Хронічна ентеропатія у котів

Введення

Запальне захворювання кишківника (ЗЗК, англ. Inflammatory Bowel Disease, IBD) і дрібноклітинна лімфосаркома (ДКЛС, англ. Small Cell Lymphosarcoma, SCLSA) шлунково-кишкового тракту (ШКТ) – поширені захворювання серед котів, що мають схожі клінічні прояви. ЗЗК – це група запальних ідіопатичних і хронічних запальних патологій, що характеризуються стійкими або рецидивними симптомами з боку шлунково-кишкового тракту, діагноз ЗЗК ставиться шляхом виключення. Ймовірно, що етіологія та патогенез ЗЗК багатофакторні, причому відграють роль генетичні особливості тварини, стан імунної системи і мікрофлори кишківника. Етіологія ДКЛС також має комплексний характер і ще не до кінця зрозуміла, очевидно, що вона багатофакторна. Виникнення ДКЛС шлунково-кишкового тракту спричинило діагностичну і лікувальну проблему для пацієнтів-котів із хронічною ентеропатією. Стандартизація опису результатів ендоскопічних і гістопатологічних досліджень, а також застосування додаткових методів діагностики, таких як імуногістохімічне дослідження (ІГХ) і полімеразна ланцюгова реакція (ПЛР), допомагають ветеринарному лікарю, що працює з котами.

Хронічна ентеропатія у котів

Огляд пацієнта-кота з симптомами хронічних патологій шлунково-кишкового тракту (блювота, діарея, втрата ваги та/або зміна апетиту) слід починати з ретельної послідовної діагностики із застосуванням неінвазивних методів і добре організованого, індивідуально дібраного пробного лікування. Мета – виключити патології поза межами шлунково-кишкового тракту, паразитарну інвазію шлунково-кишкового тракту, ентеропатії, що піддаються лікуванню за допомогою дієтотерапії, антибіотиків, або наявність анатомічних відхилень кишківника, після чого проводиться диференціальна діагностика ЗЗК і ДКЛС (табл. 1 і рис. 1-3). Диференціальна діагностика ДКЛС і ЗЗК – складний процес, що вимагає застосування інвазивних і дорогих методів (1-8). Відсутність діагностичних і терапевтичних стандартів для котів із хронічною ентеропатією є основною проблемою з точки зору ветеринарного лікаря 1 2 3 4 5 6 7 8.

Відсутність розуміння і чітких критеріїв діагностики ЗЗК призвело до того, що даний синдром діагностується помилково або неправильно 1. За останні десять років багато спеціалізованих організацій намагалися розробити методичні рекомендації та стандарти збору даних анамнезу, проведення клінічного обстеження, лабораторних досліджень, застосування методів візуальної діагностики, ендоскопічних досліджень та отримання біоптатів, інтерпретації результатів гістопатологічних досліджень, проведення пробного лікування та оцінювання реакції пацієнта на терапію, а також прогнозування перебігу захворювання у собак і котів із хронічними патологіями шлунково-кишкового тракту 1 4 5 6 7. Методичне дотримання критеріїв клінічної діагностики ЗЗК (табл. 2) дасть змогу клініцисту уникнути застосування дорогих та інвазивних методів діагностики, а також тривалої протизапальної терапії 1.

Лімфосаркома (LSA) – найпоширеніша гемопоетична пухлина у котів, що може розташовуватись на різних анатомічних ділянках, але здебільшого вона вражає органи ШКТ 8. ДКЛС шлунково-кишкового тракту котів – патологія, яка останнім часом діагностується дедалі частіше, при цьому її патогенез до кінця не зрозумілий, очевидно, він має багатофакторний характер. До факторів ризику, що сприяють розвитку захворювання, належать хронічні запальні процеси, інфекція Helicobacter, ретровірусні інфекції (FeLV, FIV), контакт із сигаретним димом 8 9 10 11. ДКЛС і ЗЗК характеризуються інфільтрацією шлунково-кишкового тракту дрібними лімфоцитами, а за результатами аналізу анамнестичних даних, клінічного огляду, аналізів крові, досліджень із використанням методів візуальної діагностики та гістопатологічного дослідження між двома патологіями виявлено низку подібностей. Однак перебіг хвороби, методи лікування і прогноз результату хвороби за цих патологій відрізняються, що підкреслює необхідність постановки точного діагнозу (табл. 3).

Дилеми біопсії

Отримання біоптатів кишківника для гістопатологічного дослідження часто рекомендується під час проведення діагностичного обстеження і пробного лікування з метою визначення причини хронічної ентеропатії. Хоча гістопатологічне дослідження є методом вибору в діагностиці ЗЗК та лімфосаркоми (ЛС), існує низка факторів, що ускладнюють його проведення. До них належать: неправильний розмір зразку, недотримання преаналітичних умов, регіонарний ентерит, наявність ДКЛС і запального процесу, схожість гістопатологічних особливостей, а також різні точки зору патогістологів, які проводять дослідження 1 3 5. Можливість прогресування ЗЗК із подальшим розвитком ЛС також ускладнює діагностику 9.

Однією з основних проблем, пов'язаних із біопсією ШКТ, є необхідність отримання зразка тканини на певній анатомічній ділянцу певної товщини. Неможливість отримати зразок по всій товщині тканини за ендоскопічної біопсії, а також те, що у деяких пацієнтів спостерігається регіонарний ентерит, викликають безліч суперечок про вибір оптимального методу (ендоскопічної або хірургічної біопсії) диференціальної діагностики ЗЗК та ДКЛС 5.

За даними кількох досліджень, біопсія зі зразком по всій товщині тканини є кращою, оскільки у випадку ЛС (на відміну від ЗЗК) вражена не лише слизова оболонка, а й глибші шари з втратою нормальних морфологічних особливостей тканини 5. Крім того, ЛС у котів зазвичай вражає ілеоцекальне з’єднання і тонку кишку, тож на жодній із цих ділянок зазвичай не беруть зразки під час гастродуоденоскопії. Проспективне дослідження десятирічної давнини за участю 22 котів, яким гастродуоденоскопія проводилася безпосередньо перед лапаротомією або лапароскопічною операцією, показало, що зразки, отримані за допомогою ендоскопії, не могли бути використані для правильної диференціації ЗЗК від ЛС ШКТ. Для цього потрібні зразки із всієї товщини тканини 2. Однак дослідження мало серйозне обмеження, оскільки у 8 котів неможливо було провести ендоскоп через пілорус, тому в цих тварин зразки тканини дванадцятипалої кишки було отримано наосліп. Цілком можливо, що за умови успішного проходження ендоскопу через пілорус, отримані зразки були б якіснішими.

Згідно з ACVIM* біопсія у тварин із хронічними патологіями ШКТ не є належним методом дослідження, однак за наявності показань слід надати перевагу ендоскопічній біопсії 1. Це свідчить про переваги хірургічної біопсії, в тому числі можливість отримувати зразки по всій товщині тканини, а також оглядати інші внутрішні органи і отримувати їх зразки. З іншого боку, ендоскопія дає змогу оператору спостерігати зміни слизової оболонки та проводити біопсію безпосередньо на цих ділянках (Рис. 4), при цьому можна отримати кілька зразків із різних відділів кишківника. Ендоскопія також дозволяє диференціювати типи уражень (наприклад, виразки, ерозії, лімфангіектазію). Велике ретроспективне дослідження з отриманням зразків від 63 котів (50 – хірургічна біопсія, 13 – ендоскопічна біопсія) показало, що в обох випадках існує ймовірність хибнопозитивних і хибнонегативних гістопатологічних діагнозів ДКЛС, навіть за умови використання зразків із всієї товщини тканини 5. Одне ретроспективне дослідження засвідчило, що у разі стандартної гастродуоденоскопії неправильний діагноз було поставлено у 44% випадків; у 8 з 18 котів із ЛС неопластичні клітини були виявлені тільки в тканині клубової кишки. Автори припускають, що для поліпшення якості отриманих зразків необхідно проводити ендоскопічне дослідження як нижнього, так і верхнього тракту відділів ШКТ 14.

* ACVIM – Американський коледж ветеринарної медицини внутрішніх захворювань

IГХ та ПЛР

Диференціальна діагностика ДКЛС шлунково-кишкового тракту та ЗЗК за результатами стандартного гістопатологічного дослідження може бути складною з багатьох причин, зазначених вище. Тому було розроблено низку тестів, що допомагають поставити більш точний діагноз. Найбільш поширеними є імуногістохімічне дослідження (ІГХ) та ПЛР 5 6 7 8 16. Виявлення клональної популяції клітин є важливим критерієм у діагностиці новоутворень. За допомогою ПЛР можна визначити клональність лімфоцитів. IГХ дає змогу визначити фенотипну однорідність лімфоцитарного інфільтрату і служить допоміжним засобом для більш точної характеристики ураженої тканини під час гістопатологічного дослідження. За результатами численних досліджень була доведена висока чутливість і специфічність ІГХ та ПЛР у диференціальній діагностиці ДКЛС та ЗЗК навіть за умови використання невеликих зразків тканин, отриманих методом ендоскопічної біопсії 5 6 7 8 16, рис. 5 і 6. Крім того, результати імунофенотипування і визначення клональності в разі ЛС ШКТ у котів можуть мати прогностичне значення 15 16.

В одному дослідженні розглядалася ефективність додаткового застосування ІГХ та ПЛР (поряд зі стандартним гістопатологічним дослідженням) для підвищення точності диференціальної діагностики ЛС ШКТ та ЗЗК 5. Тільки за результатами стандартного гістопатологічного обстеження котів було виявлено ЗЗК (19 випадків) або кишкову ЛС (44 випадки). Додаткові дослідження IГХ та ПЛР виявили лімфому в 10 з 19 випадків, діагностованих спочатку як ЗЗК, а у 3 із 44 випадків, де було спочатку діагностовано ДКЛС, виявили ЗЗК. Дослідження показало, що за умови проведення лише стандартного гістопатологічного дослідження значній кількості котів з ДКЛС та ЗЗК було поставлено неправильний діагноз, навіть за умови використання зразків, отриманих за допомогою хірургічної біопсії. На підставі результатів даного дослідження автор запропонував новий діагностичний підхід із застосуванням покрокової стратегії. Цей підхід передбачає проведення гістоморфологічного дослідження зразків кишківника з подальшим застосуванням IГХ, а потім ПЛР. Такий системний підхід, імовірно, знизить ризик постановки неправильного діагнозу, а також допоможе клініцисту скласти відповідну програму лікування і сформулювати точний прогноз перебігу захворювання.

Лікування ЗЗК

Лікування підозрюваного або діагностованого ЗЗК передбачає коригування раціону, введення кобаламіну (за необхідності), застосування антибіотиків, імуномодуляторів, а також імуносупресивних засобів.

Корекція раціону

Для котів із підозрою або діагнозом ЗЗК рекомендується використання високозасвоюваних дієт на основі нових джерел білка (наприклад, кролик, оленина) або гідролізатів білка. У такому разі видається можливим знизити вираженість клінічних симптомів вже через 4-8 днів після зміни корму. За результатами низки досліджень, було виявлено, що використання нових кормів дає змогу поліпшити клінічний стан, але для досягнення стійкої ремісії необхідна імуносупресивна терапія 17. За відсутності апетиту пацієнту можуть знадобитися стимулятори апетиту (наприклад, міртазапін, 1/8-1/4 таблетки по 15 мг на кота кожні 48-72 години або ципрогептадин, 1-2 мг на кота кожні 12 годин). У деяких випадках введення глюкокортикоїдів слід починати до зміни корму.

Пробіотики і симбіотики

TЕфективність пробіотиків як допоміжної терапії для котів із ЗКК та ДКЛС не вивчено, проте дослідження засвідчили, що пробіотики можуть допомогти нормалізувати мікрофлору кишківника і поліпшити функцію імунної системи 18. Після початку прийому споживання пробіотиків має бути неперервним, однак вибрати оптимальний продукт непросто через велику різницю в стандартах якості препаратів. Симбіотики містять пребіотичні цукри (наприклад, інулін, фруктоолігосахариди) та пробіотичні бактерії. У недавньому оглядовому дослідженні у котів із хронічною діареєю спостерігалося значне поліпшення консистенції фекалій після застосування відповідних симбіотиків протягом 21 дня 19.

Кобаламін

Кобаламін (вітамін В12) є кофактором синтезу нуклеїнових кислот і засвоюється за допомогою спеціальних рецепторів у клубовій кишці. Патологічні процеси на цій ділянці можуть викликати гіпокобаламінемію, тому для отримання оптимальної відповіді на імуносупресивну терапію і поліпшення клінічного стану може знадобитися підшкірне введення цього вітаміну (табл. 4) 12. Пероральний прийом також можливий, але ефективність і дозування за такого режиму не визначено.

Імуносупресивна терапія

Кортикостероїди є наріжним каменем лікування як ЗЗК, так і ДКЛС. Для котів краще використовувати преднізолон, а не преднізон, через вищу біодоступність. Існує кілька схем лікування ЗЗК із поступовим зниженням дози препарату (табл. 4), метою якого є досягнення мінімальної дози, необхідної для контролю клінічних проявів. У деяких випадках прийом преднізолону можна припинити, після цього слід змінити дієту і, можливо, знадобиться введення антибіотика (наприклад, метронідазолу). Необхідно уникати застосування харчових добавок тваринного походження з одночасним застосуванням преднізолону, оскільки вони можуть вплинути на процес ремісії.

Індивідуальна реакція котів на лікування преднізолоном може бути різною. У разі неефективності терапії клініцист повинен розглянути можливість використання кортикостероїдів іншого типу (наприклад, дексаметазону або метилпреднізолону), хоча серед недоліків останнього можна назвати невідомий рівень біодоступності, а також можливість розвитку цукрового діабету. Будесонід – глюкокортикоїд для перорального застосування, який характеризується пресистемним виведенням із печінки і меншою кількістю системних побічних ефектів. Його ефективність серед котів із ЗЗК не встановлено, але емпірично визначено дозування 0,5-0,75 мг на кота кожні 24 години 20.

Деякі клініцисти для пацієнтів із тяжким рецидивом ЗЗК застосовують хлорамбуцил в поєднанні зі стероїдами 21. Зазвичай його вводять кожні 24-72 години, залежно від маси тіла пацієнта (табл. 4) 20. На початковому етапі кожні 2-4 тижні необхідно проводити клінічний аналіз крові для спостереження за можливим зниженням рівня нейтрофілів і тромбоцитів, що може свідчити про токсичну дію препарату на кістковий мозок.

Існують дані щодо застосування циклоспорину для лікування котів із ЗЗК. Певні позитивні ефекти досягаються у разі прийому дози 5 мг/ кг один-два рази на день 20. Серед побічних ефектів: блювота, діарея та анорексія. У разі їх появи може знадобитися зменшити дозу або частоту прийому. Також може спостерігатися гепатопатія, інфекції сечовивідних шляхів і рецидив токсоплазмозу. Азатіоприн, як правило, не рекомендується через те, що є дані про сильне пригнічення функції кісткового мозку, ідіосинкратичну фатальну лейкопенію та тромбоцитопенію внаслідок його застосування 23.

Протимікробні засоби

Для пацієнтів зі слабко вираженим запальним процесом метронідазол може застосовуватися як монотерапія або в поєднанні з глюкокортикоїдом. Основним побічним ефектом препарату є нейротоксичність (дезорієнтація, атаксія, судоми, сліпота). Зазвичай ці симптоми зникають після припинення прийому 20.

Лікування ДКЛС

Оптимальний раціон для котів із ДКЛС аналогічний раціону, рекомендованому у випадку ЗЗК (високозасвоювані поживні речовини, за можливості монокомпонентні). За необхідності можна використовувати стимулятор апетиту. Введення преднізолону зазвичай починається з імуносупресивної дози, після досягнення ремісії рекомендується приймати препарат через день. Хлорамбуцил вводять із кортикостероїдом на початку лікування або на постійній основі (наприклад, кожні 48-72 години), або у вигляді болюсу (20 мг/м2 перорально кожні 2-3 тижні) 24; тривалість ремісії зазвичай аналогічна за умови застосування обох протоколів. Також необхідно стежити за результатами клінічного аналізу крові й припиняти введення препарату в разі стійкого зниження кількості сегментованих нейтрофілів, менше 1500 та/або 75 000 клітин/л відповідно 25. За відсутності відповіді на лікування глюкокортикоїдами та хлорамбуцилом можуть застосовуватися протоколи екстреної терапії (наприклад, із введенням циклофосфаміду) 24.

Прогноз

У котів із дрібноклітинною лімфомою прогноз результату захворювання може бути сприятливим, при цьому позитивна відповідь на лікування трапляється в 92% випадків упродовж в середньому понад 2,5 років 26. ЗЗК у котів добре лікується шляхом коригування раціону і застосування імуносупресивної терапії, але власнику тварини слід повідомити, що метою є зниження вираженості клінічних симптомів, а не повне одужання. Пацієнтам із важким клінічним станом і великими ураженнями тканин шлунково-кишкового тракту, еозинофільним ентеритом і гіпереозинофільним синдромом слід робити прогноз з обережністю 27. У випадку ЗЗК, які не піддаються лікуванню, необхідно переконатися в тому, що власник дотримується рекомендацій лікаря (зміна раціону або введення препарату), виключити наявність супутніх патологій (наприклад, панкреатиту, холангіту), а також перевірити точність діагнозу 27. В останньому випадку за необхідності клініцист повинен розглянути можливість отримання біоптатів для гістологічного дослідження, ІГХ та ПЛР 5.