Enteropatie proteinodisperdenti del cane

Introduzione

L’enteropatia proteino-disperdente (PLE) raggruppa un insieme di malattie gastrointestinali (GI) caratterizzate dalla perdita enterica di proteine, principalmente di albumina ma, in alcuni casi, anche di globuline. La perdita di proteine a livello enterico nel cane può avvenire in qualsiasi segmento del tratto GI, ma le malattie del cavo orale e quelle dell’esofago sono raramente causa di PLE. Le patologie dello stomaco e del colon possono occasionalmente provocare PLE, ma le cause più comuni sono le malattie croniche dell’intestino tenue. Questo articolo fornisce una panoramica delle caratteristiche cliniche e delle considerazioni diagnostiche e terapeutiche per le eziologie più comuni di PLE dell’intestino tenue del cane (Tabella 1). Informazioni più dettagliate su molte delle singole cause di PLE possono essere reperite altrove 1. 

Segnalamento e caratteristiche cliniche

Qualsiasi cane può essere affetto da PLE, ma diverse razze, tra cui Yorkshire Terrier, Rottweiler, Soft Coated Wheaten Terrier, Norsk Lundehund e Pastore Tedesco sono predisposte. La PLE canina può svilupparsi a qualsiasi età e i segni clinici possono essere variabili, anche se si osservano comunemente perdita di peso (che può essere accompagnata da appetito normale o ridotto), vomito e/o diarrea. Alcuni cani presentano ematemesi o melena in caso di sanguinamento del tratto GI prossimale. Nei pazienti con diarrea, questa è solitamente – ma non sempre – localizzata all’intestino tenue. Tuttavia, non tutti i pazienti con PLE sono affetti da vomito e/o diarrea, per cui l’assenza di questi segni non dovrebbe far diminuire il sospetto di PLE se gli altri aspetti clinici sono compatibili. Alcuni proprietari segnalano come segno clinico primario la distensione addominale (causata dall’ascite), l’edema periferico o alterazioni della frequenza o delle caratteristiche della respirazione (in seguito al versamento pleurico). In alcuni pazienti la PLE viene diagnosticata dopo il riscontro accidentale di un’ipoalbuminemia al profilo biochimico e in seguito all’esclusione di altre cause di ipoalbuminemia. Raramente si possono osservare convulsioni secondarie all’ipocalcemia 2.

Nei cani affetti da PLE anche le anomalie riscontrate all’esame obiettivo sono variabili. Gli animali che hanno avuto una perdita di peso mostrano verosimilmente una condizione corporea scadente. Edema periferico, distensione addominale e la percezione di un’onda di liquido alla palpazione sono possibili riscontri nei pazienti con ipoalbuminemia grave. In alcuni casi si possono identificare anse intestinali ispessite o masse a livello intestinale, per cui una palpazione addominale attenta e approfondita è una componente fondamentale dell’esame obiettivo, soprattutto in assenza di versamento addominale. Un’ispezione rettale potrebbe rivelare un aumento di volume dei linfonodi sottolombari nei cani con linfoma GI o altre patologie GI infiltrative. La melena, che si può identificare all’esame rettale, può essere presente in alcuni cani con lesioni sanguinanti a livello del tratto GI superiore.

Considerazioni diagnostiche

Test di laboratorio

Un approccio comune al paziente con segni clinici compatibili con una PLE consiste nell’esecuzione di un esame delle feci per flottazione (o nella sverminazione empirica con un antielmintico ad ampio spettro), nonché di un esame emocromocitometrico completo (CBC), di un profilo biochimico sierico e di un’analisi delle urine. I risultati del CBC variano a seconda della causa sottostante la PLE. Con una qualsiasi delle patologie associate ad infiammazione (ad esempio malattia intestinale infiammatoria [IBD], neoplasia) sono possibili leucogrammi infiammatori, che però non sono presenti in tutti i pazienti. Un possibile riscontro è l’eosinofilia periferica: l’ipereosinofilia, che è verosimilmente un fenomeno paraneoplastico, è stata descritta in associazione al linfoma GI canino. L’anemia può essere una conseguenza di un’infiammazione cronica o di un’emorragia GI acuta o cronica. Se la causa della PLE stessa provoca un’emorragia GI cronica di basso grado, si possono riscontrare le caratteristiche tipiche di una carenza di ferro (microcitosi, ipocromasia). Occorre prestare attenzione al leucogramma, perché l’assenza di un leucogramma da stress potrebbe suggerire la presenza di un ipoadrenocorticismo, una causa di PLE raramente considerata da molti medici (vedi più avanti). La linfopenia è presente in grado variabile nei cani con linfangectasia intestinale (IL). Le conte piastriniche possono essere normali o aumentate (a causa dell’infiammazione cronica), ma una trombocitopenia sarebbe un reperto insolito nella maggior parte delle cause di PLE.

La caratteristica distintiva di una PLE al profilo biochimico sierico è l’ipoalbuminemia, accompagnata o meno da un’ipoglobulinemia; si noti che in alcuni casi si può osservare iperglobulinemia. L’ipocolesterolemia è comune nei cani con IL, ma può essere osservata anche con altre cause di PLE; anche l’ipoadrenocorticismo è una diagnosi differenziale importante per l’ipocolesterolemia. L’ipocalcemia è un possibile riscontro e può essere la conseguenza dell’ipoalbuminemia, oppure essere un’ipocalcemia vera secondaria alla malattia mucosale. Un dosaggio del calcio ionizzato (iCa) può chiarire se un basso livello totale di calcio a livello sierico rifletta un’ipoalbuminemia (in questo caso iCa sarà normale), o un’ipocalcemia vera (iCa basso). Alcuni cani possono mostrare un aumento degli enzimi epatici.

L’analisi delle urine, sebbene spesso non fornisca informazioni specifiche sulla natura della PLE, aiuta ad escludere la perdita di albumina attraverso le urine come causa, o concausa, dell’ipoalbuminemia. La proteinuria può essere osservata in alcune razze (ad esempio Soft Coated Wheaten Terrier), note per sviluppare contemporaneamente una PLE e una nefropatia proteino-disperdente. L’analisi delle urine è importante nei pazienti ipoalbuminemici che non presentano segni di malattia del tratto GI e nei soggetti dove non si riscontra ipoglobulinemia: di solito le globuline non vengono perse con le urine perché sono generalmente troppo grandi per passare attraverso il glomerulo. In assenza di proteinuria, di un’anomalia della funzione epatica (acidi biliari elevati, livelli di ammoniaca nel sangue) o di perdite nel terzo spazio (versamenti essudativi, edema da vasculite) come causa dell’ipoalbuminemia, l’unica spiegazione possibile diventa la perdita a livello enterico, e in questi casi la PLE va sospettata anche in assenza di segni di malattia GI.

Quando i cani sviluppano dei versamenti nelle cavità corporee secondari a PLE, ci si aspetta che il fluido sia un trasudato puro, come conseguenza dell’ipoalbuminemia e della bassa pressione oncotica. In questi casi i trasudati puri hanno un contenuto molto basso di proteine, spesso <1,0 g/ dl (10 g/l), un basso numero di cellule nucleate e possono avere un aspetto simile all’acqua. Nei cani con trasudato puro e concentrazioni di albumina sierica superiori a 1,5 g/dl (15 g/l) si deve sospettare la presenza di un’anomalia della vena porta a livello sinusoidale o presinusoidale, come ad esempio un trombo, in quanto il versamento non dovrebbe essere un trasudato puro se le concentrazioni di albumina sierica superano questo livello. I trombi della vena porta sono stati descritti in cani affetti da PLE 3.

Negli animali con sospetta PLE si consiglia la misurazione della cobalamina, poiché le concentrazioni sieriche di questa sostanza possono essere ridotte in seguito al malassorbimento. Se si ipotizza la presenza di una pancreatite è opportuno misurare la lipasi pancreatica canina (cPLI): un risultato negativo rende questa eventualità meno probabile.

Si è già osservato come un ipoadrenocorticismo possa somigliare a una PLE e come tale patologia vada presa in considerazione come possibile causa di PLE 4. In questi casi, i riscontri comuni comprendono perdita di peso, condizione corporea scadente, anamnesi di vomito e/o diarrea intermittenti e spesso cronici, ipoalbuminemia e ipocolesterolemia. L’assenza di un leucogramma da stress, in particolare l’assenza di linfopenia, è un riscontro significativo nei cani colpiti. Si noti che le classiche anomalie elettrolitiche (iponatriemia e iperkaliemia) potrebbero essere assenti, il che rende difficile sospettare un ipoadrenocorticismo. Dato il rischio di un intervento diagnostico inutile se il cane soffre di ipoadrenocorticismo, o della somministrazione di dosi eccessive di glucocorticoidi se si sceglie un trattamento empirico per l’IBD, l’autore propone di misurare il cortisolo basale ogniqualvolta vi sia il sospetto di PLE in assenza di un leucogramma da stress: se il cortisolo basale è <2 mg/dl (<55 nmol/l), il test di stimolazione con ACTh va eseguito prima di effettuare altre indagini diagnostiche.

Diagnostica per immagini

La diagnostica per immagini addominale può essere utile nell’approccio al paziente con PLE. Spesso la radiografia addominale senza mezzo di contrasto non è adatta quanto l’ecografia, ma può aiutare ad escludere la presenza di corpi estranei a livello GI, che a volte possono provocare dei quadri clinici simili a quelli di PLE in seguito all’ostruzione cronica. In alcuni pazienti, una radiografia senza mezzo di contrasto può permettere di apprezzare la presenza di una massa intestinale o di una dilatazione a livello dell’intestino tenue che suggerisce un’ostruzione, a patto che il dettaglio della sierosa sia adeguato. Tuttavia, tale dettaglio è spesso insufficiente nei pazienti con PLE, in seguito alla perdita del grasso intra-addominale o alla presenza di un versamento addominale. La radiografia con mezzo di contrasto può escludere o suggerire la presenza di una patologia ostruttiva, lesioni ulcerative o masse con maggiore affidabilità rispetto alle radiografie dirette.

L’ecografia addominale è il metodo di diagnostica per immagini preferito dall’autore per i cani che presentano caratteristiche compatibili con una PLE 5. I risultati di questo esame possono aiutare a decidere se sia opportuno effettuare una biopsia GI e quale metodo scegliere (endoscopico o chirurgico): se c’è evidenza di una lesione a livello del digiuno o di una malattia focale che potrebbe essere risolta con una resezione chirurgica, si propende per un metodo chirurgico anziché endoscopico. Le anomalie ecografiche compatibili con una PLE possono includere striature mucosali brillanti perpendicolari all’asse longitudinale dell’intestino: queste possono rappresentare dei vasi chiliferi dilatati, che possono essere tipici, ma non specifici, di IL (Figura 1). Altri possibili riscontri sono l’ispessimento della parete intestinale, l’ispessimento della tonaca muscolare (più frequente in caso di linfoma rispetto ad altre cause), la perdita della normale stratificazione della parete, la dilatazione di segmenti intestinali (malattia ostruttiva) o la presenza di masse (tumori, corpi estranei). Anche se non patognomonica, la perdita di stratificazione della parete è fortemente correlata ad una malattia GI neoplastica. Si possono osservare linfonodi mesenterici ingrossati e gli aspirati eco-guidati possono consentire di formulare una diagnosi di linfoma GI a grandi cellule/ di alto grado o di istoplasmosi. Ghiandole surrenali anormalmente piccole sono indicative di ipoadrenocorticismo se sono presenti altre caratteristiche della malattia. 

Vale la pena sottolineare alcuni limiti dell’ecografia addominale. In primo luogo, le lesioni possono sfuggire all’indagine o essere interpretate in modo non corretto dall’ecografista. L’autore ha visto pazienti con ostruzioni intestinali (corpi estranei, tumori focali) che non erano state identificate, o erano state interpretate come il riflesso di un’anomalia in un organo/ tessuto diverso da parte di radiologi certificati. In secondo luogo, le immagini ecografiche non forniscono una diagnosi citologica o istologica, per cui la natura di qualsiasi lesione individuata con l’ecografia dev’essere confermata da un prelievo per l’esame citologico o istopatologico.

Riscontri bioptici

La diagnosi definitiva delle cause comuni di PLE richiede una biopsia intestinale di qualità adeguata. Le biopsie intestinali possono essere ottenute per via endoscopica o acquisite chirurgicamente tramite laparotomia o con assistenza laparoscopica. Si noti che l’ipoalbuminemia non è una controindicazione assoluta alle biopsie chirurgiche (dato che gli studi non hanno dimostrato una maggiore probabilità di deiscenza intestinale in questi pazienti), ma la bassa pressione oncotica può rendere la gestione anestetica e perioperatoria più difficile rispetto all’endoscopia.

I riscontri endoscopici macroscopici a livello del duodeno possono essere indicativi di IL se si osservano vasi chiliferi dilatati, che appaiono spesso come puntini/punte di villi di colore bianco nella mucosa duodenale (Figura 2). In caso di enterite linfoplasmocellulare o linfoma GI le estremità dei villi appaiono prominenti. L’esame endoscopico può inoltre permettere di apprezzare lesioni ulcerative dello stomaco e del duodeno. Se viene eseguita una laparotomia esplorativa, si può sospettare la presenza di IL se sono visibili i vasi linfatici sulla superficie sierosa del tratto GI o a livello del mesentere. Piccoli noduli, che spesso vengono identificati istologicamente come lipogranulomi, possono essere osservati sulla superficie sierosa dell’intestino o disseminati lungo i vasi linfatici mesenterici. Alcuni cani presentano accumuli di materiale granuloso a livello della sierosa intestinale (Figura 3). Durante la chirurgia si dovrebbero effettuare dei prelievi bioptici da duodeno, digiuno ed ileo, nonché dai linfonodi ingrossati (se presenti). 

Per essere di qualità adeguata, le biopsie endoscopiche devono estendersi dalla punta del villo alla sottomucosa e comprendere numerosi villi. È importante includere nel campione l’epitelio della cripta, poiché alcune lesioni della PLE sono più pronunciate nelle cripte rispetto ai villi. Se si inviano all’esame microscopico delle biopsie di qualità adeguata e prelevate da lesioni rappresentative, nella maggior parte dei pazienti si otterrà una diagnosi istologica conforme al quadro clinico. Le diagnosi istologiche più comuni per i cani con PLE sono IBD, IL e linfoma GI, sebbene siano possibili anche altre cause (Tabella 1).

Terapia

La terapia dipende dalla causa sottostante. Per i cani con lesioni focali (ad esempio corpi estranei o tumori), il trattamento è di tipo chirurgico, eventualmente seguito dalla chemioterapia, se indicata (ad esempio in caso di linfoma intestinale). Il trattamento di IBD e IL comporta generalmente delle modifiche dietetiche e la somministrazione di farmaci immunomodulatori. Non esiste attualmente un consenso per quanto riguarda la terapia farmacologica “migliore” per queste malattie, sebbene il prednisone sia ampiamente accettato come punto di partenza sensato per la maggior parte dei casi. Nella Tabella 2 sono riportati i farmaci e i corrispettivi dosaggi per i quali sono stati riportati effetti positivi nei cani con IBD o IL 1 6 7; il prednisone può essere combinato con altri farmaci se un paziente non risponde alla somministrazione di un singolo principio attivo. 

Le modifiche dietetiche (ad esempio l’utilizzo di una nuova fonte proteica o di diete a base di proteine idrolizzate) sono un elemento importante nel trattamento sia di IBD che di IL. Gli alimenti a basso tenore lipidico possono essere utili, dato che i pazienti con PLE hanno spesso un certo grado di malassorbimento dei grassi; questo sembra particolarmente vero per pazienti con IL 8. Alcuni pazienti con PLE non necessitano di farmaci se vengono alimentati con una dieta appropriata, anche se questo richiede diversi tentativi. Una strategia che l’autore ha utilizzato con un certo successo nei pazienti che non rispondevano ad altri approcci terapeutici (altre diete, farmaci) consiste nel fornire una dieta con due soli ingredienti, utilizzando una fonte di proteine e una di carboidrati mai somministrate in precedenza. I proprietari devono bollire, cuocere al forno o stufare i due ingredienti senza aggiungere nient’altro (ad esempio spezie, oli): se si osserva una risposta clinica (spesso entro 10– 14 giorni, secondo l’esperienza dell’autore), si raccomanda di consultare uno specialista in nutrizione per formulare una dieta bilanciata da somministrare a lungo termine.

Nei pazienti con carenza di cobalamina è indicata un’integrazione. Un articolo recente 9 ha dimostrato che l’integrazione orale di cobalamina nei cani con enteropatia cronica è efficace nel normalizzare le concentrazioni sieriche di cobalamina; anche la somministrazione sottocutanea rappresenta una via accettabile. Dato che la cobalamina è estremamente sicura (all’autore non risulta una tossicità associata alla sua somministrazione), il trattamento empirico di un paziente affetto da PLE con cobalamina è, a parere dell’autore, un’opzione sensata, che riduce le spese associate al monitoraggio della risposta all’integrazione con cobalamina.

Il trattamento del linfoma GI si basa tipicamente sulla somministrazione di farmaci chemioterapici. Si raccomanda la consultazione con un oncologo veterinario per scegliere il protocollo più adatto alle esigenze sia del paziente che del cliente. Come minimo va considerata la somministrazione di prednisone in monoterapia, che può migliorare per qualche tempo i segni clinici in alcuni cani.

Riassunto

In sintesi, si deve sospettare la presenza di PLE in qualsiasi cane con ipoalbuminemia e con o senza vomito o diarrea, nel caso in cui siano state escluse altre possibili cause di ipoalbuminemia. Si ricordi che l’ipoadrenocorticismo può somigliare alla PLE, quindi il cortisolo basale va misurato nei cani con un quadro clinico simile alla PLE, ma in assenza di un leucogramma da stress. La diagnostica per immagini addominale e la biopsia intestinale hanno un ruolo importante nell’approccio diagnostico in caso di sospetto di PLE. La dieta e i farmaci immunosoppressivi sono i pilastri del trattamento per IBD e IL. Infine, è essenziale sottolineare che la prognosi per un cane con PLE è variabile e dipende dalla malattia sottostante.