Cum abordez...Colangita la pisici

Introducere – perspectivă istorică

Încă din 1996, Dr. Sharon Center a realizat o sinteză avizată a particularităților sistemului hepato-biliar felin și a evidențiat diferențele patologice dintre câini și pisici, afirmând: „colangita și colangiohepatita sunt mai frecvente la pisici decât la câini. Această diferență de predispoziție între cele două specii a fost mult timp atribuită diferențelor anatomice la nivelul căilor biliare și pancreatice.” 1. Dr. Center a colectat, a analizat și a citat studii privind pisicile datând încă din anii 1980 care descriau colangita supurativă și colangita limfocitară cronică 2 3 și a investigat atât de riguros aceste aspecte încât a reușit chiar să găsească o descriere a 47 de pisici icterice datând din anul 1977 4. De fapt, cercetările ei prefigurează triadita felină, remarcând că „deși boala inflamatorie intestinală și pancreatita nu au fost evaluate amănunțit în toate cazurile publicate până în prezent, aceste afecțiuni par să fie frecvent asociate [cu colangita]”.

În 1996 a fost publicat și primul studiu la pisici care a cuantificat asocierea dintre boala inflamatorie hepatică, boala inflamatorie intestinală (BII) cronică, pancreatită și nefrită (această din urmă afecțiune a dispărut ulterior din ecuație, rămânând așa numita „triadită”) 5. Acesta a fost începutul unor eforturi susținute, și totodată fructuoase, de a înțelege mai bine boala hepatică felină sau (așa cum se numea atunci) complexul colangiohepatitei feline sau colangita / colangiohepatita felină 6. S-au efectuat cercetări clinice cu scopul de a caracteriza bolile hepatice inflamatorii și limfocitare feline prin metode ecografice, prin imunohistochimie și prezentare clinică 7 8 9. Au fost descrise posibile etiologii infecțioase, cum ar fi Bartonella, Enterococcus și Helicobacter, și în literatura de specialitate a fost publicată prima prezentare a unui caz de colangită la un pisoi cauzată  de răspândirea ascendentă a unui organism infecțios în tractul gastrointestinal 10 11 12 13.

Un deceniu mai târziu, Grupul de standardizare a bolilor ficatului din cadrul Asociației Mondiale a Medicilor Veterinari pentru Animale de companie (WSAVA) a încercat să clasifice caracteristicile definitorii ale patologiei biliare feline și să organizeze terminologia veterinară 14, În continuare, acest articol se va concentra asupra cunoștințelor dobândite ulterior, dar este important de reținut că, deși am ajuns să înțelegem mai bine această afecțiune datorită progreselor tehnologice și metodelor diagnostice noi, cercetările menționate anterior 1, inclusiv cele desfășurate de Dr. Center, sunt cele care au pus bazele și au deschis calea acestui domeniu.

Abordarea

Totul începe cu o pisică bolnavă. Pisicile bolnave sunt aduse la medicul veterinar pentru că vomită, au diaree, mănâncă mai puțin (sau poate deloc), pierd în greutate, se ascund sau devin prea „atașate”, sunt mai puțin active, sunt vocale și par să aibă dureri, salivează excesiv sau pur și simplu au un aspect suferind. Motivele pentru această complexitate și varietate a semnelor clinice compatibile cu colangita felină sunt faptul că 1) este vorba de o pisică și 2) pisicile sunt adesea aduse la medicul veterinar cu mai multe probleme. Triadita felină este un exemplu al acestui fenomen, dar există numeroase alte afecțiuni care ar putea fi asociate cu ușurință cu colangita, cum ar fi IBD(boala inflamatorie a intestinului), pancreatita, infecții bacteriene cronice, inclusiv pielonefrită, infestare cu trematode, toxoplasmoză, septicemie, colelitiază, obstrucție biliară extrahepatică și neoplazii 1. Deși mai este mult până la stabilirea unui diagnostic, informațiile utile care pot fi obținute încă de la început, împreună cu anamneza și examinarea fizică, includ:

• Sex și vârstă
• Unde trăiește pisica (America de Nord, Europa, în altă parte)?
• Pisica trăiește într-o zonă cu risc de infecție cu trematode? (o cauză a colangitei feline care nu este abordată în acest articol)
• De cât timp este bolnavă pisica (zile, săptămâni)?
• Pisica a pierdut în greutate?
• Pisica prezintă vărsături, diaree, greață, letargie sau anorexie?
• Semnele clinice sunt constante, persistente, progresive sau intermitente?
• Pisica prezintă icter?
• Pisica este febrilă sau deshidratată?
• Palparea abdominală indică disconfort (și dacă da, unde?), organomegalie (și dacă da, care este organul afectat?) sau acumulare de lichid liber?

Câteva atenționări

1. Dacă atunci când examinați ochii pisicii (sau, mai precis, sclerele) observați că prezintă pigmentare galbenă (icter), nu este cazul să vă entuziasmați concluzionând că ați descoperit diagnosticul printr-o simplă examinare a pacientului, deoarece nu puteți afirma cu certitudine că pisica respectivă are o boală hepatică. Dacă prezintă icter, bilirubina totală va fi probabil ≥ 2,5–3,0 mg/dL și, desigur, dacă ar trebui să pariați, ați putea miza pe o boală hepatică primară, însă ar fi mult mai prudent să excludeți mai întâi cauzele hemolizei eritrocitare prehepatice (Tabelul 1).
2. Dacă atunci când examinați ochii pisicii observați că nu prezintă pigmentare galbenă (icter), nu este cazul să informați proprietarul că bilirubina totală a pisicii va fi normală și că boala hepatică este exclusă, deoarece la pisici este posibil ca bilirubina totală să depășească nivelul normal fără să ajungă la pragul care determină icter. Pisicile cu o bilirubină totală ≤ 2,5–3,0 mg/dL, dar peste nivelul normal de referință, sunt hiperbilirubinemice. Dacă ar trebui să pariați, probabil ați miza pe altceva decât hemoliză pre-hepatică sau o boală hepatică primară (de exemplu, hepatopatie reactivă), dar și în această situație ar fi mult mai prudent să luați în considerare diagnosticele diferențiale ale altor afecțiuni care pot avea efecte colaterale asupra ficatului, adică aproape orice.
3. Deși cauzele post-hepatice ale hiperbilirubinemiei (obstrucția biliară extrahepatică, OBEH) sunt rare la pisici, acestea pot totuși să apară și trebuie luate în considerare (Tabelul 2).

Situațiile în care ficatul pisicii este „vinovatul”

După ce am luat în considerare și am exclus în mod corespunzător cauzele pre- și post-hepatice ale hiperbilirubinemiei la o pisică icterică sau după ce am stabilit că ficatul este cea mai probabilă etiologie pentru pisica bolnavă, urmează să ne concentrăm eforturile de diagnosticare asupra acestui organ.

Terminologia

Deși lipidoza hepatică este una dintre cele mai frecvente cauze de icter la pisici (Figura 1), aceasta depășește sfera de abordare a acestui articol, la fel ca hepatopatiile reactive, neoplaziile și tulburările vasculare. Colangita cronică asociată cu trematode hepatice (Platynosomum concinnum sau P. fastosum) 15 este o altă boală inflamatorie a ficatului care nu va fi discutată aici. Prezentul articol se va concentra asupra celor mai frecvente două afecțiuni hepatice inflamatorii conform WSAVA 16, și anume colangita neutrofilică (acută sau cronică) și colangita limfocitară, utilizând cazuri clinice pentru a identifica particularitățile esențiale ale acestor boli și pentru a evidenția necesitatea unei abordări metodice de diagnosticare.

Prezentarea cazului nr. 1

Pacientul este un mascul sterilizat în vârstă de 11 ani, din rasa Norvegiană de Pădure, care prezintă de 3 luni vărsături și diaree cu caracter progresiv. Apetitul este ușor diminuat și s-a înregistrat o oarecare pierdere în greutate. Proprietarul a observat o pigmentare gălbuie la nivelul pavilionului urechii pisicii (Figura 2), dar în rest pisica pare vioaie și  activă. Examenul fizic confirmă icterul și hepatomegalia, însă fără alte constatări notabile.

Caracteristici esențiale

În primul rând, pacientul este o pisică icterică din rasa Norvegiană de Pădure, consultată într-o clinică din Europa – acesta este deja un indiciu! Conform rezultatelor unui studiu recent, cele mai frecvente afecțiuni hepatice constatate la pisicile din Marea Britanie pe baza analizelor histopatologice sunt colangita neutrofilică (20,5% din cazuri) și colangita limfocitară 17. Într-un alt studiu recent desfășurat în Olanda, 2 din cele 14 cazuri de colangită limfocitară utilizate pentru investigarea markerilor imunohistochimici erau pisici din rasa Norvegiană de Pădure 18, și majoritatea studiilor clinice privind colangita limfocitară provin din Europa 8 19. Acestea fiind spuse, colangita limfocitară a fost identificată la 3 dintre cele 44 de pisici necropsiate la Spitalul Veterinar al Universității din Pennsylvania 20.

Pacientul din acest caz este o pisică mai în vârstă și, chiar dacă este posibilă o oarecare generalizare în ceea ce privește vârsta de prezentare, este evident că toate hepatopatiile inflamatorii feline pot afecta un spectru larg de categorii de vârstă. În cazul de față, este de remarcat caracterul cronic și progresiv, chiar dacă pisica nu prezintă încă letargie, anorexie sau stare febrilă. Un astfel de tablou clinic ar trebui să crească nivelul de suspiciune de colangită limfocitară. Caracterul cronic și evoluția bolii nu sunt cu siguranță patognomonice, iar pisicile cu colangită limfocitară pot prezenta o stare evidentă de boală, cu ascită și condiție fizică precară, însă ar fi ieșit din comun ca un pacient cu colangită neutrofilică acută să aibă o prezentare clinică atât de bună ca pisica din cazul de față.

Diagnostic

Continuând investigațiile diagnostice, este puțin probabil ca hemoleucograma completă să indice anomalii majore, deși unele pisici vor prezenta limfocitoză semnificativă și anemie ușoară în caz de boală cronică. Enzimele hepatice și bilirubina totală vor prezenta o creștere ușoară până la moderată. Atunci când bilirubina a crescut suficient de mult încât să provoace icter, determinarea acizilor biliari devine redundantă, deoarece rezultatul va fi anormal. Testele FeLV/IVF vor furniza rezultate negative, timpul de coagulare ar putea fi oarecum crescut, dar cea mai frapantă anomalie biochimică va fi, cel mai probabil, hiperglobulinemia (gama-globulinele fiind vârful predominant dacă se efectuează electroforeza proteinelor). Dacă există ascită, aceasta ar avea un conținut bogat în proteine (din nou, niveluri crescute de globuline) și ar conține diverse celule inflamatorii.

În acest caz, efectuarea unei ecografii abdominale ar fi o recomandare diagnostică utilă, dar nu neapărat pentru ceea ce va arăta (modificări hepatice nespecifice și limfadenopatie), cât pentru ceea ce nu va arăta. La această pisică, este foarte probabil ca vezica biliară și arborele biliar să nu prezinte modificări semnificative.

După cum vom vedea în cazul următor, puncția aspirativă cu ac fin este o procedură care implică riscuri scăzute, dar proprietarii ar trebui avertizați că această metodă diagnostică este totodată ineficientă și adesea rezultatele pe care le furnizează sunt mai degrabă frustrante decât utile. De asemenea, studiile arată că atunci când conținutul și în special peretele vezicii biliare au un aspect normal, recoltarea de probe prin aspirație din vezica biliară ar furniza rezultate cu utilitate limitată (a se vedea cazul următor).

Cel mai convingător argument în favoarea unei biopsii hepatice este, desigur, faptul că aceasta este cea mai bună modalitate de a obține un diagnostic definitiv. În acest caz, în capul listei de diagnostice diferențiale care trebuie excluse este limfomul și eventual PIF dacă pisica are vârsta corespunzătoare (dată fiind ascita cu nivel ridicat de proteine și hiperglobulinemia). În ambele cazuri, histopatologia hepatică ar ajuta la distingerea între aceste posibile diagnostice. Un alt argument solid în favoarea efectuării biopsiei hepatice este faptul că se pot obține astfel și probe din pancreas și din tractul intestinal. Identificarea și tratarea bolilor concomitente sunt absolut esențiale pentru un tratament de succes al colangitei feline, indiferent de formă.

Tratamentul

Odată ce s-a stabilit un diagnostic cert (pe baza histopatologiei – Figura 3) sau prezumtiv (pe baza prezentării clinice) de colangită limfocitară, obiectivele terapeutice vizează suportul nespecific și etiologia mediată imun. Tratamentul nespecific va include vitamina K₁ (5 mg/pisică SC o dată la 24 de ore), administrată în doze multiple pentru a susține coagularea înainte de efectuarea aspirației hepatice cu ac fin sau de plasarea unui tub esofagian), și acid ursodeoxicolic (10-15 mg/kg PO o dată la 24 de ore timp de 2-3 luni). Acest medicament este utilizat în mod tradițional pentru a ajuta la eliminarea bilei din sistemul biliar și poate avea multe efecte benefice asupra unui ficat cu probleme 21.

Antibioticele nu ar trebui să fie necesare dacă boala este cauzată de o infiltrație limfocitară mediată imun. Chiar dacă factorul declanșator inițial a fost o infecție bacteriană, la momentul prezentării infecția respectivă face parte din istoric. Acestea fiind spuse, unii medici recomandă la începutul tratamentului o cură de antibiotice cu durata de 2 până la 4 săptămâni care să vizeze bacteriile enterice și/sau anaerobe (a se vedea Cazul 2); bacteriile pot fi prezente nu ca o cauză, ci ca o consecință a bolii mediate imun 19.

Plasarea unei sonde de hrănire esofagiene este recomandată ca intervenție timpurie și eficientă în cazul oricărei pisici care nu mai mănâncă (Figura 4). În plus, este o modalitate excelentă prin care se oferă proprietarului posibilitatea de a administra medicamente și de a-și îngriji pisica în confortul propriei case. La CSU, folosim sonda de esofagostomă și tunelizatorul de 14Fr, MILA International, Inc.¹

¹www.milainternational.com; www.youtube.com/watch?v=qF14Jfajkhw&t=89s

Tratamentul specific al colangitei limfocitice constă în glucocorticoizi, prednisolonul fiind medicamentul de elecție. Unii medici vor începe cu doze mai mari, de până la 4 mg/kg/zi, mulți vor prescrie doze de început de aproximativ 2 mg/kg/zi, dar toți vor reduce doza treptat pe o perioadă de trei luni.

Semnele clinice, culoarea mucoaselor, modificările enzimelor hepatice și ale bilirubinei totale sunt indicatori utili pentru a evalua răspunsul la tratament.

Prezentarea cazului nr. 2

Pacientul din acest caz este o pisică de sex masculin, sterilizat, rasă comună cu păr lung din SUA. Pisica se prezintă cu vărsături, anorexie și stare letargică timp de patru zile. Examinarea fizică relevă icter, stare febrilă și deshidratare (Figura 5), disconfort la palpare abdominală și posibil greață și hipersalivație. Profilul biochimic indică hiperbilirubinemie, hiperglobulinemie, creștere moderată până la semnificativă a activității ALT, creștere variabilă a valorilor ALP și modificări nespecifice asociate cu deshidratarea (azotemie), stres sau pancreatită acută (hiperglicemie) și anomalii electrolitice. Pe lângă o anemie ușoară, hemoleucograma completă arată și câteva modificări semnificative care au fost absente în Cazul 1, și anume limfopenie, leucocitoză și neutrofilie cu deviere la stânga.

Caracteristici esențiale

Spre deosebire de cazul anterior, în care era vorba despre o pisică din rasa Norvegiană de pădure, în SUA nu există rase exotice cu particularități determinate geografic (în afara SUA, am putea avea de-a face cu rase precum Birmaneză, Persană, Siameză sau British Shorthair), iar în ceea ce privește vârsta, este pur și simplu o pisică adultă, deși mai tânără decât în Cazul 1. Semnele clinice sunt destul de asemănătoare cu cele din Cazul 1, diferențele majore fiind evoluția acută și relativ mai severă a acestui pacient. Nivelul diferit de gravitate este evidențiat de starea febrilă și leucograma inflamatorie, precum și de numărul mai mare de anomalii în profilul biochimic. O astfel de prezentare ar trebui să ridice suspiciunea de colangită neutrofilică. Disconfortul la palparea abdominală poate fi consecința unei inflamații acute sau infecții hepatice, a hepatomegaliei sau a prezenței pancreatitei – acest lucru subliniază din nou frecvența și importanța afecțiunilor concomitente (inclusiv pancreatita, IBD, OBEH, colelitiaza etc.). Este probabil ca această pisică să aibă o coagulopatie care necesită vitamina K1; din nou, dacă hiperbilirubinemia a ajuns să provoace icter, testul acizilor biliari va da rezulte anormale și este așadar redundat. Este indicat să se efectueze analiza concentrațiilor serice preprandiale pentru a determina fPLI și nivelurile de cobalamină

Diagnostic

Ecografia abdominală este o etapă diagnostică extrem de importantă în acest caz (Figura 6). Investigarea imagistică a pancreasului și a grosimii și structurii peretelui intestinal va ajuta la identificarea triaditei feline. Modificările parenchimului hepatic rămân nespecifice, dar vezica biliară va indica probabil localizarea și punctul de pornire al diagnosticului. Deși este posibil ca sistemul biliar să aibă un aspect imagistic normal în cazul unei pisici cu colangită neutrofilică, de multe ori se va observa că peretele vezicii biliare este îngroșat și neregulat, uneori cu aspect de palisadă (Figura 7) 22. Este posibilă prezența ‘’nămolului biliar’’ (Figura 8) sau a calculilor biliari, și este important să se urmărească sistemul biliar până la duoden pentru a exclude OBEH. Canalul biliar comun este obstrucționat la multe pisici. Ascita poate fi prezentă, caz în care se justifică prelevarea de probe prin aspirație în vederea analizei lichidului.

Aspirația vezicii biliare (colecistocenteza percutanată ghidată ecografic) pentru evaluare citologică și cultură este procedura cu cele mai mari șanse să contribuie la stabilirea diagnosticului și a tratamentul (Figura 9) 23. Este foarte probabil ca această procedură să furnizeze rezultate citologice anormale și o cultură bacteriană pozitivă atunci când sunt vizibile imagistic anomalii ale vezicii biliare, de exemplu dacă peretele are o grosime >1 mm, aspect neregulat sau de palisadă, sau dacă există conținut hiperecogen semnificativ („nămol”) (Figura 10) 22 24. Trebuie avut în vedere faptul că aspirația implică riscul de ruptură a peretelui vezicii biliare și/sau de scurgere a conținutului acesteia și de peritonită biliară, însă există foarte puține probleme atunci când prelevarea este efectuată de un medic cu experiență ecografică și pacientul este cooperant și/sau anesteziat. Totuși, dacă peretele vezicii biliare are aspect emfizematos, riscurile sunt semnificative și ar trebui luate în considerare excizia chirurgicală sau un tratament de probă.

Bila aspirată poate avea un aspect general normal sau purulent. La rezultatele citologice cel mai probabil predomină neutrofile în diferite stadii (de la normal până la degenerativ), cu sau fără dovezi ale prezenței  intracelulare  a bacteriilor 25. Nu este deloc surprinzător faptul că organismul identificat cel mai frecvent în probele de cultură este bacteria E. coli, urmată de o listă lungă de microorganisme enterice și anaerobe, cum ar fi Enterococcus, Streptococcus, Klebsiella, Actinomyces, Clostridium, Bacteroides, Pseudomonas, Staphylococcus, diverse specii de Pasteurella și Salmonella enterica, serotipul Typhimurium.

Din nou, puncția aspirativă cu ac fin este o procedură minim invazivă, dar care adesea nu este utilă la acești pacienți. În cadrul CSU, se întâmplă rar să solicităm o biopsie hepatică în scop histopatologic, însă în cazul pisicilor la care efectuăm laparoscopie abdominală, vom recolta probe de biopsie hepatică și pancreatică, precum și aspirat biliar, sub control vizual direct pe parcursul procedurii. Deși histopatologia contribuie la stabilirea unui diagnostic cert și la identificarea afecțiunilor concomitente, colecistocenteza are șanse mai mari să furnizeze rezultate utile și relevante din punct de vedere terapeutic.

Tratamentul

Adesea aceste pisici au o stare fizică atât de precară încât se justifică spitalizarea și administrarea de tratament de susținere (fluide, analgezice, suport nutrițional etc.), precum și medicamente intravenoase (antibiotice, antiemetice etc.).

În mod ideal, alegerea antibioticului se va baza pe rezultatele culturii bacteriene cu test de sensibilitate după colecistocenteză și, în așteptarea acestor rezultate, citologia cu colorația Gram poate fi utilă pentru stabilirea tratamentului inițial. În cazul în care trebuie luată o decizie fără niciunul dintre aceste teste, antibioticul sau antibioticele alese trebuie să vizeze în primul rând E. coli, cu un spectru suficient de larg pentru a acoperi cele mai frecvente bacterii enterice, inclusiv anaerobe (de exemplu, clavimox, metronidazol, pradofloxacină etc.). Recomandările privind durata tratamentului variază de la 4-6 săptămâni și până la 3-6 luni, în funcție de semnele clinice și de enzimele hepatice, care sunt parametrii de evaluare a eficienței terapeutice.

Pe lângă faptul că poate duce la colangita neutrofilică cronică, o altă posibilă consecință a colangitei neutrofilice acute este apariția colangitei limfocitare, cu o etiologie inițială infecțioasă, dar care acționează de asemenea ca stimul pentru un răspuns mediat imun persistent. În astfel de cazuri, ar putea fi necesar un tratament cu prednisolon după antibiotice.

Vitamina K₁ și acidul ursodeoxicolic, așa cum s-a discutat în Cazul 1, hepatoprotectoare precum S-Adenozilmetionina și suplimentarea cu cobalamină. Așa cum s-a văzut în Cazul 1, este esențial să se recunoască importanța potențială a bolilor concomitente la aceste pisici.

Colangita neutrofilică (acută sau cronică) pare a fi cea mai frecventă boală inflamatorie hepatică la pisici, atât în SUA cât și în restul lumii, în timp ce colangita limfocitară pare să fie mai prevalentă la pisici în afara SUA, în special la rasele Norvegiană de Pădure și Persană. În ambele cazuri, bolile concomitente par să fie frecvente și adesea duc la moartea pisicii. Din nou, pisicile ne reamintesc că, în abordarea diagnostică, indiferent dacă este vorba de cetoacidoza diabetică, lipidoză hepatică sau colangită, ele pot să ignore principiul parcimoniei sau al „briciului lui Occam” (adică ideea că, atunci când un pacient prezintă simptome clinice multiple, ar trebui căutat un singur diagnostic care să explice toate simptomele, în loc să i se atribuie fiecăruia un diagnostic diferit). În schimb, pisicile subscriu adesea la dictonul lui Hickam, conform căreia „pacienții pot avea câte boli doresc”.