Insuficiența pancreatică exocrină la câini

Introducere

La câini, insuficiența pancreatică exocrină (IPE) poate provoca malabsorbție și digestie deficitară, cu deteriorarea progresivă și severă a stării de sănătate. Medicul veterinar trebuie să știe care sunt rasele predispuse, să cunoască bine tabloul clinic și să țină cont de posibilitatea existenței bolilor concomitente. Așadar, medicul trebuie să ia în considerare un posibil diagnostic de IPE atunci când consultă un câine care prezintă unul sau mai multe dintre simptomele tipice acestei afecțiuni, astfel încât să poată iniția testele diagnostice adecvate.

IPE – prezentare generală

Afecțiunile pancreatice exocrine au o prevalență semnificativă în rândul animalelor de companie, dar totuși sunt adesea subdiagnosticate. Stabilirea diagnosticului poate fi uneori complicată de prezența unor  semne clinice nespecifice sau a bolilor concomitente, precum și de dificultățile de interpretare a rezultatelor de laborator și imagistice. Cele mai frecvente procese patologice ale pancreasului exocrin sunt pancreatita și insuficiența pancreatică exocrină, însă pancreasul exocrin poate fi afectat și de procese neoplazice care, deși rare, pot fi confundate cu alte leziuni, cum ar fi chisturi, pseudochisturi sau abcese pancreatice.

Pancreasul exocrin este responsabil pentru secreția unor diverse substanțe cu rol în mai multe funcții importante, cum ar fi digestia proteinelor, carbohidraților și grăsimilor (prin intermediul enzimelor digestive), neutralizarea mediului acid duodenal (prin bicarbonat, clorură și apă), absorbția cobalaminei (prin intermediul factorului intrinsec) și reglarea florei  bacteriene din intestinul subțire (prin intermediul proteinelor antibacteriene). IPE este o boală a tractului gastrointestinal caracterizată printr-o producție insuficientă de enzime digestive de către celulele acinare pancreatice. Simptomele clinice apar atunci când se pierde mai mult de 90% din funcția pancreatică exocrină.

Cauzele IPE

Pentru confirmarea etiologiei de fond a IPE este necesară examinarea histopatologică a probelor de biopsie și, prin urmare, de cele mai multe ori se pune doar un diagnostic simplu pe baza anamnezei, a rezultatelor de laborator și/sau imagistice. Totuși, datele din literatura de specialitate indică faptul că atrofia acinară pancreatică și pancreatita cronică sunt cele mai probabile cauze ale IPE la câini.

Atrofia acinară pancreatică (AAP)

AAP este cea mai frecventă cauză de insuficiență pancreatică exocrină la câini, în special la rase precum Ciobănesc German, Collie, Eurasier și Chow Chow 1. Studiile efectuate la aceste rase indică prezența unui proces autoimun la animalele susceptibile genetic, cu infiltrare limfocitară progresivă care cauzează distrugerea treptată a țesutului acinar. Funcția endocrină nu este de obicei afectată. Se presupune de asemenea că IPE are un caracter ereditar, deși acesta încă nu este pe deplin înțeles, în etiopatogenie fiind probabil implicați factori genetici și de mediu multipli și complecși 2. În evoluția AAP au fost identificate două etape: o fază subclinică și o fază clinică. Evoluția de la prima etapă la cea de-a doua este imprevizibilă, la unii câini fiind nevoie de ani de zile pentru a trece la stadiul clinic, în timp ce alții nu prezintă niciodată semne clinice. Faza subclinică se caracterizează prin atrofie acinară parțială care nu produce semne clinice la câinii afectați. Pe măsură ce inflamația și distrugerea țesuturilor progresează, apare o atrofie tisulară severă, care duce la tranziția în cea de-a doua fază, când apar semnele clinice caracteristice afectării funcției pancreatice. Unii autori au propus termenul de pancreatită limfocitară atrofică mediată imun pentru a descrie modificările patologice din faza care precedă atrofia terminală a țesutului acinar 1.

Pancreatită cronică

Pancreatita cronică este cea mai frecventă cauză de IPE la pisici și a doua cea mai frecventă cauză la câini, în special la rase precum Cavalier King Charles Spaniel și Cocker Spaniel 1. Spre deosebire de AAP, pancreatita cronică implică de obicei distrugerea progresivă atât a țesutului pancreatic exocrin, cât și a celui endocrin. Prin urmare, la astfel de pacienți trebuie să se ia în considerare posibilitatea prezenței concomitente a diabetului zaharat, a pancreatitei cronice și a IPE și să se acorde atenție semnelor de IPE care ar putea să apară după un diagnostic de diabet.

Hipoplazia pancreatică congenitală

Hipoplazia pancreatică congenitală este întâlnită mult mai rar, însă au fost prezentate cazuri la căței, unii dintre ei având simultan insuficiență pancreatică endocrină și exocrină, cu IPE și diabet zaharat. Unele cazuri de AAP pot apărea la o vârstă foarte fragedă 3, făcând imposibilă determinarea cauzei fără prelevarea unei biopsii pancreatice.

Neoplazia pancreatică

Neoplazia pancreatică este o cauză foarte rară de IPE la animalele de companie.

Prezentare clinică

Așa cum s-a menționat mai sus, IPE poate să apară la o mare varietate de rase de câini, însă este mai frecventă la anumite rase, printre care Ciobănesc German, Collie, Chow Chow, Cavalier King Charles Spaniel, West Highland White Terrier și Cocker Spaniel 4. La rasele care dezvoltă AAP, semnele clinice se manifestă de obicei la adulții tineri (sub 4 ani), deși uneori boala poate să apară și mai târziu. Totuși, atunci când cauza este pancreatita cronică, pacienții au de obicei o vârstă mai înaintată la prezentare, aproximativ 7 ani. La unele rase, cum ar fi Ciobănesc German, Chow Chow și Cavalier King Charles Spaniel, s-a constatat o mai mare predispoziție la femele 4.

Semnele clinice cele mai caracteristice sunt creșterea frecvenței și volumului scaunelor, care tind să fie gălbui și grăsoase (steatoree), cu pierdere în greutate și flatulență (Figura 1). Totodată, câinii afectați prezintă în general scaune cu o consistență scăzută, adică diareea intestinului subțire (Tabelul 1), polifagie și coprofagie. Unii pacienți pot suferi de asemenea de dureri abdominale episodice, care se pot manifesta  prin agresivitate. Câinii afectați prezintă de obicei alterarea stării fizice generale și a blănii (Figura 2), adesea cu seboree (Figura 3). În mod atipic, unii câini pot prezenta ocazional vărsături.

Trebuie precizat că deși diareea, polifagia și pierderea în greutate sunt semne clinice tipice, nu este neapărat ca toate aceste semne să fie prezente la toți câinii afectați. Conform datelor raportate de unele studii, 5% dintre câinii afectați nu au prezentat diaree, 35% aveau un apetit normal, 12% aveau un apetit scăzut și 13% aveau o greutate corporală normală sau crescută 5.

La pacienții cu diaree la nivelul intestinului subțire și suspiciune de enteropatie cronică este esențial să se excludă prezența IPE, deoarece acesta este unul dintre principalele diagnostice diferențiale (Caseta 1). IPE este cea mai frecventă cauză a diareii cronice la câini, cu cauzaliate extra digestivă 6.

Diagnostic

Diagnosticul de IPE este un diagnostic funcțional bazat pe detectarea reducerii capacității secretorii a pancreasului cu ajutorul testelor funcției pancreatice. Pentru confirmarea etiologiei de fond este necesară o biopsie pancreatică.

Testul standard este determinarea serică a imunoreactivității de tip tripsină (TLI). Pancreasul secretă tripsinogen în intestin, unde acesta este transformat în enzima activă tripsină, o protează digestivă puternică. În plus, tripsina poate fi produsă în cantități mici în pancreas. În condiții normale, o parte din tripsinogen trece în fluxul sanguin, unde poate fi detectat. Tripsina este prezentă în ser doar în cazul unei inflamații pancreatice. Tripsinogenul și tripsina plasmatică sunt degradate în rinichi și de către sistemul fagocitar mononuclear. Testul TLI este un test imunologic care detectează tripsinogenul, tripsina și tripsina legată de inhibitori de protează 7.

Acest test este o determinare specifică a funcției pancreatice, fiind de asemenea specific speciei, prin urmare la câini trebuie utilizată întotdeauna tehnica pentru specia canină (testul cTLI). Deoarece concentrațiile cresc în mod natural în perioada postprandială, pacientul trebuie să nu mănânce timp de 12 ore înainte de prelevare. Unii autori recomandă întreruperea administrării de enzime pancreatice timp de cel puțin o săptămână înainte de efectuarea testului, pornind de la premisa că în caz contrar se vor obține valori TLI eronate. Cu toate acestea, mai multe studii indică faptul că suplimentarea cu enzime pancreatice nu influențează nivelurile măsurate de TLI nici la câinii sănătoși 8 nici la câinii cu IPE 9, prin urmare, nu este necesară întreruperea tratamentului atunci când se dorește stabilirea unui diagnostic cert la un pacient care primește deja enzime pancreatice.

În general, atunci când se interpretează rezultatele cTLI (Caseta 2), se consideră că valorile sub 2,5 µg/l confirmă prezența IPE. Dacă se obțin rezultate echivoce (între 2,5 și 5,7 µg/l), testul trebuie repetat o lună mai târziu, deoarece nu toți câinii din această categorie vor ajunge să aibă niveluri scăzute de TLI. Astfel de pacienți, mai ales dacă aparțin unei rase predispuse la AAP, s-ar putea afla în faza subclinică, în care funcția secretorie adecvată este încă prezentă și boala nu a progresat încă spre atrofia pancreatică completă, când încep să se manifeste semne clinice 1.

Nivelul TLI poate fi crescut la pacienții cu pancreatită, deși acesta nu este un test de diagnostic fiabil, deoarece nivelul rămâne ridicat doar 24-36 de ore după leziunea inițială; așadar, orice suspiciune de pancreatită trebuie confirmată prin teste suplimentare. În plus, nivelul TLI poate fi crescut și din alte motive, de exemplu boli intestinale, așa cum s-a raportat la oameni și pisici cu diverse patologii gastrointestinale 10 11 12. Unii autori sugerează de asemenea că mici cantități de tripsină pot fi sintetizate în intestin 10 la om, tripsina este prezentă în intestinul subțire, în epiteliul biliar și în unele neoplazii ovariene și hepatobiliare 7.

În general, un rezultat TLI normal exclude IPE. Totuși, în unele cazuri rare, rezultatul TLI se poate încadra în intervalul normal de referință în pofida prezenței IPE, de exemplu la pacienții cu obstrucție de canal pancreatic 13 sau cu deficit independent de lipază pancreatică 14.

Interpretarea rezultatelor TLI poate fi mai complicată la câinii cu IPE cauzată de pancreatită cronică. Dacă pacientul prezintă episoade de pancreatită acută (simptome digestive, anorexie, dureri abdominale etc.), în vederea diagnosticării IPE se recomandă măsurarea nivelului minim de TLI la o săptămână după un astfel de episod, după ce pacientul s-a stabilizat. Chiar și în aceste condiții, la pacienții cu pancreatită cronică și pierdere în greutate fără nicio altă explicație validă, și mai ales dacă se obțin în mod repetat valori-limită ale TLI, se recomandă un tratament cu enzime pancreatice.

Alte teste de laborator sunt mai puțin utile pentru diagnosticarea IPE. Nivelul PLI este scăzut la majoritatea pacienților cu IPE, dar există o suprapunere a valorilor între pacienții afectați și cei sănătoși; cu toate acestea, ar putea fi util un test specific pentru lipaza pancreatică canină (cPLI) la pacienții cu deficit izolat de lipază pancreatică  14. Testele de evaluare a activității proteolitice fecale nu sunt recomandate din cauza sensibilității și specificității lor scăzute. În medicina umană, testul de elastază pancreatică este utilizat pe scară largă pentru evaluarea funcției pancreatice exocrine, dar la câini acest test este foarte nespecific – valorile ridicate exclud IPE, dar valorile scăzute nu o confirmă 1 13.

Cobalamina serică ar trebui măsurată la toți câinii cu IPE, fiind în general scăzut la majoritatea pacienților. Este un factor important de prognostic 15 cu implicații pentru tratament, deoarece câinii cu niveluri scăzute de cobalamină trebuie să primească suplimente de cobalamină.

Tratament

Tratamentul pacienților cu IPE trebuie să includă în primul rând administrarea de enzime pancreatice, recomandări nutriționale și suplimente de vitamina B12 sau cianocobalamină.

Suplimentarea cu enzime pancreatice

Enzimele pancreatice pot fi administrate sub formă de pulbere, granule, capsule sau comprimate filmate (pentru a proteja enzimele de acidul gastric). Unii medici veterinari recomandă de asemenea administrarea de pancreas crud, însă acest lucru crește riscul de transmitere a bolilor infecțioase. Unele date au indicat o eficacitate mai bună a suplimentelor administrate în formă nefilmată, însă studii recente demonstrează eficacitatea suplimentelor filmate 9 16. Enzimele pancreatice trebuie administrate cu alimente (și, dacă se utilizează granule, prin amestecarea acestora în hrană chiar înainte de masă). Preincubarea enzimelor înainte de administrare nu crește eficacitatea produsului 13. Doza trebuie ajustată în funcție de nevoile individuale ale pacientului (adică adaptată simptomelor clinice), deși în general capacitatea digestivă nu se restabilește complet, nici chiar la pacienții suplimentați corespunzător 1. Efectele secundare ale enzimelor pancreatice sunt minime, dar au fost raportate cazuri de sângerare orală la câinii care au primit doze mari, care au fost controlate prin reducerea dozei 1.

Dieta

Absorbția grăsimilor nu se normalizează complet prin suplimentarea cu enzime pancreatice. Totuși, chiar dacă regimul alimentar hipolipidic a fost recomandarea standard la câinii cu IPE, această abordare poate fi contraproductivă la câinii foarte slabi, deoarece aportul caloric este limitat și nu favorizează creșterea în greutate la acești pacienți. Ar trebui de asemenea evitate dietele bogate în fibre, deoarece acestea modifică activitatea enzimelor pancreatice și ar putea reduce asimilarea altor nutrienți 17. În general, se recomandă dietele cu digestibilitate ridicată, cu conținut moderat de grăsimi și aport scăzut de fibre. Unii câini răspund bine la dietele de întreținere. Pe de altă parte, datele disponibile din mai multe studii nu indică beneficii clare ale anumitor diete comparativ cu altele, iar răspunsurile individuale la diferite tipuri de diete variază. În practică, ar trebui efectuate teste de dietă pentru fiecare câine, pentru a vedea care este cea mai eficientă 17 18.

Suplimentarea cu cobalamină

Hipocobalaminemia este foarte frecventă la animalele cu IPE și poate apărea chiar și la câinii tratați deja cu suplimente de enzime pancreatice. Prin urmare, este esențial ca nivelurile de cobalamină să fie monitorizate în mod regulat. Mai multe studii arată că hipocobalaminemia este un factor de prognostic negativ la pacienții cu IPE, cu impact major asupra supraviețuirii pe termen lung 5 15. Ca atare, toți pacienții cu niveluri scăzute de cobalamină ar trebui să primească suplimentare corespunzătoare. În mod tradițional, administrarea suplimentelor s-a efectuat subcutanat, însă unele studii recente arată că suplimentarea zilnică pe cale orală ar putea fi de asemenea eficientă (Caseta 3) 19.

Tratamentul cu antibiotice

Nu sunt încă disponibile dovezi solide că antibioticele ar ameliora starea câinilor cu IPE. Acești pacienți prezintă adesea proliferare bacteriană excesivă sau disbioza florei intestinale, dar de obicei cu caracter subclinic. Totuși, la pacienții cu răspuns insuficient la suplimentarea enzimatică și la modificările nutriționale se pot prescrie antibiotice precum ampicilină, metronidazol sau tirozină 17. Deoarece câinii cu IPE pot prezenta disbioză, se poate lua în considerare și administrarea de probiotice. Unele studii arată că probioticele ar putea contribui la reducerea inflamației intestinale și la reglarea disbiozei intestinale și furnizează date care încurajează administrarea terapiilor cu un bun raport riscuri/beneficii (mai ales dacă se ia în considerare apariția rezistenței bacteriene în urma utilizării antibioticelor) 20. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma eficacitatea și indicațiile probioticelor la pacienții cu IPE. În plus, trebuie avut mereu în vedere faptul că poate exista o enteropatie concomitentă și ca atare, dacă un pacient nu răspunde în mod adecvat la suplimentarea enzimatică și la tratamentul de susținere, ar trebui aplicat în continuare un protocol de diagnostic pentru enteropatii cronice (Caseta 1).

Medicamentele antiacide

În teorie, antiacidele pot fi utilizate pentru a reduce hidroliza gastrică a enzimelor pancreatice suplimentate, dar eficacitatea acestora nu a fost încă dovedită și ca atare este probabil mai indicată mărirea dozei de supliment enzimatic, dacă acest lucru este necesar. S-a demonstrat că antiacidele reduc distrugerea lipazelor, însă fără a furniza beneficii clinice 17.

Glucocorticoizii

Utilizarea glucocorticoizilor s-ar putea justifica la pacienții cu enteropatie cronică concomitentă (de exemplu, boală inflamatorie intestinală) sau în cazurile de pancreatită cronică la rase precum Cocker Spaniel Englez, unde există dovezi ale unei etiologii mediate imun 21. Așa cum s-a menționat mai sus, la unii pacienți ar putea fi indicate teste de diagnostic suplimentare pentru a identifica alte afecțiuni concomitente care necesită tratamente diferite, iar administrarea de glucocorticoizi ar putea fi adecvată în anumite cazuri. Nu s-a demonstrat nicio eficacitate sau beneficiu al utilizării imunosupresoarelor, cum ar fi azatioprina, în faza subclinică a IPE, astfel că aceste medicamente nu sunt recomandate.

Prognostic

Mai multe studii arată că aproximativ 60% dintre pacienții cu IPE răspund bine la tratament, 17% prezintă doar răspuns parțial și 23% prezintă un răspuns nesatisfăcător, care în unele cazuri impune eutanasierea 5. Un răspuns inițial bun este în general asociat cu o mai bună supraviețuire pe termen lung 5. În cazurile cu pancreatită cronică subiacentă este important ca pacienții să fie monitorizați în mod regulat pentru a identifica eventualele probleme concomitente, cum ar fi diabetul zaharat. Hipocobalaminemia în momentul diagnosticului este un factor de prognostic nefavorabil, mai ales dacă nu este însoțită de niveluri ridicate de acid folic 15.

În toate cazurile, atrofia acinară pancreatică este un proces ireversibil care necesită tratament pe tot parcursul vieții. Este important să existe o comunicare adecvată cu proprietarii; dacă aceștia acceptă să suporte costurile asociate și să se implice activ în gestionarea și tratamentul bolii, prognosticul este în general favorabil și la majoritatea pacienților se obține cel puțin o ameliorare a tabloului clinic.

IPE este o boală invalidantă care rezultă din atrofia sau distrugerea țesutului acinar pancreatic ca urmare a pancreatitei cronice. Diagnosticul de IPE trebuie exclus la toți pacienții cu suspiciune de enteropatie cronică și semne clinice compatibile (cum ar fi pierdere în greutate, polifagie și diaree) și la câinii cu pancreatită cronică și pierdere în greutate inexplicabilă. Suplimentarea cu enzime pancreatice și cobalamină, împreună cu o gestionare nutrițională adecvată, constituie pilonii de bază ai tratamentului câinilor afectați.