Insufficienza pancreatica esocrina nel cane

Introduzione

L'insufficienza del pancreas esocrino (EPI) nel cane può causare malassorbimento e digestione inadeguata del cibo, con deterioramento progressivo e grave dello stato di salute. Il Medico Veterinario deve conoscere le razze predisposte, e avere familiarità con la presentazione clinica, oltre a essere consapevole della presenza di possibili malattie concomitanti. Il Medico Veterinario deve quindi sospettare la possibilità di EPI quando un cane mostra uno o più dei compatibili, che lo indirizzeranno verso i test diagnostici appropriati.

Panoramica dell'EPI

Le patologie del pancreas esocrino hanno una prevalenza significativa nei piccoli animali, ma sono spesso sottodiagnosticate. La diagnosi a volte può essere complicata dalla presenza di segni clinici aspecifici, dalla presenza di patologie concomitanti e dalla difficoltà di interpretare i risultati di laboratorio e dell'imaging. I processi patologici più comuni del pancreas esocrino sono la pancreatite e l'insufficienza pancreatica esocrina; tuttavia il pancreas esocrino può anche essere colpito da processi neoplastici che, sebbene rari nei piccoli animali, possono essere confusi con altre lesioni come cisti, pseudocisti o ascessi pancreatici.

Il pancreas esocrino è responsabile della secrezione di varie sostanze che contribuiscono a numerose importanti funzioni, tra cui: digestione di proteine, carboidrati e lipidi (tramite enzimi digestivi), bilanciamento del pH duodenale (tramite bicarbonato, cloro e acqua), assorbimento della cobalamina (tramite il fattore intrinseco) e regolazione della flora batterica dell'intestino tenue (tramite proteine antibatteriche). L'EPI è un disturbo del tratto gastrointestinale caratterizzato da produzione insufficiente di enzimi digestivi da parte delle cellule acinari del pancreas; i segni clinici appaiono quando viene perso oltre il 90% della funzionalità esocrina del pancreas.

Cause dell'EPI

La biopsia è necessaria per confermare l'eziologia sottostante l'EPI; quindi, nella maggior parte dei casi, viene emessa una semplice diagnosi basata su anamnesi del paziente, risultati di laboratorio e/o diagnostica per immagini. Tuttavia, la letteratura indica come cause più probabili l'atrofia degli acini pancreatici e la pancreatite cronica.

Atrofia acinare del pancreas (PAA)

È la causa più comune di EPI nel cane, specialmente in razze come Pastore Tedesco, Rough Collie, Eurasier e Chow-Chow 1. Gli studi su queste razze indicano un processo autoimmune in soggetti geneticamente predisposti, con infiltrazione linfocitaria progressiva che provoca la graduale distruzione del tessuto acinare. La funzione endocrina non è solitamente compromessa. Si presume inoltre che l'EPI abbia una base ereditaria, sebbene il meccanismo non sia del tutto chiaro, con multipli fattori genetici e ambientali probabilmente coinvolti nella sua eziopatogenesi 2. Sono state identificate due fasi di progressione dell’atrofia acinare: una fase subclinica e una clinica. Il passaggio dalla prima alla seconda fase è imprevedibile, con alcuni cani che impiegano anni per raggiungere lo stadio clinico, mentre altri potrebbero non mostrare mai segni clinici. La fase subclinica è caratterizzata da un'atrofia acinare parziale, senza segni clinici. Con il progredire dell'infiammazione e della distruzione tissutale, si sviluppa un'atrofia tissutale grave, che conduce alla seconda fase in cui appaiono i segni clinici caratteristici della disfunzione pancreatica. Alcuni autori suggeriscono il termine pancreatite immunomediata linfocitica atrofica per descrivere le alterazioni patologiche che definiscono la fase precedente l'atrofia terminale del tessuto acinare 1.

Pancreatite cronica

Questa è la causa più frequente di EPI nel gatto, e la seconda più comune nel cane, specialmente in razze come Cavalier King Charles e Cocker spaniel 1. A differenza della PAA, con la pancreatite cronica si verifica una distruzione progressiva dei tessuti del pancreas, sia endocrino che esocrino. In questi pazienti, è quindi necessario considerare la possibilità di considerare patologie concomitanti come diabete mellito, pancreatite cronica e EPI, o essere attenti ai segni di sviluppo dell'EPI dopo una diagnosi di diabete.

Ipoplasia pancreatica congenita

Patologia molto meno comune, ne sono descritti casi rari nei cuccioli, alcuni dei quali presentavano insufficienza endocrina ed esocrina concomitanti, con conseguenti EPI e diabete mellito. Alcuni casi di PAA possono verificarsi nei primissimi anni d'età 3, rendendo impossibile valutare la causa senza una biopsia pancreatica.

Neoplasia pancreatica

E una causa molto rara di EPI nei piccoli animali.

Presentazione clinica

L’insufficienza del pancreas esocrino può interessare diverse razze canine, ma è più frequente in alcune tra cui Pastore Tedesco, Rough Collie, Chow-Chow, Cavalier King Charles Spaniel, West Highland white terrier, e Cocker spaniel 4. Per le razze in cui la causa è l’atrofia acinare, i segni clinici compaiono di solito nei giovani adulti (prima dei 4 anni di età), sebbene in alcuni casi la malattia possa svilupparsi in una fase successiva. Tuttavia, l'età alla presentazione è generalmente più avanzata quando la causa è la pancreatite cronica, intorno ai 7 anni. In alcune razze, come ad esempio Pastore Tedesco, Chow-Chow e Cavalier King Charles, è stata osservata una predisposizione per il sesso femminile 4.

I segni clinici più caratteristici sono un aumento di frequenza e volume delle feci, che tendono a essere giallastre e untuose (steatorrea), insieme a perdita di peso e flatulenza (Figura 1). La consistenza fecale tende ad essere ridotta (con diarrea dell'intestino tenue (Tabella 1)) accompagnata da polifagia e coprofagia. Alcuni pazienti possono manifestare dolore addominale, che può esitare in episodi di aggressività. I cani generalmente presentano condizione corporea e stato del mantello scadenti (Figura 2), spesso con seborrea (Figura 3). Alcuni possono vomitare (presentazione atipica).

Va notato che, sebbene diarrea, polifagia e perdita di peso siano segni classici, è possibile che non siano tutti presenti. Alcuni studi riportano che il 5% dei cani colpiti non presentava diarrea, il 35% aveva un appetito normale, il 12% aveva un appetito ridotto e il 13% aveva un peso normale o aumentato 5.

Per i pazienti con diarrea dell'intestino tenue in cui si sospetta un'enteropatia cronica, è essenziale escludere l’EPI, che è una delle principali diagnosi differenziali (Riquadro 1), nonché cause extra-gastrointestinali più frequente di diarrea cronica nel cane 6.

Diagnosi

La diagnosi di EPI è considerata funzionale, cioè basata sul rilevamento di una diminuita funzionalità del pancreas tramite gli appropriati test. Per verificare l'eziologia sottostante è necessaria una biopsia pancreatica.

Il test d’elezione è la misurazione del TLI sierico. Il pancreas secerne tripsinogeno nell'intestino, dove viene trasformato in tripsina (forma attiva dell'enzima), una potente proteasi digestiva. Inoltre, piccole quantità di tripsina possono formarsi anche nel pancreas stesso. In condizioni normali, parte del tripsinogeno entra nel flusso ematico dove può essere rilevato. La tripsina invece è riscontrabile nel siero solo in caso di infiammazione pancreatica. Il tripsinogeno e la tripsina plasmatica sono degradati a livello renale e dal sistema monocito-fagocitario. Il test TLI è un immunoassay che rileva il tripsinogeno, la tripsina, e la tripsina legata agli inibitori delle proteasi 7.

Il test è specifico per la funzionalità pancreatica ed è specie-specifico; è necessario quindi utilizzare la tecnica per la specie canina (cTLI). I livelli aumentano dopo assunzione di cibo, quindi il paziente deve essere a digiuno da 12 ore prima del prelievo. Alcuni autori hanno raccomandato di sospendere la somministrazione degli enzimi pancreatici almeno una settimana prima di qualsiasi misurazione, ipotizzando che la loro assunzione possa alterare i livelli di TLI. Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato che l’assunzione degli enzimi pancreatici non influenza la misurazione di TLI in animali sani 8 né in cani con EPI 9; non è quindi necessario sospendere il trattamento quando si gestisce un paziente in cui si vuole ottenere una diagnosi definitiva ma sta già assumendo enzimi pancreatici.

In generale, quando si interpretano i risultati (Riquadro 2), valori di cTLI inferiori a 2.5 mg/L sono considerati una conferma della diagnosi di EPI. Con valori ambigui (2.5-5.7 mg/L), il test deve essere ripetuto dopo un mese, poiché non tutti questi cani progrediranno fino ad avere bassi livelli di TLI. Tali casi, specialmente se si tratta di una razza predisposta all'atrofia acinare, possono essere in fase subclinica, in cui c'è ancora una funzione secretoria adeguata, e non essere ancora progrediti verso l'atrofia pancreatica totale, in cui si manifestano i segni clinici 1.

Il TLI può essere aumentato in pazienti con pancreatite, sebbene non possa considerarsi un test diagnostico affidabile, poiché rimane elevato solo per 24-36 ore dopo l’insulto iniziale; la presenza di pancreatite deve essere confermata con altri test. Il TLI può anche essere elevato per altre ragioni, come patologie intestinali, come segnalato nell'uomo e nei gatti con vari disturbi gastrointestinali 10 11 12. Alcuni autori suggeriscono inoltre che piccole quantità di tripsina potrebbero essere sintetizzate nell'intestino 10; infine, nell'uomo, la tripsina è presente nell'intestino tenue, nell'epitelio biliare ed è secreta da alcune neoplasie ovariche ed epatobiliari 7.

In generale, un TLI normale esclude la presenza di EPI. Raramente, il TLI può essere normale nonostante la malattia, ad esempio se associata ad ostruzione del dotto pancreatico 13 o se il paziente ha un deficit della sola lipasi pancreatica 14.

L'interpretazione del TLI nei cani con EPI causata da pancreatite cronica può essere più complessa. Se il paziente ha episodi di pancreatite acuta (con segni digestivi, anoressia, dolore addominale, ecc.), per diagnosticare l'EPI si raccomanda di misurare il livello minimo di TLI una settimana dopo l’episodio, non appena il paziente si è stabilizzato. Ciò detto, nei cani con pancreatite cronica e perdita di peso per cui non vi sono altre diagnosi differenziali valide, si raccomanda un trattamento ex juvantibus con enzimi pancreatici, soprattutto con valori di TLI ripetutamente borderline.

Altri test di laboratorio sono meno utili per diagnosticare l'IPE. Il PLI è ridotto in quasi tutti i pazienti con EPI ma i valori di pazienti sani e malati si sovrappongono; tuttavia, il test specifico della lipasi pancreatica canina (cPLI) può essere utile in caso di carenza della sola lipasi pancreatica 14. I test per valutare l'attività proteolitica fecale non sono raccomandati, a causa della loro bassa sensibilità e specificità. Il test dell'elastasi pancreatica è ampiamente utilizzato nell'uomo per valutare la funzionalità pancreatica esocrina, ma nei cani è molto aspecifico; valori alti escludono l'EPI, ma valori bassi non la confermano 1 13.

La cobalamina sierica deve essere misurata in tutti i cani con EPI ed è generalmente ridotta. È un fattore prognostico importante 15 e influenza la terapia, poiché i cani con bassi livelli devono ricevere un'integrazione di cobalamina.

Terapia

La terapia dei pazienti con EPI deve includere in prima battuta la somministrazione di enzimi pancreatici, raccomandazioni nutrizionali, ed integrazione di vitamina B₁₂ o cianocobalamina.

Somministrazione di enzimi pancreatici

Possono essere somministrati sotto forma di polvere o granuli, capsule o compresse rivestite (per proteggere gli enzimi dall'acido gastrico); alcuni clinici suggeriscono la possibilità di somministrare pancreas crudo, ma ciò espone ad un rischio di trasmissione di malattie infettive. Alcuni lavori hanno indicato una maggiore efficacia associata all'uso di forme non rivestite degli integratori, ma studi recenti hanno invece dimostrato l'efficacia degli integratori rivestiti 9 16. Gli enzimi pancreatici devono essere somministrati con il cibo (e se si usano i granuli, questi vanno mescolati con il cibo appena prima dell'assunzione). La preincubazione degli enzimi prima della somministrazione non ne aumenta l'efficacia 13. La dose deve essere adattata in base al paziente (dipendendo dai segni clinici), anche se la capacità digestiva non viene generalmente ripristina completamente, persino nei pazienti in cui l’integrazione è corretta 1. Gli effetti indesiderati degli enzimi pancreatici sono minimi, sebbene sia stato descritto sanguinamento orale in cani trattati con dosi elevate; questi effetti sono stati controllati riducendo la dose 1.

Dieta

L'assorbimento dei grassi non si normalizza completamente nonostante l'integrazione con enzimi pancreatici. Tuttavia, anche se un tempo per questi pazienti la norma era la somministrazione di alimenti a basso tenore di grassi, questi possono essere controproducenti se il cane è molto magro, perché il contenuto calorico è limitato e questo non li aiuta ad ingrassare. Anche gli alimenti ricchi in fibra devono essere evitati, poiché alterano l'attività degli enzimi pancreatici e possono ridurre l'assimilazione di altri nutrienti 17. In generale, si raccomandano alimenti molto digeribili, con contenuto moderato di grassi e basso di fibre. Alcuni cani rispondono bene con alimenti di mantenimento. Tuttavia, in diversi studi non si evidenziano benefici evidenti con l’uso di determinati alimenti rispetto ad altri, e i singoli animali rispondono in modo diverso. A livello pratico, per ogni cane si dovrebbero formulare diete ex juvantibus per capire quale risulta più efficace 17 18.

Integrazione di cobalamina

L'ipocobalaminemia è molto comune negli animali con EPI e può svilupparsi anche in cani già in terapia con integrazione di enzimi pancreatici. È quindi essenziale monitorarne i livelli; numerosi studi individuano nell'ipocobalaminemia un fattore prognostico negativo in pazienti con EPI, con un notevole impatto sulla sopravvivenza a lungo termine 5 15. Tutti i pazienti con livelli bassi devono ricevere un'integrazione con cobalamina. Normalmente questo avviene mediante iniezione sottocutanea, ma studi recenti indicano la probabile efficacia dell’integrazione quotidiana per via orale (Riquadro 3) 19.

Antibiotici

Non esiste una valida evidenza che i cani con EPI migliorino con uso di antibiotici. Spesso hanno iperproliferazione batterica o disbiosi intestinale, ma tendenzialmente subcliniche. Tuttavia, in caso di risposta non ottimale alla sola integrazione con enzimi e alle modifiche nutrizionali, possono essere prescritti antibiotici come ampicillina, metronidazolo o tilosina 17. Poiché i cani con EPI possono avere disbiosi, è importante considerare anche i probiotici. Numerosi studi indicano che i probiotici possono avere un potenziale ruolo nel ridurre l'infiammazione intestinale e regolare il livello di disbiosi, e incoraggiano l'uso di queste terapie per il buon rapporto rischio/beneficio (soprattutto tenendo conto delle resistenze batteriche dovute all'uso di antibiotici) 20. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi per confermare l'efficacia e le indicazioni dei probiotici nei pazienti con EPI. Inoltre, va ricordata la possibile presenza di un'enteropatia concomitante; quindi, se non c’è una risposta adeguata all'integrazione con enzimi e al trattamento di supporto, sarebbe opportuno impostare un protocollo diagnostico per le enteropatie croniche (Riquadro 1).

Antiacidi

In teoria, gli antiacidi possono essere utili per ridurre l'idrolisi gastrica degli enzimi pancreatici somministrati, ma la loro efficacia non è stata dimostrata ed è probabilmente meglio aumentare la dose di enzimi, se necessario. È stato dimostrato che gli antiacidi riducono la distruzione della lipasi, sebbene ciò non si traduca in un beneficio clinico 17.

Glucocorticoidi

L'uso di glucocorticoidi può essere giustificato in pazienti con concomitante enteropatia cronica, come l’IBD, o nei casi di pancreatite cronica in razze come il Cocker spaniel inglese, dove esiste l'evidenza di un'eziologia immunomediata 21. Come citato, per alcuni pazienti potrebbero essere necessari ulteriori test diagnostici per rilevare problemi concomitanti che potrebbero richiedere un trattamento diverso, e la somministrazione di glucocorticoidi può essere appropriata in alcuni casi. Non è stata dimostrata l’efficacia dell'uso di immunosoppressori, come ad esempio l'azatioprina, nella fase subclinica dell'EPI, e il loro uso non è quindi raccomandato.

Prognosi

Diversi studi indicano che circa il 60% dei pazienti con EPI risponde bene al trattamento, il 17% parzialmente, e il 23% ha una risposta scarsa, portando in alcuni casi all'eutanasia 5. In generale, una risposta iniziale positiva è correlata ad una miglior sopravvivenza a lungo termine 5. Per i casi con pancreatite cronica sottostante, è importante monitorare gli altri possibili problemi concomitanti, come ad esempio la presenza di diabete mellito. L'ipocobalaminemia alla diagnosi, specialmente se non accompagnata da livelli elevati di folato, è un fattore prognostico sfavorevole 15.

In ogni caso, l'atrofia degli acini pancreatici è un processo irreversibile che richiede un trattamento a vita. È importante comunicare appropriatamente con i proprietari: la prognosi è generalmente buona se sono disposti ad accettare le necessarie implicazioni finanziarie ed essere altamente coinvolti nella gestione e nel trattamento della malattia, con miglioramento del quadro clinico per la maggior parte dei pazienti.

L'EPI è una malattia debilitante risultato dell'atrofia o della distruzione del tessuto acinare pancreatico che segue la pancreatite cronica. Tale diagnosi deve essere ipotizzata in tutti i pazienti con sospetta enteropatia cronica e segni clinici caratteristici (come, ad esempio, perdita di peso, polifagia e diarrea) e in cani con pancreatite cronica e perdita di peso senza altre ragioni. L'integrazione con enzimi pancreatici e cobalamina, insieme alla somministrazione di una nutrizione adeguata, sono i pilastri fondamentali del suo trattamento.