Enteropatia cronica nel gatto

Introduzione

La malattia intestinale infiammatoria (IBD) e il linfosarcoma a piccole cellule (ScLSA) del tratto gastrointestinale (tratto GI) sono malattie comuni nel gatto che causano segni clinici simili. Il termine IBD si riferisce a un gruppo di disordini infiammatori idiopatici e cronici caratterizzati da segni gastrointestinali persistenti o ricorrenti, la cui diagnosi si effettua per esclusione. L’eziologia e la patogenesi della IBD sono probabilmente multifattoriali, in quanto prevedono l’interazione tra genetica dell’ospite, sistema immunitario e microambiente intestinale. L’eziologia del ScLSA è altrettanto complessa, poco compresa e, anche in questo caso, probabilmente multifattoriale. L’emergere del ScLSA del tratto GI ha dato origine a una sfida diagnostica e terapeutica per il paziente felino affetto da enteropatia cronica. Gli sforzi per standardizzare la segnalazione dei reperti endoscopici e istopatologici, uniti alle tecniche diagnostiche avanzate come l’immunoistochimica (IhC) e la PCR, rappresentano un grande aiuto per il veterinario specializzato in medicina felina.

Enteropatia cronica felina

La valutazione di un gatto con segni cronici di malattia del tratto GI (vomito, diarrea, perdita di peso e/o variazione dell’appetito) deve iniziare con un iter diagnostico approfondito, strutturato e non invasivo, e con una terapia ex-adiuvantibus ben gestita e su misura per ogni singolo paziente. L’obiettivo consiste nell’escludere disturbi extra-GI, parassiti del tratto GI, un’enteropatia rispondente alla dieta o agli antibiotici e anomalie strutturali intestinali prima di restringere la diagnosi differenziale a IBD e ScLSA (Tabella 1) (Figura 1) (Figura 2) (Figura 3). La differenziazione tra ScLSA e IBD è difficile e richiede tecniche diagnostiche relativamente invasive e costose 1 2 3 4 5 6 7 8. 

La mancanza di standard diagnostici e terapeutici per i gatti con enteropatia cronica mette il veterinario di fronte a grandi difficoltà. Dal momento che la IBD non è ancora stata ben compresa e ha criteri diagnostici vaghi, tale sindrome è probabilmente sovradiagnosticata o diagnosticata erroneamente 1. Diverse associazioni di specialisti hanno tentato in modo molto valido, nel corso degli ultimi dieci anni, di fornire linee guida e standard per quanto riguarda la raccolta dell’anamnesi, l’esame obiettivo, i test diagnostici di laboratorio, le procedure di diagnostica per immagini, le procedure endoscopiche e bioptiche, l’interpretazione istopatologica, le terapie ex-adiuvantibus, la risposta dei pazienti e il decorso clinico dei cani e dei gatti con malattia cronica del tratto GI 1 4 5 6 7. Seguendo in modo sistematico i criteri per la diagnosi clinica di IBD (Tabella 2), il veterinario può evitare l’utilizzo di test costosi e invasivi, nonché un’inutile terapia antinfiammatoria a lungo termine 1.

Il linfosarcoma (LSA) è la neoplasia ematopoietica più comune nei gatti. Può verificarsi in più sedi anatomiche, ma il tratto GI è il sito più frequentemente colpito 8. Il ScLSA del tratto GI felino è una malattia emergente con una patogenesi poco conosciuta, ma probabilmente multifattoriale. I fattori di rischio possono includere infiammazione cronica, infezione da Helicobacter, retrovirus (FeLV, FIV) ed esposizione al fumo di sigaretta 8 9 10 11. Sia ScLSA che IBD sono caratterizzati da un’infiltrazione del tratto GI da parte di piccoli linfociti e hanno riscontri molto simili a livello di anamnesi, esame obiettivo, esami del sangue, diagnostica per immagini e istopatologia. Nonostante le somiglianze tra queste due condizioni, il decorso della malattia, le opzioni terapeutiche e la prognosi sono differenti e questo sottolinea l’importanza di una diagnosi accurata (Tabella 3). 

Problemi della biopsia diagnostica

La biopsia intestinale per l’esame istologico è spesso raccomandata quando accertamenti diagnostici approfonditi e terapie ex-adiuvantibus non riescono ad identificare la causa di un’enteropatia cronica. Sebbene la valutazione istologica sia il test indicato per la diagnosi di IBD o LSA, molteplici fattori possono renderla problematica. Questi fattori includono dimensione inadeguata o trattamento non appropriato del campione, malattia segmentale, coesistenza di ScLSA e infiammazione nello stesso paziente, sovrapposizione delle caratteristiche istologiche delle due condizioni e differenze di opinione tra patologi 1 3 5. Il potenziale di progressione della IBD a LSA complica ulteriormente la diagnosi 9.

Tra le sfide chiave associate alla biopsia del tratto GI c’è la necessità di ottenere un campione di tessuto proveniente dalla sede corretta e da una profondità adeguata. L’incapacità di valutare l’integrità strutturale di tutti i compartimenti tissutali nei campioni bioptici endoscopici e il fatto che alcuni pazienti hanno una malattia segmentale hanno alimentato il dibattito su quale sia metodo migliore (endoscopia o biopsia chirurgica a tutto spessore) per differenziare una IBD da un ScLSA 5.

Alcuni studi hanno sostenuto l’uso della biopsia a tutto spessore mostrando che il LSA (a differenza della IBD) si infiltra spesso oltre la mucosa negli strati più profondi, distruggendo l’architettura tissutale normale 5. Inoltre, le comuni sedi del LSA intestinale felino sono la giunzione ileocecocolica e il digiuno, e nessuna delle due sedi viene normalmente campionata alla gastroduodenoscopia. Un decennio fa, uno studio prospettico su 22 gatti sottoposti ad subito una gastroduodenoscopia subito prima di una laparotomia o di una chirurgia laparoscopica ha concluso che le biopsie endoscopiche sono inadeguate per differenziare la IBD da un LSA del tratto GI e che una diagnosi accurata richiede campioni intestinali a tutto spessore 2. Tuttavia, tale studio aveva una seria limitazione, in quanto l’endoscopio non era riuscito ad oltrepassare il piloro in 8 gatti, per cui alcuni campioni duodenali erano stati ottenuti alla cieca. È probabile che i campioni ottenuti endoscopicamente avrebbero fornito risultati migliori se l’endoscopio fosse riuscito a raggiungere il duodeno. 

L’ACVIM* ha dichiarato che la biopsia non è indicata per ogni animale con malattia cronica del tratto GI ma, laddove sia indicata, il metodo da preferire è quello endoscopico 1. Quest’affermazione riconosce i vantaggi della biopsia chirurgica, come la possibilità di prelevare campioni a tutto spessore e di osservare e campionare altri organi addominali. D’altra parte, l’endoscopia permette all’operatore di visualizzare eventuali alterazioni della mucosa e di effettuare la biopsia direttamente in queste sedi (Figura 4), nonché di prelevare campioni multipli di tessuto da vari punti dell’intestino. L’endoscopia permette anche la diagnosi di lesioni di altro tipo (per esempio ulcerazione, erosione, linfangectasia). Un ampio studio retrospettivo su campioni del tratto GI prelevati da un totale di 63 gatti (50 campioni chirurgici e 13 campioni endoscopici) ha rivelato chiaramente che nella diagnosi istopatologica di ScLSA sono possibili sia falsi negativi sia falsi positivi, anche quando si valutano campioni a tutto spessore 5. Secondo i risultati di uno studio retrospettivo, la gastroduodenoscopia standard ha portato a una diagnosi errata nel 44% della popolazione dello studio; in 8 dei 18 gatti con diagnosi di LSA sono state trovate cellule neoplastiche solo nel tessuto ileale e gli autori hanno suggerito di effettuare un’endoscopia del tratto GI sia superiore che inferiore per migliorare l’accuratezza dei campioni 14.

*American College of Veterinary Internal Medicine

IHC e PCR

Confermare una diagnosi di ScLSA del tratto GI piuttosto che di IBD sulla base dell’esame istopatologico tradizionale può essere difficile per i molti motivi menzionati in precedenza. Sono stati studiati molti test diagnostici avanzati per aiutare il patologo a raggiungere una diagnosi accurata. Tra questi, l’immunoistochimica (IhC) e la PCR sono quelli che hanno guadagnato la massima attenzione 5 6 7 8 16. Il rilevamento di una popolazione clonale di cellule a livello di una lesione rappresenta un criterio importante per la diagnosi di neoplasia. La PCR è una metodica che può essere utilizzata per rilevare la clonalità dei linfociti. L’IHC valuta l’uniformità fenotipica di un infiltrato linfocitario e questo la rende un utile complemento all’esame istopatologico per caratterizzare ulteriormente una lesione. Diversi studi hanno mostrato che la sensibilità e la specificità di IHC e PCR le rendono preziosi strumenti aggiuntivi per differenziare accuratamente ScLSA e IBD, anche utilizzando piccole quantità di tessuto come nel caso delle biopsie ottenute endoscopicamente 5 6 7 8 16 (Figura 5) (Figura 6). Inoltre, l’immunofenotipizzazione e la valutazione della clonalità potrebbero avere valore prognostico nei casi di LSA del tratto GI felino 15 16. 

Uno studio ha esaminato l’impatto derivante dall’aggiunta dei risultati di IHC e PCR all’istopatologia tradizionale per la diagnosi di LSA del tratto GI o di IBD 5. I gatti oggetto di studio sono stati classificati come affetti da IBD (19 casi) o da LSA intestinale (44 casi), sulla base del solo esame istologico di routine. Quando i risultati di IHC e PCR sono stati utilizzati in combinazione con l’istopatologia, 10 dei 19 casi che originariamente erano stati classificati come affetti da IBD sono stati riclassificati come affetti da linfoma e 3 dei 44 casi di ScLSA sono stati riclassificati come IBD. Lo studio dimostra che un numero significativo di gatti con ScLSA intestinale o IBD riceve una diagnosi errata se si utilizza la sola istopatologia tradizionale, anche con prelievo chirurgico. Sulla base di questi risultati, l’autore ha suggerito un approccio diagnostico innovativo utilizzando una strategia diagnostica progressiva; questa comporta una valutazione iniziale dei campioni bioptici intestinali con analisi istomorfologica, seguita dalla IHC e infine dalla PCR. Questo approccio sistematico ridurrà probabilmente la probabilità di una diagnosi errata e aiuterà il veterinario a formulare una terapia appropriata e una prognosi più accurata.

Trattamento dell’IBD

Il trattamento di un’IBD presunta o diagnosticata comprende una modifica della dieta, l’integrazione con cobalamina (quando indicato), l’utilizzo di antimicrobici dotati di proprietà immunomodulanti e una terapia immunosoppressiva.

Modifica della dieta

Nei gatti con IBD sospetta o confermata è raccomandato l’uso di una dieta molto digeribile con una fonte proteica nuova (per esempio coniglio o cervo) o di una dieta a base di proteine idrolizzate. I segni clinici possono migliorare entro 4–8 giorni dopo la modifica dell’alimentazione. Alcuni studi hanno mostrato che tali diete possono aiutare a migliorare i segni clinici, ma che per favorire la remissione è necessaria una terapia immunosoppressiva 17. Se il paziente è inappetente può essere necessario uno stimolante dell’appetito, ad esempio mirtazapina (1/8–1/4 di compressa da 15 mg per gatto ogni 48–72 ore) o ciproeptadina (1–2 mg per gatto ogni 12 ore). A volte può essere necessario iniziare la terapia a base di glucocorticoidi prima di modificare la dieta.

Probiotici e simbiotici

L’efficacia dei probiotici per il trattamento coadiuvante della IBD o del ScLSA nel gatto non è stata stabilita; tuttavia, vari studi effettuati sui gatti hanno mostrato che i probiotici possono migliorare l’ambiente intestinale e la funzione del sistema immunitario 18. Una volta avviata la terapia con i probiotici, potrebbe essere necessario proseguirla a tempo indeterminato. Scegliere il prodotto migliore, però, è difficile, poiché i controlli di qualità sono molto variabili tra i diversi prodotti commerciali. I simbiotici contengono zuccheri prebiotici (ad esempio inulina, frutto-oligosaccaridi) e batteri probiotici; un recente articolo di revisione ha rivelato che gatti affetti da diarrea cronica presentano punteggi fecali migliori dopo essere stati alimentati per 21 giorni con un simbiotico brevettato 19.

Cobalamina

La cobalamina (vitamina B12) è un cofattore per la normale sintesi degli acidi nucleici e viene assorbita da recettori specifici a livello dell’ileo. Una malattia in questo segmento può causare ipocobalaminemia e l’integrazione per via sottocutanea (Tabella 4) può determinare il miglioramento dei segni clinici e una risposta ottimale alla terapia immunosoppressiva 12. L’integrazione orale può essere un’alternativa, ma nei gatti non sono state stabilite né l’efficacia, né linee guida riguardanti il dosaggio. 

Terapia immunosoppressiva

I corticosteroidi sono il fondamento della terapia sia per l’IBD che per il ScLSA. Nei gatti si preferisce il prednisolone al prednisone per la sua maggiore biodisponibilità. Per il trattamento dell’IBD sono disponibili diversi protocolli con riduzione graduale del dosaggio (Tabella 4), con l’obiettivo di raggiungere la dose minima efficace in grado di mantenere l’assenza dei segni clinici nel paziente. Raramente è possibile interrompere la terapia a base di prednisolone e il paziente può continuare con la terapia dietetica accompagnata eventualmente da un antimicrobico (per esempio metronidazolo). Se si usa un composto del prednisolone, è necessario evitare gli additivi aromatizzanti di origine animale, poiché potrebbero interferire con la remissione della malattia.

Alcuni gatti possono mostrare una risposta variabile al prednisolone; se la terapia si rivela inefficace il veterinario dovrebbe considerare l’utilizzo di un diverso tipo di corticosteroide (per esempio desametasone o metilprednisolone). Tuttavia, gli svantaggi legati a quest’ultimo comprendono una biodisponibilità imprevedibile e lo sviluppo di un diabete mellito. La budesonide è un glucocorticoide somministrato per via orale che ha un elevato effetto di primo passaggio a livello epatico e causa potenzialmente meno effetti indesiderati sistemici. La sua efficacia nei gatti con IBD non è stata stabilita, ma sono state suggerite dosi empiriche di 0,5–0,75 mg per gatto ogni 24 ore 20.

Alcuni veterinari riservano l’uso del clorambucile in combinazione con i corticosteroidi ai pazienti con IBD grave o recidivante 21. Solitamente viene somministrato ogni 48–72 ore a seconda del peso del paziente (Tabella 4) 20. Inizialmente dev’essere effettuato un emocromo ogni 2–4 settimane, per verificare un eventuale calo del numero dei neutrofili o delle piastrine, elementi che possono indicare tossicità a livello del midollo osseo.

La ciclosporina è stata usata sporadicamente con un certo successo per trattare la IBD nei gatti alla dose di 5 mg/kg da una a due volte al giorno 20. Gli effetti indesiderati possono includere vomito, diarrea e anoressia, che possono richiedere un cambiamento del dosaggio o della frequenza di somministrazione. Possono anche verificarsi epatopatie, infezioni delle vie urinarie e recrudescenza di una toxoplasmosi silente. L’azatioprina non è generalmente raccomandata nei gatti a causa di segnalazioni di mielosoppressione grave e leucopenia fatale idiosincrasica associata a trombocitopenia 23.

Antimicrobici

Il metronidazolo può essere utilizzato in monoterapia nei pazienti con infiammazione lieve, oppure in combinazione con un glucocorticoide. Il principale effetto avverso è la neurotossicità (disorientamento, atassia, convulsioni, cecità), che è solitamente reversibile dopo l’interruzione del farmaco 20.

Trattamento del ScLSA

La dieta ottimale per i gatti con ScLSA dovrebbe essere simile a quella dei gatti con IBD (per esempio con nutrienti molto digeribili e, possibilmente, a base di ingredienti singoli), unita ad uno stimolante dell’appetito, se opportuno. La terapia con prednisolone viene comunemente iniziata a una dose immunosoppressiva, che viene poi ridotta a giorni alterni una volta raggiunta la remissione. Il clorambucile viene utilizzato assieme ad un corticosteroide all’inizio della terapia, di solito in infusione continua (ad esempio ogni 48–72 ore) o come bolo (20 mg/m² PO ogni 2–3 settimane) 24; sembra che la durata della remissione clinica sia simile con entrambi i protocolli. Anche in questo caso dev’essere monitorato l’emocromo e la terapia va interrotta se le conte dei neutrofili segmentati e delle piastrine restano costantemente inferiori rispettivamente a 1.500 e/o 75.000 cellule/µl 25. Se un gatto non risponde o smette di rispondere alla terapia a base di glucocorticoide e clorambucile, è possibile tentare con dei protocolli alternativi (ad esempio a base di ciclofosfamide) 24.

Prognosi

La prognosi per i gatti affetti da linfoma a piccole cellule può essere favorevole: alcuni dati riportano un tasso di risposta del 92% per una mediana >2,5 anni 26. L’IBD felina può essere gestita bene associando una modifica della dieta ad una terapia immunosoppressiva; tuttavia, il cliente deve essere informato del fatto che lo scopo del trattamento è il miglioramento dei segni clinici e che una guarigione è improbabile. La prognosi è riservata nel caso di pazienti gravemente debilitati, con lesioni gastrointestinali molto gravi dal punto di vista istologico, affetti da enterite eosinofila o con sindrome ipereosinofila 27. Nei casi di IBD refrattari al trattamento il veterinario dovrebbe mettere in discussione la compliance del cliente alla terapia (per esempio chiedersi se la dieta è stata davvero modificata o il medicinale somministrato), controllare l’eventuale presenza di comorbilità (ad esempio pancreatite, colangite) e verificare l’accuratezza della diagnosi originale 27. In quest’ultimo caso, il veterinario deve vagliare l’opportunità di effettuare delle biopsie gastrointestinali per la valutazione istologica unita a IhC/PARR, se necessario 5.