Enteropatía crónica en el gato

Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el linfoma de células pequeñas (ScLSA) del tracto gastrointestinal (GI) son patologías muy frecuentes en el gato que presentan signos clínicos similares. La EII engloba una serie de trastornos crónicos e idiopáticos que se caracterizan por un cuadro gastrointestinal recurrente o persistente, estableciéndose un diagnóstico por exclusión. Probablemente, la etiología y patogenia de la EII sean multifactoriales, interaccionando factores genéticos, inmunológicos y del microambiente intestinal del huésped. La etiología del ScLSA es igualmente compleja, poco comprendida y probablemente multifactorial. El reconocimiento del linfoma GI como entidad ha derivado en que el diagnóstico y el tratamiento del gato con enteropatía crónica representen un reto para el veterinario. Los esfuerzos que se han realizado para estandarizar los resultados de la endoscopia y de la histopatología, junto con el desarrollo de pruebas de diagnóstico avanzadas, como la inmunohistoquímica (IHQ) y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), representan una gran ayuda para el veterinario.

Enteropatía crónica felina

La evaluación del paciente felino con signos crónicos de enfermedad GI (vómitos, diarrea, pérdida de peso y/o cambios en el apetito) debe comenzar con un procedimiento diagnóstico exhaustivo, ordenado, sistemático y no invasivo, junto con un tratamiento empírico bien implementado y específicamente diseñado para cada paciente. El objetivo consiste en excluir los trastornos extra-GI, los parásitos GI, las enteropatías que responden a la dieta o a los antibióticos y las anomalías estructurales del intestino, antes de limitar el diagnóstico diferencial a EII y ScLSA (Tabla 1) (Figura 1) (Figura 2) (Figura 3). Diferenciar un ScLSA de una EII es complicado, y requiere de pruebas diagnósticas relativamente invasivas y costosas 1 2 3 4 5 6 7 8. 

La falta de un estándar diagnóstico y terapéutico para la enteropatía crónica felina supone un gran reto para el veterinario. Probablemente, debido a la insuficiente comprensión de la EII y a los criterios poco precisos para su diagnóstico, este síndrome se ha sobrediagnosticado o diagnosticado erróneamente 1. Durante la última década, numerosas asociaciones de especialistas han realizado una excelente labor proporcionando guías y estándares para la obtención de la historia clínica, la realización de la exploración física, de pruebas diagnósticas laboratoriales y de imagen, biopsias y endoscopia, y la interpretación histopatológica, junto con los tratamientos de prueba y evaluación de la respuesta y pronóstico del paciente canino y felino con enfermedad GI crónica 1 4 5 6 7. El veterinario puede evitar las pruebas costosas e invasivas, además de la utilización innecesaria de antiinflamatorios a largo plazo, comprobando el cumplimiento de los criterios establecidos para el diagnóstico de la EII (Tabla 2) 1.

El linfoma es la neoplasia hematopoyética más frecuente en el gato, pudiendo originarse en múltiples localizaciones anatómicas, siendo la más frecuente el tracto GI 8. El ScLSA intestinal felino se considera una enfermedad emergente con una patogenia poco conocida y probablemente multifactorial. Entre los factores de riesgo se pueden incluir la inflamación crónica, la infección por Helicobacter, la infección por retrovirus (FeLV, FIV) y la exposición al humo de tabaco 8 9 10 11. Tanto el ScLSA como la EII se caracterizan por la infiltración GI de linfocitos pequeños, solapándose en ambas enfermedades los hallazgos de la historia clínica, exploración física, análisis sanguíneos, pruebas de imagen y de la histopatología. A pesar de las similitudes entre ambas, el curso de la enfermedad, las opciones terapéuticas y el pronóstico son diferentes, lo cual destaca la importancia de un diagnóstico preciso (Tabla 3). 

El dilema del diagnóstico mediante biopsia

Muchas veces se recomienda la biopsia para la evaluación histopatológica cuando, a pesar de realizar un procedimiento diagnóstico exhaustivo y los tratamientos de prueba, se sigue sin identificar la causa de la enteropatía crónica. Aunque la evaluación histopatológica es la prueba de elección para el diagnóstico de la EII y el linfoma, existen muchos factores que dificultan su realización. Estos factores incluyen el tamaño inapropiado de la muestra, el procesamiento inadecuado de la muestra, la distribución segmentaria de la enfermedad, la coexistencia en un mismo paciente de ScLSA e inflamación, el solapamiento de los hallazgos histopatológicos entre ambas identidades y las diferencias entre los patólogos 1 3 5. Además, la posible progresión de la EII hacia linfoma complica aún más el diagnóstico 9.

Entre las principales dificultades relacionadas con la biopsia GI se encuentra la necesidad de que la muestra de tejido se obtenga de la localización correcta y tenga la profundidad adecuada. La incapacidad de evaluar la integridad de la arquitectura del tejido de todos los compartimentos en las muestras obtenidas mediante biopsia endoscópica y el hecho de que algunos pacientes presenten la enfermedad segmentaria han avivado el debate sobre la mejor técnica necesaria (biopsia por endoscopia o por laparotomía) para diferenciar la EII del ScLSA 5.

Algunos estudios defienden la obtención de biopsias de grosor completo mediante cirugía al demostrar que en el linfoma (a diferencia de la EII) el infiltrado normalmente va más allá de la mucosa, afectando a capas más profundas y destruyendo la arquitectura normal del tejido 5. Además, las localizaciones más frecuentes del linfoma intestinal felino son la unión ileocecocólica y el yeyuno; zonas que de forma rutinaria no se suelen biopsiar en la gastroduodenoscopia. Hace diez años, en un estudio prospectivo con 22 gatos a los que se les realizó una gastroduodenoscopia inmediatamente antes de una laparotomía o cirugía laparoscópica se concluyó que las biopsias endoscópicas no eran adecuadas para la diferenciación entre la EII y el linfoma intestinal, siendo necesario obtener muestras intestinales de grosor completo para un diagnóstico preciso 2. Sin embargo, este estudio presenta limitaciones importantes puesto que el endoscopio no pudo atravesar el píloro en 8 de los gatos y, por tanto, algunas de las muestras duodenales se obtuvieron a ciegas. Probablemente, se hubieran podido obtener mejores muestras mediante biopsia endoscópica si se hubiera accedido al duodeno satisfactoriamente. 

El ACVIM* ha afirmado que aunque la biopsia no es una prueba apropiada para cualquier animal con una enfermedad GI crónica, en caso de estar indicada, el método de elección es la biopsia endoscópica 1. Reconoce que la biopsia quirúrgica presenta ciertas ventajas al permitir obtener muestras de grosor completo, así como observar y biopsiar otros órganos abdominales. Sin embargo, la endoscopia permite visualizar las alteraciones de la mucosa y tomar las muestras correspondientes (Figura 4), pudiendo obtener varias muestras de tejido procedentes de varias localizaciones del intestino. La endoscopia también permite emitir un diagnóstico en determinadas lesiones (p.ej., úlceras, erosiones, linfangiectasia). En un gran estudio retrospectivo en el que se obtuvieron muestras GI de 63 gatos (50 mediante cirugía y 13 mediante endoscopia) se demostró que se pueden obtener tanto falsos negativos como positivos en el diagnóstico de ScLSA, incluso examinando muestras de grosor completo 5. En un estudio retrospectivo se observó que en el 44% de la población del estudio, el diagnóstico mediante gastroduodenoscopia estándar fue erróneo; en 8 de los 18 gatos con diagnóstico de ScLSA, únicamente se encontraron células neoplásicas en el íleon, por lo que para mejorar la precisión en la obtención de muestras los autores sugirieron realizar la endoscopia tanto del tracto GI superior como inferior 14.

*Colegio Americano de Medicina Interna Veterinaria

IHQ y PCR

Teniendo en cuenta todas las razones mencionadas anteriormente, confirmar el diagnóstico de ScLSA GI frente al de EII mediante el estudio histopatológico tradicional puede resultar complicado. Se han investigado muchas pruebas de diagnóstico avanzadas para ayudar al patólogo a establecer un diagnóstico preciso. Entre ellas, las pruebas más aceptadas son las técnicas de inmunohistoquímica (IHQ) y la PCR 5 6 7 8 15 16. La detección de una población clonal de células en una lesión constituye un criterio importante para el diagnóstico de una neoplasia. La PCR es una técnica que se puede utilizar para detectar la clonalidad de los linfocitos. Mediante la técnica de IHQ se puede valorar la uniformidad fenotípica de un infiltrado linfocitario, complementando el estudio histopatológico y caracterizando mejor una lesión. Diversos estudios han demostrado que la IHQ y la PCR, dada su sensibilidad y especificidad, son herramientas complementarias valiosas para diferenciar con precisión el ScLSA de la EII, incluso en una pequeña cantidad de tejido como la obtenida en la biopsia endoscópica 5 6 7 8 16 (Figura 5) (Figura 6). Además, la clonalidad y el inmunofenotipo podrían tener valor pronóstico en el linfoma GI felino 15 16. 

En un estudio se evaluó el impacto de incorporar los resultados de la IHQ y de la PCR al estudio tradicional histopatológico en el diagnóstico del ScLSA GI o de la EII 5. Los gatos del estudio se clasificaron en función del estudio histopatológico rutinario en EII (19 casos) o ScLSA (44 casos). Cuando, además de la histopatología, se utilizaron las pruebas de IHQ y PCR, 10 de los 19 casos iniciales de EII se reclasificaron como ScLSA y 3 de los 44 casos de ScLSA se reclasificaron como EII. Este estudio demuestra que cuando únicamente se utiliza la histopatología tradicional, se diagnostica erróneamente a un número significativo de gatos con ScLSA o EII, incluso aunque las muestras se hayan obtenido mediante biopsia quirúrgica. El autor del estudio, basándose en estos resultados, sugirió utilizar un nuevo enfoque diagnóstico siguiendo la estrategia de reali­zar pruebas escalonadamente; comenzando con la evalua­ción histopatológica, siguiendo por la IHQ y finalizando con la PCR. Probablemente, este enfoque sistemático permita disminuir la probabilidad de emitir un diagnóstico erróneo además de servir de ayuda al veterinario para instaurar el tratamiento adecuado y emitir un pronóstico más preciso.

Tratamiento de la EII

El tratamiento de la EII, una vez diagnosticada o ante su sospecha, incluye la modificación de la dieta, la suplementación de cobalamina (en caso necesario), el uso de antimicrobianos con propiedades inmunomoduladoras y un tratamiento inmunosupresor.

Modificación de la dieta

En gatos con sospecha o diagnóstico de EII está recomendada la utilización de dietas de elevada digestibilidad con una fuente de proteína novel (p.ej., conejo, venado) o con proteína hidrolizada. Se puede observar una mejoría de los signos clínicos a los 4-8 días después del cambio dietético. En algunos estudios se ha observado que el tratamiento dietético de prueba puede ayudar a mejorar los signos clínicos, aunque para mantener la remisión sea necesario el tratamiento inmunosupresor 17. Si el paciente presenta inapetencia puede recurrirse a un estimulante del apetito (p.ej., mirtazapina1/8-1/4 de un comprimido de 15 mg por gato cada 48-72 h, o ciproheptadina 1-2 mg/gato cada 12 h). A veces, es necesario iniciar el tratamiento con glucocorticoides antes de completar el cambio dietético.

Probióticos y simbióticos

Todavía no se ha determinado la eficacia de los probióticos como tratamiento adyuvante en la EII o en el ScLSA felino; no obstante, estudios en gatos han demostrado que los probióticos pueden mejorar el microambiente intestinal, así como la función del sistema inmune 18. Una vez iniciado el tratamiento con probióticos, deberá continuarse indefinidamente, aunque es difícil elegir el mejor producto puesto que existe una gran variabilidad en cuanto al control de calidad de los productos comerciales. Los simbióticos contienen azúcares prebióticos (p.ej., inulina, fructo-oligosacáridos) y bacterias probióticas, y en un artículo de revisión publicado recientemente se ha indicado que los gatos con diarrea crónica mejoraron la puntuación fecal después de alimentarse con un simbiótico patentado durante 21 días 19.

Cobalamina

La cobalamina (vitamina B12) es un cofactor en la síntesis de ácidos nucleicos y es absorbida por receptores específicos del íleon. Por tanto, una alteración en esta localización puede dar lugar a hipocobalaminemia. Mediante la suplementación subcutánea de cobalamina (Tabla 4) se puede observar una mejoría de los signos clínicos y una respuesta óptima a la terapia inmunosupresora 12. Aunque la suplementación oral es una opción, todavía no se ha determinado su eficacia ni la dosificación recomendada en gatos. 

Terapia inmunosupresora

Los corticoesteroides son la base del tratamiento de la EII y del ScLSA. En el gato es preferible utilizar prednisolona antes que prednisona debido a su mayor biodisponibilidad. En el tratamiento de la EII existen varias pautas para disminuir progresivamente la dosis (Tabla 4) hasta alcanzar la dosis mínima efectiva con la que el paciente se mantiene libre de signos clínicos. En pocas ocasiones es posible retirar la corticoterapia y mantener al paciente únicamente con la dieta novel; además, es probable que también sean necesarios los antimicrobianos (p.ej., metronidazol). Si se utilizan preparaciones de prednisolona se deben evitar los aditivos aromatizantes o saborizantes de origen animal, puesto que pueden interferir en la remisión de la enfermedad.

La respuesta a la prednisolona puede variar de un gato a otro, y si el tratamiento no funciona, el veterinario debe considerar otro tipo de corticoesteroides, como la dexametasona o la metilprednisolona, aunque esta última presenta ciertos inconvenientes como la biodisponibilidad impredecible y el posible desarrollo de diabetes mellitus. La budesonida es un glucocorticoide de administración oral con una alta depuración hepática de primer paso, lo que podría dar lugar a menos efectos secundarios sistémicos. Aunque no se ha demostrado su eficacia en gatos con EII, se ha sugerido utilizar una dosis empírica de 0,5-0,75 mg/gato cada 24 h 20.

Algunos veterinarios reservan el uso de clorambucilo, junto con esteroides, para los pacientes con EII grave o recurrente 21. Generalmente se administra cada 48 o 72 horas según el peso del animal (Tabla 4) 20. Al principio se debe realizar un seguimiento del hemograma cada 2-4 semanas para detectar la posible disminución del recuento de neutrófilos o de plaquetas, lo que puede indicar toxicidad de la médula ósea.

La ciclosporina se ha utilizado anecdóticamente para el tratamiento de la EII en el gato, obteniendo cierto éxito a dosis de 5 mg/kg/12-24 horas 20. Los efectos secundarios incluyen vómitos, diarrea y anorexia, pudiendo ser necesario modificar la dosis o frecuencia de administración. También pueden desarrollarse hepatopatías, infecciones del tracto urinario y agravamiento de una toxoplasmosis latente. La azatioprina no se suele recomendar en gatos, puesto que se ha descrito la mielosupresión grave y la leucopenia y la trombocitopenia idiosincrásicas de evolución fatal 23.

Antimicrobianos

El metronidazol se puede utilizar como agente único en pacientes con una leve inflamación, o bien junto con un glucocorticoide. Su principal efecto secundario es la neurotoxicidad (desorientación, ataxia, convulsiones, ceguera), la cual se suele revertir al interrumpir la administración 20.

Tratamiento del ScLSA

La dieta óptima para el gato con ScLSA es similar a la dieta de la EII (p.ej., nutrientes de elevada digestibilidad, con una única fuente de proteínas y carbohidratos si es posible), pudiendo ser necesaria la administración de estimulantes del apetito. La prednisolona se suele administrar inicialmente a dosis inmunosupresoras y, una vez alcanzada la remisión, se reduce gradualmente la dosis a días alternos. El clorambucilo se utiliza al principio del tratamiento junto con un corticoesteroide, generalmente de forma continuada (p.ej., cada 48-72 h) o en dosis única (20 mg/m² PO cada 2-3 semanas) 24; la duración de la remisión clínica parece ser similar con cualquiera de los dos protocolos. Una vez más, se debe realizar un seguimiento del hemograma para interrumpir la administración del fármaco cuando el recuento de neutrófilos o plaquetas se mantenga inferior a 1.500 y/o 75.000 células/µl, respectivamente 25. Si el gato no tolera o no responde al tratamiento de glucocorticoides y clorambucilo, se puede intentar un protocolo de rescate (p.ej., ciclofosfamida) 24.

Pronóstico

El pronóstico del gato con ScLSA puede ser favorable, habiéndose descrito una tasa de respuesta del 92% con una media de supervivencia > 2,5 años 26. En el gato, la EII puede manejarse bien combinando la modificación dietética con la inmunosupresión; sin embargo, el propietario debe saber que el objetivo del tratamiento es mejorar los signos clínicos, siendo poco probable la cura. El pronóstico puede ser reservado en pacientes muy débiles o con importantes lesiones histopatológicas gastrointestinales, enteritis eosinofílica o síndrome hipereosinofílico 27. En la EII refractaria al tratamiento, el veterinario debe cuestionarse el cumplimiento del tratamiento por parte del propietario (p.ej., ¿ha cambiado la dieta o administrado la medicación?), la presencia de comorbilidades (p.ej., pancreatitis, colangitis) y la precisión del diagnóstico inicial 27. En este último caso, el veterinario debe plantear la obtención de biopsias gastrointestinales para su estudio histopatológico y, en caso necesario, la realización de pruebas de IHQ y de PCR para el reordenamiento del receptor de antígeno 5.