Proteinver-lustenteropathie beim Hund

Einleitung

Proteinverlustenteropathie (engl.: Protein-losing enteropathy = PLE) bezeichnet eine Gruppe von gastrointestinalen (GI) Erkrankungen, die charakterisiert sind durch einen enterischen Verlust von Proteinen. Hauptsächlich handelt es sich dabei um Albumin, in einigen Fällen werden aber auch Globuline verloren. Ein enterischer Proteinverlust kann bei Hunden grundsätzlich in jedem Segment des GI-Traktes auftreten, Erkrankungen der Maulhöhle und des Ösophagus sind jedoch nur selten Ursachen einer PLE. Erkrankungen des Magens und des Colons können gelegentlich eine PLE hervorrufen, die häufigsten Ursachen sind jedoch chronische Erkrankungen des Dünndarms. Dieser Artikel gibt einen Überblick über klinische Muster sowie diagnostische und therapeutische Überlegungen zu den häufigsten Ätiologien der caninen Dünndarm-PLE (Tabelle 1). Detaillierte Informationen über zahlreiche der individuellen Ursachen der PLE findet der interessierte Leser an anderer Stelle 1. 

Signalment und klinische Erscheinungsbilder

Jeder Hund kann eine PLE entwickeln, bestimmte Rassen wie Yorkshire Terrier, Rottweiler, Wheaten Terrier, Norwegischer Lundehund und Deutscher Schäferhund sind jedoch prädisponiert. Eine PLE kann sich bei Hunden jeden Alters entwickeln. Die klinischen Symptome zeichnen sich durch eine hohe Variabilität aus, wobei Gewichtsverlust (bei normalem oder vermindertem Appetit), Erbrechen und/oder Diarrhoe am häufigsten zu beobachten sind. Einige Hunde entwickeln Hämatemesis oder Melaena, wenn Blutungen in proximalen Abschnitten des GI-Traktes auftreten. Bei Patienten mit Diarrhoe weist das Erscheinungsbild des Kotes meistens, aber nicht immer, auf einen Ursprung der Diarrhoe im Dünndarm hin. Nicht alle Patienten mit PLE entwickeln Erbrechen und/oder Diarrhoe. Das Fehlen dieser Symptome sollte den Verdacht auf PLE also nicht abschwächen, insbesondere dann nicht, wenn andere klinische Aspekte für eine PLE sprechen. Einige Besitzer betroffener Tiere beschreiben als primäres klinisches Symptom ein erweitertes Abdomen (Aszites), periphere Ödeme oder Veränderungen der Atemfrequenz oder des Atmungstyps (infolge eines Pleuraergusses). Bei einigen Patienten wird letztlich eine PLE diagnostiziert, nachdem eine Hypalbuminämie als Zufallsbefund im biochemischen Serumprofil festgestellt wurde und andere potenzielle Ursachen einer Hypalbuminämie differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden konnten. In seltenen Fällen können bei PLE-Patienten auch Anfälle infolge einer Hypocalcämie festzustellen sein 2.

Die Befunde der klinischen Untersuchung von Hunden mit PLE sind sehr variabel. Eine schlechte Körperkondition ist insbesondere bei Hunden mit Gewichtsverlust zu erwarten. Periphere Ödeme, eine Erweiterung des Abdomens und ein palpierbares Ballottement können bei Hunden mit hochgradiger Hypalbuminämie zu beobachten sein. In einigen Fällen können palpatorisch verdickte Darmschlingen oder intestinale Zubildungen vorhanden sein. Eine vorsichtige und gründliche Palpation des Abdomens ist also ein zentral wichtiger Bestandteil einer umfassenden klinischen Untersuchung, insbesondere, wenn kein abdominaler Erguss vorhanden ist. Bei Hunden mit zugrunde liegendem GI-Lymphom oder anderen infiltrativen GI-Erkrankungen können im Rahmen der Rektaluntersuchung vergrößerte sublumbale Lymphknoten zu ertasten sein. Bei Hunden mit hämorrhagischen Läsionen in den oberen Abschnitten des GI-Traktes kann Melaena auftreten, die auch bei der Rektaluntersuchung festgestellt werden kann.

Diagnostische Uberlegungen

Labortests

Eine weit verbreitete diagnostische Strategie bei Patienten mit klinischen Symptomen, die für eine PLE sprechen, besteht aus der Durchführung einer Kotflotation oder einer empirischen Entwurmung mit einem Breitspektrum-Anthelminthikum sowie der Erstellung eines großen Blutbildes, eines biochemischen Serumprofils und einer Harnanalyse. Die Ergebnisse des großen Blutbildes variieren je nach zugrunde liegender Erkrankung. Ein entzündliches Leukogramm kann grundsätzlich bei jeder Erkrankung auftreten, die mit einem Entzündungsgeschehen einhergeht (z. B. Inflammatory Bowel Disease [IBD], Neoplasie), muss aber nicht bei jedem PLE-Patienten festzustellen sein. Zudem kann eine periphere Eosinophilie zu beobachten sein. So wird eine Hypereosinophilie – wahrscheinlich ein paraneoplastisches Phänomen – zum Beispiel im Zusammenhang mit dem caninen GI-Lymphom beschrieben. Eine Anämie kann die Folge eines chronischen Entzündungsgeschehens sein oder einer akuten oder chronischen Hämorrhagie. Hinweise auf einen Eisenmangel (Mikrozytose, Hypochromasie) können vorliegen, wenn die primäre Ursache der PLE mit chronischen geringgradigen Blutungen im GI-Trakt einhergeht. Besondere Aufmerksamkeit gilt dem Leukogramm, da das Fehlen eines Stressleukogramms auf einen Hypoadrenocorticismus (Morbus Addison) hinweisen kann, eine von vielen Tierärzten als seltene PLE-Ursache vermutete Erkrankung (siehe unten). Eine Lymphopenie kann bei Hunden mit intestinaler Lymphangiektasie (IL) festzustellen sein. Die Anzahl der Blutplättchen kann physiologisch oder erhöht sein (aufgrund einer chronischen Entzündung), eine Thrombozytopenie ist bei den meisten Ursachen einer PLE aber eher ungewöhnlich.

Ein charakteristischer Befund einer PLE im biochemischen Serumprofil ist eine Hypalbuminämie mit oder ohne Hypoglobulinämie. Zu beachten ist, dass in einigen Fällen auch eine Hyperglobulinämie zu beobachten sein kann. Eine Hypocholesterinämie tritt häufig bei Hunden mit zugrunde liegender IL auf, kann aber auch im Zusammenhang mit anderen PLE-Ursachen vorkommen. Hypoadrenocorticismus ist ebenfalls eine wichtige Differenzialdiagnose bei Hypocholesterinämie. Ferner kann eine Hypocalcämie festzustellen sein, bei der es sich entweder um eine Folge der Hypalbuminämie handelt oder um eine echte Hypocalcämie infolge einer Erkrankung der Schleimhaut. Mit Hilfe einer Bestimmung des ionisierten Calciumwertes (iCa) kann geklärt werden, ob eine niedrige Gesamtcalciumkonzentration im Serum tatsächlich eine Hypalbuminämie widerspiegelt (d. h., iCa ist physiologisch) oder ob eine echte Hypocalcämie vorliegt (iCa ist niedrig). Bei einigen Hunden können zudem Erhöhungen von Leberenzymen zu beobachten sein.

Eine Harnanalyse liefert zwar in vielen Fällen keine spezifischen Informationen über die Hintergründe der PLE, sie unterstützt aber den differenzialdiagnostischen Ausschluss eines Albuminverlustes über den Harn als Ursache oder beitragenden Faktor einer Hypalbuminämie. Eine Proteinurie kann bei bestimmten Rassen zu beobachten sein, die bekannt dafür sind, dass sie begleitend zu einer PLE auch eine Proteinverlustnephropathie entwickeln können (z. B. Wheaten Terrier). Eine Harnanalyse ist vor allem wichtig im Rahmen der diagnostischen Abklärung hypalbuminämischer Patienten ohne klinische Symptome einer GI-Erkrankung und bei Patienten ohne Hypoglobulinämie. Globuline werden normalerweise nicht über den Harn ausgeschieden, da sie zu groß sind, um durch das Glomerulum zu passieren. Bei Fehlen einer Proteinurie und Hinweisen auf eine abnorme Leberfunktion (erhöhte Gallensäuren, Ammoniumkonzentrationen) oder Third-Space-Verluste (exsudative Ergüsse, Ödeme infolge Vasculitis) als mögliche Ursache der Hypalbuminämie, bleibt als Erklärung für einen niedrigen Albuminspiegel letztlich ein enterischer Verlust. Ein PLE-Verdacht sollte in diesem Szenario also auch dann bestehen, wenn keine klinischen Symptome einer GI-Erkrankung vorhanden sind.

Bei Hunden mit Körperhöhlenergüssen infolge einer PLE erwartet man ein reines Transsudat als Folge der Hypalbuminämie und des damit verbundenen niedrigen onkotischen Drucks. Reine Transsudate in diesen Fällen weisen einen sehr niedrigen Proteingehalt auf, oft unter 1,0 g/dl (10 g/l), sowie eine niedrige Zahl kernhaltiger Zellen und können aussehen wie klares Wasser. Bei Hunden mit reinem Transsudat und Serumalbuminkonzentrationen über 1,5 g/dl (15 g/l) sollte der Verdacht in Richtung einer sinusoidalen oder präsinusoidalen Portalvenenanomalie gehen, wie z. B. einem Portalvenenthrombus, da reine Transsudate bei Serumalbuminkonzentrationen oberhalb dieses Levels nicht zu erwarten sind. Portalvenenthromben werden bei Hunden mit PLE beschrieben 3.

Bei Hunden mit PLE-Verdacht wird zudem eine Bestimmung der Cobalaminkonzentration empfohlen, da diese aufgrund einer Malabsorption niedrig sein kann. Bei Patienten mit Verdacht auf eine Pancreatitis sollte die canine Pancreaslipase (cPLI) gemessen werden. Ein negatives Testergebnis senkt die Wahrscheinlichkeit der Diagnose einer Pancreatitis.

Da ein Hypoadrenocorticismus (Morbus Addison) wie bereits erwähnt klinisch einer PLE ähneln kann, sollte diese Erkrankung stets als mögliche Ursache einer PLE in Betracht gezogen werden 4. Häufige Befunde in solchen Fällen sind ein Gewichtsverlust, eine schlechte Körperkondition, ein Vorbericht über intermittierendes, oft chronisches Erbrechen und/ oder Diarrhoe, Hypalbuminämie und Hypocholesterinämie. Signifikante Befunde im großen Blutbild betroffener Hunde sind das Fehlen eines Stressleukogramms und insbesondere das Fehlen einer Lymphopenie. Zu beachten ist, dass die klassischen Elektrolytstörungen – Hyponatriämie und Hyperkaliämie – unter Umständen nicht vorhanden sind, so dass der Verdacht auf einen Hypoadrenocorticismus zunächst nicht im Vordergrund steht. Aufgrund der Gefahr einer unnötigen diagnostischen Intervention bei einem Hund mit Hypoadrenocorticismus oder einer Applikation hoher Glucocorticoiddosen zur empirischen Behandlung einer IBD empfiehlt der Autor bei Tieren mit PLE-Verdacht, aber ohne Hinweise auf ein Stressleukogramm, die Bestimmung des Basalcortisols. Liegt die Konzentration des Basalcortisols unter 2 μg/dl (< 55 nmol/l), sollte ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt werden, bevor man weitere diagnostische Schritte einleitet.

Bildgebende Diagnostik

Eine bildgebende Untersuchung des Abdomens kann bei einem Patienten mit PLE-Verdacht sinnvoll sein. Leerröntgenaufnahmen des Abdomens sind dabei oft weniger hilfreich als eine Ultraschalluntersuchung, sie können aber den Ausschluss einiger (röntgendichter) Fremdkörper unterstützen, die gelegentlich ein PLE-ähnliches klinisches Bild als Folge einer chronischen gastrointestinalen Obstruktion hervorrufen können. Bei einigen Patienten können in Leerröntgenaufnahmen intestinale Zubildungen oder eine Dilatation des Dünndarms, die den Verdacht einer Obstruktion nahelegt, festgestellt und beurteilt werden, wenn eine ausreichende Detailzeichnung der Serosa gewährleistet ist. Aufgrund eines Verlustes des intraabdominalen Fetts oder eines abdominalen Ergusses ist die Detailzeichnung bei PLE-Patienten in vielen Fällen jedoch eher schlecht. Mit Hilfe von Kontraströntgenaufnahmen können obstruktive Veränderungen, ulzerative Läsionen oder Zubildungen mit höherer Zuverlässigkeit bestätigt bzw. ausgeschlossen werden als mit Leerröntgenaufnahmen.

Die abdominale Sonographie ist das vom Autor bevorzugte bildgebende Verfahren bei Hunden mit PLE-Verdacht 5. Die sonographischen Befunde können insbesondere bei der Entscheidung helfen, ob eine GI-Biopsie angezeigt ist, und welche Methode dabei im Einzelfall (endoskopisch oder chirurgisch) zu bevorzugen ist. Sonographische Hinweise auf eine jejunale Läsion oder eine fokale und potenziell einer chirurgischen Resektion zugänglichen Veränderung würden beispielsweise eher für einen chirurgischen Eingriff sprechen als für eine endoskopische Evaluierung und Biopsie. Sonographische Veränderungen, die für eine PLE sprechen können, sind hyperechogene, parallel angeordnete Streifen, die die Mucosa senkrecht zur Längsachse des Darmes durchqueren. Dabei kann es sich um erweiterte Darmzottenlymphgefäße handeln, die typisch, aber nicht spezifisch für eine intestinale Lymphangiektasie sind (Abbildung 1). Weitere mögliche sonographische Befunde bei PLE-Patienten sind eine Verdickung der Darmwand, eine verdickte Muscularis (häufiger bei Lymphomen als bei anderen Ursachen), ein Verlust der normalen Wandschichtung, eine Dilatation von Darmsegmenten (obstruktive Erkrankungen) oder Zubildungen (Tumore, Fremdkörper). Ein Verlust der Wandschichtung korreliert stark mit neoplastischen GI-Erkrankungen, ist aber nicht pathognomonisch. Vergrößerte Lymphknoten können sonographisch festzustellen sein, und unter Ultraschallkontrolle gewonnene Lymphknotenaspirate können die histopathologische Diagnose eines großzelligen High- Grade-Lymphoms oder einer Histoplasmose ermöglichen. Sonographisch abnorm kleine Nebennieren sind verdächtig für einen Hypoadrenocorticismus, insbesondere, wenn noch weitere klinische Symptome dieser Erkrankung vorliegen. 

An dieser Stelle sei aber auch auf einige Grenzen der abdominalen Ultraschalluntersuchung hingewiesen. Zunächst können Läsionen schlicht übersehen oder vom Untersucher fehlinterpretiert werden. Der Autor hat Patienten mit intestinalen Obstruktionen (Fremdkörper, fokale Tumore) gesehen, die von zertifizierten Radiologen übersehen oder als Anomalie in einem anderen Organ/Gewebe fehlinterpretiert wurden. Zum Zweiten liefern sonographische Bilder keine zytologische oder histologische Diagnose. Die feingewebliche Natur einer jeden sonographisch festgestellten Veränderung muss also in jedem Fall durch eine entsprechende Beprobung mit anschließender zytologischer und/oder histopathologischer Untersuchung bestätigt werden.

Biopsiebefunde

Die endgültige Diagnose der häufigen Ursachen einer PLE erfordert eine intestinale Biopsie ausreichend hoher Qualität. Intestinale Biopsien können endoskopisch durchgeführt werden oder auf chirurgischem Weg im Rahmen einer Laparotomie oder mit laparoskopischer Unterstützung. Zu beachten ist, dass eine Hypalbuminämie keine absolute Kontraindikation für chirurgische Biopsien darstellt, da Studien keine erhöhte Wahrscheinlichkeit intestinaler Dehiszenzen bei solchen Patienten zeigen. Zu berücksichtigen ist jedoch, dass der aufgrund des geringen Albuminspiegels niedrige onkotische Druck das anästhetische und das perioperative Management bei chirurgischer Intervention zu einer größeren Herausforderung machen kann als dies bei einer Endoskopie der Fall ist.

Makroskopische Endoskopiebefunde im Duodenum können auf eine intestinale Lymphangiektasie hinweisen. Erweiterte Lymphgefäße stellen sich in diesen Fällen oft als weiße Punkte/ Zottenspitzen in der duodenalen Schleimhaut dar (Abbildung 2). Prominente Zottenspitzen können bei lymphoplasmazellulärer Enteritis oder GI-Lymphom festzustellen sein. Auch ulzeröse Läsionen des Magens und des Duodenums können bei der endoskopischen Untersuchung nachgewiesen und beurteilt werden. Im Rahmen einer explorativen Laparotomie kann der Verdacht einer IL entstehen, wenn prominente Lymphgefäße auf der Serosaoberfläche des GI-Traktes oder im Mesenterium zu erkennen sind. Kleine Knoten, die histologisch oft als Lipogranulome charakterisiert werden, können auf der Serosaoberfläche des Darmes oder verteilt entlang der mesenterialen Lymphgefäße zu erkennen sein. Bei einigen Tieren können Akkumulationen eines grobkörnigen Materials in der intestinalen Serosa auffallen (Abbildung 3). Biopsien vom Duodenum, Jejunum und Ileum sowie von vergrößerten Lymphknoten (wenn diese gefunden werden) sollten im Rahmen des chirurgischen Eingriffes gewonnen werden. 

Um Proben ausreichender Qualität zu gewinnen, sollten endoskopische Biopsien das Gewebe von der Zottenspitze bis zur Submucosa umfassen und stets mehrere Zotten enthalten. Wichtig ist, dass die Proben auch Kryptenepithel enthalten, da einige Läsionen bei PLE in den Krypten deutlicher ausgeprägt sind als in den Zotten. Wenn Biopsieproben ausreichender Qualität und von ausreichend repräsentativen Läsionen mikroskopisch untersucht werden, ist bei den meisten Patienten eine mit dem klinischen Bild kompatible histologische Diagnose zu erwarten. Die häufigsten histologischen Diagnosen bei Hunden mit PLE sind IBD, IL und GI-Lymphome, möglich sind aber auch andere Ursachen (Tabelle 1).

Behandlung

Die Behandlung richtet sich in erster Linie nach der zugrunde liegenden Ursache. Bei Hunden mit fokalen Läsionen (z. B. Fremdkörper, Tumore) besteht die Behandlung aus einer chirurgischen Intervention, je nach Indikation möglicherweise gefolgt von einer Chemotherapie (z. B. bei intestinalem Lymphom). Die Behandlung der IBD und der IL umfasst in der Regel diätetische Modifikationen und die Applikation immunmodulatorischer Arzneimittel. Einen Konsens über die „beste“ medikamentöse Therapie für diese Erkrankungen gibt es gegenwärtig zwar nicht, die Gabe von Prednison ist jedoch weithin akzeptiert als eine in den meisten Fällen vernünftige und begründete initiale Therapie. Tabelle 2 gibt einen Überblick über Arzneimittel und deren Dosierungen, die bei Hunden mit IBD und IL in der Literatur als vorteilhaft beschrieben werden 1 6 7. Prednison kann mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, wenn ein Patient auf eine Monotherapie nicht anspricht. 

Diätetische Modifikationen, wie zum Beispiel neue diätetische Proteine und Diätnahrungen mit hydrolysierten Proteinen, sind ein wichtiger Faktor bei der Behandlung von IBD und IL. Fettreduzierte Nahrungen können hilfreich sein, da Patienten mit PLE oft eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Fett-Malassimilation aufweisen. Insbesondere scheint dies auf Patienten mit IL zuzutreffen 8. Einige Patienten mit PLE können bei Fütterung einer geeigneten diätetischen Nahrung auch gänzlich ohne Arzneimittel auskommen, der Weg dahin kann jedoch von Versuch und Irrtum geprägt sein. Eine Strategie, die der Autor mit gewissem Erfolg bei Patienten einsetzt, die auf andere Behandlungsansätze (andere Diäten, Arzneimittel) nicht angesprochen haben, ist die Fütterung einer Nahrung mit nur zwei Inhaltsstoffen, nämlich einem neuen Protein und einem neuen Kohlenhydrat. Die Besitzer werden angewiesen, diese beiden Zutaten zu kochen, zu backen oder zu dünsten ohne jegliche weitere Zusätze (wie z. B. Gewürze oder Öle). Ist eine klinische Antwort auf diese Versuchsdiät zu beobachten (nach den Erfahrungen des Autors oft innerhalb von 10 bis 14 Tagen), wird eine diätetische Sprechstunde bei einem Ernährungsspezialisten empfohlen, um eine auch langfristig ausgewogene Ernährungsstrategie zu entwickeln.

Bei Patienten mit einem Cobalaminmangel ist eine entsprechende Supplementierung angezeigt. Ein jüngster Artikel 9 zeigt, dass eine orale Cobalaminsupplementierung bei Hunden mit chronischer Enteropathie zu einer wirksamen Normalisierung der Serumcobalaminkonzentration führt. Nach wie vor ist aber auch die subkutane Applikation von Cobalamin ein akzeptabler Weg. Da Cobalamin extrem sicher ist (der Autor hat keine Hinweise auf eine Toxizität im Zusammenhang mit einer Applikation von Cobalamin), ist eine empirische Behandlung von PLE-Patienten mit Cobalamin nach Ansicht des Autors eine vernünftige Überlegung. Dadurch werden die Kosten, die im Zusammenhang mit eine Überwachung des Ansprechens auf eine Cobalaminsupplementierung entstehen, reduziert.

Die Behandlung eines GI-Lymphoms basiert in der Regel auf der Applikation chemotherapeutischer Arzneimittel. Zu empfehlen ist eine Konsultation bei einem Veterinäronkologen, um das Behandlungsprotokoll zu wählen, das den Bedürfnissen des individuellen Patienten und seiner Besitzer am besten entspricht. Als Mindestbehandlung kann eine Monotherapie mit Prednison in Erwägung gezogen werden, die die klinischen Symptome bei einigen betroffenen Hunden über einen gewissen Zeitraum verbessern kann.

Zusammenfassung

PLE sollte bei jedem Hund mit einer Hypalbuminämie unabhängig davon, ob Erbrechen oder Diarrhoe vorhanden sind, auf der Liste der Verdachtsdiagnosen stehen, wenn andere Ursachen einer Hypalbuminämie ausgeschlossen werden konnten. Zu beachten ist, dass Hypoadrenocorticismus (Morbus Addison) ein ähnliches Erscheinungsbild haben kann wie PLE. Bei Hunden mit PLE-ähnlichen Symptomen ohne Stressleukogramm sollte deshalb stets der basale Cortisolwert ermittelt werden. Bildgebende Untersuchungen des Abdomens und intestinale Biopsien spielen wichtige Rollen bei der diagnostischen Annäherung an einen Patienten mit PLE-Verdacht. Diätetische Modifikationen und Immunsuppressiva sind die Grundpfeiler der Therapie bei PLE-Patienten mit zugrunde liegender IBD und IL. Abschließend muss betont werden, dass Hunde mit PLE sehr unterschiedliche Prognosen haben, die in erster Linie das zugrunde liegende Krankheitsgeschehen widerspiegeln.