Enteropatías perdedoras de proteínas en el perro

Introducción

Las enteropatías perdedoras de proteínas (EPP) incluyen un grupo de enfermedades gastrointestinales (GI) caracterizadas por la pérdida intestinal de proteínas, principalmente albúmina, pero también, en algunos casos, globulinas. En el perro, la pérdida de proteínas se puede producir en cualquier segmento del tracto GI, pero es raro que el origen esté en la cavidad oral o el esófago. Algunas veces, las EPP pueden deberse a enfermedades gástricas y del colon, aunque la causa más frecuente es una enfermedad crónica del intestino delgado. En este artículo se revisan las características clínicas, así como las consideraciones diagnósticas y terapéuticas de las principales causas de las EPP del intestino delgado (Tabla 1). Para obtener información más detallada de cada una de ellas se remite al lector a la bibliografía 1.

Reseña y características clínicas

Aunque cualquier perro puede presentar una EPP, existe una predisposición racial en el Yorkshire Terrier, el Rottweiler, el Wheaten Terrier, el Lundehund Noruego y el Pastor Alemán. Las EPP se pueden desarrollar a cualquier edad y los signos clínicos, aunque son variables, normalmente incluyen la pérdida de peso (con apetito normal o disminuido), los vómitos y/o la diarrea. Algunos perros pueden presentar hematemesis o melena en caso de hemorragia en el tracto GI proximal. Si el paciente tiene diarrea, esta suele ser, aunque no siempre, de intestino delgado. Sin embargo, no todos los pacientes con EPP presentan vómitos y/o diarrea, de manera que la ausencia de estos signos no debe hacernos disminuir la sospecha de una EPP cuando existan otras características clínicas compatibles. Algunos propietarios indican como signo clínico principal la distensión abdominal (por ascitis) o el edema periférico, o bien, cambios en la frecuencia respiratoria o en el tipo de respiración (por efusión pleural). En algunos pacientes, el diagnóstico de EPP se obtiene de forma accidental cuando en el perfil bioquímico se detecta hipoalbuminemia y se descartan otras posibles causas. Aunque es raro, se pueden observar convulsiones secundarias a la hipocalcemia 2.

Los hallazgos de la exploración física del perro con una EPP también pueden variar. Si el animal ha perdido peso es de esperar una deficiente condición corporal. Los pacientes con hipoalbuminemia grave pueden presentar edema periférico, distensión abdominal y una onda de líquido palpable. En algunos casos, se pueden detectar masas intestinales o un engrosamiento de las asas del intestino grueso, por lo que en la exploración física es esencial realizar una palpación abdominal cuidadosa y exhaustiva, especialmente en ausencia de ascitis. La exploración rectal puede revelar un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos sublumbares en perros con linfoma GI o con otras enfermedades GI infiltrativas. También se puede detectar melena en algunos perros con lesiones hemorrágicas en el tracto GI superior.

Consideraciones diagnósticas

Pruebas laboratoriales

La aproximación laboratorial del paciente con signos compatibles con una EPP suele consistir en la realización de pruebas de flotación fecal, o en la desparasitación empírica con un antihelmíntico de amplio espectro, además del hemograma, perfil bioquímico sérico y urianálisis. Los resultados del hemograma varían en función de la causa subyacente de la EPP. Se puede observar un leucograma inflamatorio en enfermedades inflamatorias (p.ej., enfermedad inflamatoria intestinal [EII], neoplasias), aunque no todos los pacientes lo presentan. También se puede observar eosinofilia periférica; se ha descrito la hipereosinofilia, probablemente debida a un fenómeno paraneoplásico, asociada al linfoma GI canino. Puede apreciarse anemia como consecuencia de la inflamación crónica o de la hemorragia GI aguda o crónica. Se pueden observar alteraciones compatibles con deficiencia de hierro (microcitosis, hipocromía) cuando la causa de la EPP provoca por sí misma una hemorragia GI leve y crónica. Es importante fijarse en el leucograma, puesto que la ausencia de un leucograma de estrés puede sugerir un hipoadrenocorticismo, enfermedad que pocas veces es considerada en el diagnóstico diferencial de las EPP (ver más adelante). La linfopenia se presenta de forma variable en perros con linfangiectasia intestinal (LI). El recuento plaquetario puede ser normal o encontrarse aumentado (debido a la inflamación crónica), ya que las principales causas de EPP no suelen cursar con trombocitopenia.

La característica distintiva de una EPP en el perfil bioquímico es la hipoalbuminemia, con o sin hipoglobulinemia; cabe señalar que, en algunos casos, se puede observar hiperglobulinemia. La hipocolesterolemia es frecuente en perros con LI, pero también se puede observar en otras causas de EPP; así, el hipoadrenocorticismo es un diagnóstico diferencial importante de la hipocolesterolemia. La hipocalcemia puede estar presente como consecuencia de la hipoalbuminemia, o como una hipocalcemia verdadera, secundaria a una patología de la mucosa. El nivel de calcio ionizado (iCa) puede ayudar a diferenciar la hipocalcemia, puesto que cuando esta se debe a la hipoalbuminemia el iCa es normal, mientras que en la hipocalcemia verdadera el iCa se encuentra disminuido. En algunos perros se puede observar un aumento de las enzimas hepáticas.

Aunque el urianálisis no suele proporcionar información específica sobre la naturaleza de la EPP, ayuda a descartar la pérdida urinaria de albúmina como causa o factor que contribuye a la hipoalbuminemia. En ciertas razas (Wheaten Terriers), en las que se ha descrito el desarrollo concomitante de una EPP y una nefropatía perdedora de proteínas, se puede observar proteinuria. El urianálisis es una prueba importante en el procedimiento diagnóstico del paciente con hipoalbuminemia sin signos de enfermedad del tracto GI y del paciente sin hipoglobulinemia; la pérdida de globulinas en orina no es una situación frecuente ya que son demasiado grandes como para atravesar el glomérulo. Ante la ausencia de proteinuria, de alteración de la función hepática (aumento de ácidos biliares, hiperamonemia) o de pérdida de fluidos al tercer espacio (efusiones exudativas, edema por vasculitis), la explicación de la hipoalbuminemia, por exclusión, es la pérdida intestinal, debiéndose sospechar una EPP a pesar de la ausencia de signos de enfermedad GI.

Cuando el perro desarrolla efusiones en cavidades secundarias a una EPP cabría esperar la presencia de un trasudado puro, debido a la hipoalbuminemia y a la disminución de la presión oncótica. En la EPP el trasudado puro tiene una concentración muy baja de proteínas, generalmente < 1,0 g/dl (10 g/l), un recuento de células nucleadas bajo y un aspecto parecido al agua. Si un perro presenta un trasudado puro y una concentración de albúmina superior a 1,5 g/dl (15 g/l), se debe sospechar una anomalía sinusoidal o presinusoidal de la vena porta, como la trombosis de la vena porta, ya que con estos niveles de albuminemia no cabría esperar trasudado puro. Se ha descrito la trombosis de la vena porta en perros con EPP 3.

En animales con sospecha de EPP es recomendable medir la concentración de cobalamina, puesto que puede encontrarse disminuida como consecuencia de la malabsorción. Si se considera la posibilidad de pancreatitis se debe realizar la prueba de la lipasa pancreática canina (cPLI), siendo esta patología poco probable si el resultado es negativo.

Como se ha mencionado anteriormente, el hipoadrenocorticismo puede parecerse a una EPP y se debe considerar como una causa posible de EPP 4. En este caso, los signos clínicos más frecuentes incluyen pérdida de peso, deficiente condición corporal, vómitos y/diarrea intermitentes, a menudo crónicos, hipoalbuminemia e hipocolesterolemia. En los perros afectados, un hallazgo significativo es la ausencia del leucograma de estrés, especialmente la ausencia de linfopenia. Es importante señalar que las típicas alteraciones electrolíticas del hipoadrenocorticismo, como la hiponatremia y la hiperpotasemia, pueden no estar presentes, dificultando así su sospecha. Para evitar la realización de pruebas diagnósticas invasivas, innecesarias en un perro con hipoadrenocorticismo, o la administración de dosis excesivas de glucocorticoides en el tratamiento empírico de una EII, el autor propone determinar la concentración basal de cortisol en los perros con sospecha de EPP sin evidencias de un leucograma de estrés. Si el cortisol basal es < 2 μg/dl (< 55 nmol/l), se debe realizar la prueba de estimulación con ACTH antes de continuar con otras pruebas diagnósticas.

Diagnóstico por imagen

Las pruebas de imagen abdominales pueden resultar de utilidad en la investigación de las EPP. Generalmente, las radiografías abdominales simples no son tan útiles como la ecografía, pero pueden ayudar a descartar la presencia de cuerpos extraños GI, cuya manifestación clínica, debido a la obstrucción crónica, a veces es similar a la de las EPP. En algunos pacientes, cuando las radiografías abdominales simples tienen suficiente detalle seroso, se puede apreciar una masa intestinal o un intestino delgado dilatado sugiriendo obstrucción. Sin embargo, la pérdida de detalle es frecuente en pacientes con EPP debido a la presencia de grasa intraabdominal o a la efusión abdominal. Las radiografías de contraste pueden permitir descartar o sugerir, con más seguridad que con las radiografías simples, enfermedades obstructivas, lesiones ulcerativas o masas.

En el perro con sospecha de EPP la prueba de diagnóstico por imagen de elección del autor es la ecografía abdominal 5. La ecografía puede ayudar a decidir si la biopsia es necesaria y cuál es la técnica de elección para su realización (endoscopia vs. cirugía). Así, si se observa una lesión en el yeyuno o un trastorno de apariencia focal y manejable quirúrgicamente, estaría más indicada la cirugía que la evaluación endoscópica y la biopsia. Entre las alteraciones ecográficas compatibles con EPP se incluye la presencia de líneas o estrías brillantes perpendiculares al eje longitudinal del intestino que pueden corresponder a conductos linfáticos dilatados, los cuales son típicos, pero no específicos, de la LI (Figura 1). Otras alteraciones que también se pueden observar son el engrosamiento de la pared intestinal, el engrosamiento de la capa muscular (más frecuente en el linfoma que en otras causas), la pérdida de la estratificación de la pared, la dilatación de segmentos del intestino (enfermedad obstructiva) o la presencia de masas (tumores, cuerpos extraños). Aunque la pérdida de la estratificación de la pared no es patognomónica, está estrechamente correlacionada con la presencia de una neoplasia GI. Los ganglios linfáticos mesentéricos pueden estar aumentados de tamaño, siendo necesario realizar una punción ecoguiada para diagnosticar un linfoma GI de células grandes/alto grado o una histoplasmosis. Las glándulas adrenales anormalmente pequeñas sugieren un hipoadrenocorticismo en caso de no encontrarse otros hallazgos patológicos.

Es importante señalar algunas limitaciones de la ecografía abdominal. En primer lugar, es posible no visualizar algu­nas lesiones o malinterpretarlas. El autor ha visto pacientes con obstrucciones intestinales (cuerpos extraños, tumores focales) que no se pudieron detectar o que se interpreta­ron como una anomalía en un órgano/tejido diferente por especialistas certificados. En segundo lugar, las imágenes ecográficas no proporcionan un diagnóstico citológico o histopatológico, de manera que cualquier lesión ecográfica se debe confirmar mediante citología o histopatología.

Hallazgos de la biopsia

Para emitir un diagnóstico definitivo de las causas más frecuentes de EPP es necesario realizar una biopsia intestinal de suficiente calidad. Las biopsias intestinales se pueden obtener por vía endoscópica o quirúrgica, mediante laparotomía o laparoscopia. Cabe señalar que la hipoalbuminemia no representa una contraindicación absoluta para la toma de biopsias quirúrgicas – en los estudios realizados en estos pacientes no se ha demostrado una mayor probabilidad de dehiscencias intestinales – aunque la baja presión oncótica puede hacer que el manejo anestésico y perioperatorio sea más complicado que si se realiza una endoscopia.

En la endoscopia, las alteraciones macroscópicas del duodeno pueden sugerir una LI cuando se observa dilatación de los conductos linfáticos, generalmente, se aprecia un punteado blanco o se evidencian las puntas de las vellosidades en la mucosa del duodeno (Figura 2). En la enteritis linfocitaria/plasmocitaria y en el linfoma GI las puntas de las vellosidades pueden ser prominentes. En la exploración endoscópica también se pueden observar úlceras gástricas y duodenales. En la laparotomía exploratoria, la presencia de vasos linfáticos en la superficie serosa del tracto GI o en el mesenterio es indicativa de LI. Se pueden observar pequeños nódulos, muchas veces caracterizados histológicamente como lipogranulomas, en la superficie serosa del intestino o diseminados por los vasos linfáticos. Algunos perros presentan una acumulación de “arenilla” en la serosa intestinal (Figura 3). Durante la cirugía se deben obtener biopsias del duodeno, yeyuno, íleon y de los ganglios linfáticos hipertrofiados (en caso de presentarse). 

Para que las biopsias sean de la calidad adecuada deben abarcar desde el extremo de la vellosidad hasta la submucosa, comprendiendo varias vellosidades. Es importante incluir en la misma muestra el epitelio de la cripta, ya que algunas lesiones de las EPP son más evidentes en las criptas que en las vellosidades. En la mayoría de los pacientes, cuando se remiten biopsias de buena calidad y representativas de las lesiones para su estudio microscópico, se puede esperar un diagnóstico histopatológico que corresponda al cuadro clínico del paciente. Los diagnósticos histopatológicos más frecuentes en perros con EPP son la EII, la LI y el linfoma GI, pero también son posibles otras causas (Tabla 1).

Tratamiento

El tratamiento viene determinado por la causa subyacente de EPP. En perros con lesiones focales (p.ej., cuerpos extraños, tumores) el tratamiento es quirúrgico, seguido de quimioterapia cuando esté indicado (p.ej., linfoma intestinal focal). El tratamiento de la EII y de la LI suele basarse en modificaciones dietéticas y en la administración de fármacos inmunomoduladores. Actualmente, no existe consenso sobre el “mejor” tratamiento farmacológico para estas enfermedades, aunque en la mayoría de los casos está ampliamente reconocido el tratamiento inicial con prednisona. En la Tabla 2 se muestran los fármacos y dosis que han demostrado ser beneficiosos en perros con EII o LI 1 6 7; la prednisona se puede combinar con otro fármaco cuando el paciente no responde a un único agente. 

Las modificaciones dietéticas (administración de dietas con proteína novel o hidrolizada) representan un factor importante en el tratamiento, tanto de la EII como de la LI. Las dietas bajas en grasas pueden resultar beneficiosas en pacientes con EPP, ya que estos pacientes suelen presentar un determinado grado de malasimilación de grasas, siendo esto particularmente cierto en pacientes con LI 8. Algunos pacientes con EPP pueden mantenerse controlados, sin necesidad de tratamiento farmacológico, siempre que se utilice una dieta adecuada, aunque para ello puede ser necesario el método de prueba y error. Una estrategia que utiliza el autor con cierto éxito en pacientes que no han respondido a otros enfoques terapéuticos (otras dietas, fármacos) es administrar una dieta que solo contenga una fuente de proteína novel y una fuente de carbohidratos novel. El propietario puede cocer o asar estos ingredientes sin añadir ningún condimento (p.ej., especias, aceite); si se observa una respuesta clínica (según la experiencia del autor, en el transcurso de los primeros 10-14 días), se debe consultar a un nutricionista para que la dieta administrada sea equilibrada a largo plazo.

En pacientes con deficiencia de cobalamina está indicada la suplementación. En un estudio reciente 9 en perros con enteropatía crónica se ha demostrado que la suplementación oral con cobalamina es eficaz para normalizar los niveles séri­cos de cobalamina; la administración subcutánea sigue siendo una vía adecuada. Teniendo en cuenta que la cobalamina es extremadamente segura en el paciente con EPP – el autor no tiene conocimiento de ninguna toxicidad asociada a la administración de cobalamina – es razonable, según el autor, instaurar un tratamiento empírico con cobalamina que permita reducir los gastos asociados al seguimiento de la respuesta a la suplementación de cobalamina.

El tratamiento del linfoma GI suele basarse en la administración de quimioterapia. Se recomienda consultar con un oncólogo para elegir el protocolo más adecuado a las necesidades del paciente y del propietario. Como mínimo, cabe considerar la administración única de prednisona, la cual puede mejorar durante un tiempo los signos clínicos en algunos perros.

Resumen

En cualquier perro con hipoalbuminemia se debe sospechar una EPP, vomite o no y tenga o no diarrea, si se han descartado otras causas de hipoalbuminemia. Hay que recordar que el hipoadrenocortiscismo puede manifestarse con un cuadro clínico similar al de una EPP, por lo que se debe medir la concentración de cortisol basal en perros con signos de EPP y sin leucograma de estrés. Las pruebas de imagen abdominales y la biopsia intestinal desempeñan un importante papel en la aproximación diagnóstica del paciente con sospecha de EPP. El tratamiento inmunosupresor y la dieta son fundamentales en el manejo de la EII y de la LI. Por último, es importante destacar que el pronóstico del perro con EPP es variable y depende de la enfermedad subyacente.