Exokrine Pankreasinsuffizienz beim Hund

Einleitung

Exokrine Pankreasinsuffizienz (EPI) kann bei Hunden zu eingeschränkter Absorption und Verdauung der Nahrung führen. Betroffene Tiere zeigen eine progressive und hochgradige Verschlechterung ihres Gesundheitsstatus. Der behandelnde Tierarzt muss wissen, welche Rassen prädisponiert sind, sollte mit dem klinischen Bild vertraut sein, und stets daran denken, dass begleitende Erkrankungen vorhanden sein können. Bei einem Hund mit einem oder mehreren der für diese Erkrankung typischen Symptome muss immer an die Möglichkeit einer EPI gedacht werden, damit die richtigen diagnostischen Schritte eingeleitet werden können.

EPI – ein Überblick

Exokrine Pankreaserkrankungen weisen eine hohe Prävalenz bei Kleintieren auf, sie werden aber dennoch häufig unterdiagnostiziert. Die Diagnose kann sich aufgrund von unspezifischen klinischen Symptomen sowie der Schwierigkeiten bei der Interpretation von Laborbefunden und Ergebnissen bildgebender Untersuchungen gelegentlich als kompliziert erweisen. Die am häufigsten auftretenden Krankheitsprozesse des exokrinen Pankreas sind die Pankreatitis und die exokrine Pankreasinsuffizienz. Das exokrine Pankreas kann aber auch von neoplastischen Prozessen betroffen sein, die bei Kleintieren zwar selten vorkommen, aber mit anderen Läsionen, wie zum Beispiel Zysten, Pseudozysten oder Pankreasabszessen, verwechselt werden können.

Das exokrine Pankreas ist für die Sekretion verschiedener Substanzen verantwortlich, die zu zahlreichen wichtigen Funktionen beitragen. Dazu gehören die Verdauung von Proteinen, Kohlenhydraten und Fetten (durch Verdauungsenzyme), die Unterstützung der Neutralisierung des Duodenums (über Bikarbonat, Chlorid und Wasser), die Absorption von Cobalamin (über einen intrinsischen Faktor) und die Regulation der bakteriellen Flora des Dünndarms (über antibakterielle Proteine). EPI ist eine Erkrankung des Gastrointestinaltraktes, die gekennzeichnet ist durch eine unzureichende Bildung von Verdauungsenzymen durch die azinären Zellen der Bauchspeicheldrüse. Klinische Symptome treten auf, wenn mehr als 90 % der exokrinen Pankreasfunktion verloren sind.

Ursachen der EPI

Die Bestätigung der zugrundeliegenden Ätiologie einer EPI erfordert eine histopathologische Untersuchung von Biopsieproben. In den meisten Fällen wird deshalb eine einfache Diagnose auf der Grundlage des Vorberichts, der Laborergebnisse und/oder bildgebender Befunde gestellt. In der Literatur geht die Tendenz in Richtung azinäre Atrophie und chronische Pankreatitis als wahrscheinlichste Ursachen der kaninen EPI.

Azinäre Pankreasatrophie (PAA)

Die azinäre Pankreasatrophie (PAA; engl.: Pancreatic Acinar Atrophy) ist die häufigste Ursache der EPI bei Hunden, insbesondere bei Rassen wie Deutscher Schäferhund, Langhaarcollie, Eurasier und Chow Chow 1. Studien über diese Rassen weisen auf einen autoimmunen Prozess bei genetisch empfänglichen Individuen hin, einhergehend mit der Entwicklung einer progressiven lymphozytären Infiltration, die letztlich zu einer graduellen Zerstörung des azinären Gewebes führt. Die endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse ist in diesen Fällen in der Regel nicht beeinträchtigt. EPI ist vermutlich auch erblicher Natur, auch wenn dies gegenwärtig noch nicht vollständig geklärt ist, und an der Ätiopathogenese wahrscheinlich multiple komplexe genetische und umweltbedingte Faktoren beteiligt sind 2. Das Fortschreiten einer PAA kann in zwei Stadien unterteilt werden: Eine subklinische Phase und eine klinische Phase. Das Fortschreiten von der ersten Phase in die zweite Phase ist nicht vorhersagbar. So erreichen einige Hunde das klinische Stadium erst nach mehreren Jahren, während andere nie klinische Symptome entwickeln. Die subklinische Phase ist gekennzeichnet durch eine partielle azinäre Atrophie, die bei den betroffenen Hunden keine klinischen Symptome hervorruft. Mit fortschreitender Entzündung und Zerstörung des Gewebes entwickelt sich eine hochgradige Gewebeatrophie, die dann zur Entstehung der zweiten Phase führt, in der die charakteristischen klinischen Symptome einer insuffizienten Funktion der Bauchspeicheldrüse auftreten. Einige Autoren schlagen den Begriff immunvermittelte atrophische lymphozytäre Pankreatitis vor, um die pathologischen Veränderungen der Phase zu beschreiben, die der terminalen Atrophie des azinären Gewebes vorausgeht 1.

Chronische Pankreatitis

Chronische Pankreatitis ist die häufigste Ursache der EPI bei Katzen und die zweithäufigste Ursache bei Hunden, insbesondere bei Rassen wie Cavalier King Charles Spaniel und Cocker Spaniel 1. Im Unterschied zur PAA kommt es bei chronischer Pankreatitis in der Regel zu einer progressiven Zerstörung sowohl des exokrinen als auch des endokrinen Pankreasgewebes. Bei diesen Patienten muss daher stets auch an die Möglichkeit eines gleichzeitigen Vorliegens von Diabetes mellitus, chronischer Pankreatitis und EPI gedacht werden. Umgekehrt sollte man bei einem Patienten nach erfolgter Diagnose eines Diabetes mellitus immer auch auf die mögliche Entwicklung von Symptomen einer EPI achten.

Kongenitale Pankreashypoplasie

Die kongenitale Pankreashypoplasie kommt sehr viel seltener vor. Es werden aber Fälle bei Hundewelpen beschrieben, die zum Teil eine kombinierte endokrine und exokrine Pankreasinsuffizienz aufweisen, sowohl mit EPI als auch mit Diabetes mellitus. Einige Fälle von PAA können jedoch bereits in einem sehr frühen Alter auftreten 3, so dass eine Evaluierung der Ursache ohne Pankreasbiopsie unmöglich ist.

Pankreasneoplasie

Neoplasien der Bauchspeicheldrüse sind eine sehr seltene Ursache der EPI bei Kleintieren.

Klinisches Bild

Wie oben erwähnt kann EPI bei zahlreichen verschiedenen Hunderassen auftreten, bei bestimmten Rassen wird die Erkrankung aber häufiger beobachtet, einschließlich Deutscher Schäferhund, Langhaarcollie, Chow Chow, Cavalier King Charles Spaniel, West Highland White Terrier und Cocker Spaniel 4. Rassen, bei denen ursächlich eine PAA zugrundeliegt, entwickeln klinische Symptome in der Regel im jungen adulten Alter (vor Ende des 4. Lebensjahres), in einigen Fällen kann sich die klinische Erkrankung aber auch erst in einem späteren Lebensabschnitt entwickeln. Handelt es sich bei der Ursache dagegen um eine chronische Pankreatitis, sind die Hunde bei der Vorstellung in der Regel älter, meist um 7 Jahre alt. Bei einigen Rassen wie dem Deutschen Schäferhund, dem Chow Chow und dem Cavalier King Charles Spaniel wird eine weibliche Prädisposition festgestellt 4.

Die charakteristischsten klinischen Symptome sind eine erhöhte Defäkationshäufigkeit und ein erhöhtes Kotvolumen, ein tendenziell gelblicher und fettiger Kot (Steatorrhoe), kombiniert mit Gewichtsverlust und Flatulenz (Abbildung 1). Darüber hinaus neigen betroffene Hunde zu reduzierter Kotkonsistenz (d. h. Dünndarmdiarrhoe (Tabelle 1)), Polyphagie und Koprophagie. Einige Patienten können zudem unter schubweise auftretenden abdominalen Schmerzen leiden, die sich als Phasen vermehrter Aggression äußern können. In der Regel haben betroffene Hunde einen schlechten körperlichen Zustand und eine schlechte Fellqualität (Abbildung 2), oft einhergehend mit Seborrhoe (Abbildung 3). Einige erkrankte Hunde können untypischerweise gelegentliches Erbrechen zeigen.

Es muss berücksichtigt werden, dass Diarrhoe, Polyphagie und Gewichtsverlust zwar die klassischen klinischen Symptome einer EPI sind, aber nicht alle diese Symptome bei allen betroffenen Hunden vorkommen müssen. Einigen Studien zufolge haben 5 % der betroffenen Hunde keine Diarrhoe, 35 % zeigen einen normalen Appetit, 12 % weisen einen reduzierten Appetit auf und 13 % haben ein normales oder erhöhtes Körpergewicht 5.

Bei Patienten mit Dünndarmdiarrhoe und Verdacht auf eine chronische Enteropathie muss unbedingt eine EPI ausgeschlossen werden, da es sich hierbei um eine der Hauptdifferenzialdiagnosen handelt (Box 1). EPI ist die häufigste extragastrointestinale Ursache von chronischer Diarrhoe bei Hunden 6.

Diagnose

EPI ist eine funktionelle Diagnose, basierend auf dem Nachweis einer herabgesetzten sekretorischen Kapazität der Bauchspeicheldrüse mit Hilfe von Pankreasfunktionstests. Für die endgültige Bestätigung der zugrundeliegenden Ätiologie ist jedoch eine Pankreasbiopsie erforderlich.

Der Test der Wahl für die Diagnose einer EPI ist die Bestimmung der Serum-TLI (Trypsin-like Immunoreactivity). Die Bauchspeicheldrüse sezerniert Trypsinogen in den Dünndarm, wo diese Vorstufe in das aktive Enzym Trypsin, eine potente Verdauungsprotease, umgewandelt wird. Trypsin kann darüber hinaus aber auch in geringen Mengen im Pankreas gebildet werden. Unter normalen Bedingungen tritt ein Teil des Trypsinogens in den Blutkreislauf über und kann dort gemessen werden. Trypsin kommt im Serum dagegen nur im Falle einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse vor. Abgebaut werden Trypsinogen und Plasma-Trypsin in der Niere und durch das mononukleäre Phagozytensystem. Beim TLI-Test handelt es sich um einen Immunassay, der Trypsinogen, Trypsin und an Proteasehemmer gebundenes Trypsin nachweist 7.

Es handelt sich um einen spezifischen und speziesspezifischen Test der Pankreasfunktion. Beim Hund muss deshalb stets der spezifisch für die kanine Spezies vorgesehene Test (cTLI-Test) eingesetzt werden. Da die TLI-Konzentrationen in der postprandialen Periode natürlicherweise ansteigen, sollte der Patient vor der Probenentnahme über einen Zeitraum von 12 Stunden gefastet haben. Einige Autoren empfehlen das Absetzen supplementierter Pankreasenzyme über mindestens eine Woche vor jeder TLI-Messung, da ansonsten fehlerhafte TLI-Werte gemessen werden könnten. Mehrere Studien weisen jedoch darauf hin, dass eine Pankreasenzymsupplementierung keinen Einfluss auf die gemessenen TLI-Werte hat, und zwar weder bei gesunden Hunden 8, noch bei Hunden mit EPI 9. Soll also bei einem Patienten, der bereits Pankreasenzyme erhält, eine endgültige Diagnose gestellt werden, muss die Behandlung nicht abgesetzt werden.

Bei der Interpretation von cTLI-Resultaten (Box 2) gelten Werte unter 2,5 µg/l als Bestätigung für das Vorliegen einer EPI. Im Falle zweifelhafter bzw. grenzwertiger Ergebnisse (zwischen 2,5 und 5,7 µg/l) sollte der Test einen Monat später wiederholt werden, da nicht alle Hunde dieser Kategorie im weiteren Verlauf niedrige TLI-Werte entwickeln werden. Solche Patienten, insbesondere, wenn sie einer Rasse mit Prädisposition für PAA angehören, können sich in der subklinischen Phase befinden, in der immer noch eine ausreichende sekretorische Funktion vorhanden ist, und die Erkrankung noch nicht fortgeschritten ist in Richtung einer vollständigen Pankreasatrophie, die dann zu feststellbaren klinischen Symptomen führen würde 1.

TLI kann bei Patienten mit Pankreatitis erhöht sein. Es handelt sich hierbei allerdings nicht um einen zuverlässigen diagnostischen Test, da die TLI nur über die ersten 24 bis 36 Stunden nach dem initialen Insult erhöht bleibt. Ein Verdacht auf Pankreatitis sollte daher stets mit Hilfe weiterer Tests bestätigt werden. In bestimmten Fällen kann die TLI aber auch aus anderen Gründen erhöht sein, unter anderem bei Individuen mit intestinaler Erkrankung. Beschrieben wird eine Erhöhung bei Menschen und Katzen mit verschiedenen gastrointestinalen Erkrankungen 10 11 12. Einige Autoren vermuten zudem, dass geringe Mengen Trypsin im Darm synthetisiert werden können 10. Bei Menschen wird Trypsin im Dünndarm, im Gallengangsepithel sowie in einigen ovariellen und hepatobiliären Neoplasien nachgewiesen 7.

Bei einem Patienten mit physiologischem TLI-Resultat kann eine EPI im Allgemeinen ausgeschlossen werden. Selten kann die TLI aber trotz des Vorliegens einer EPI innerhalb ihres Referenzbereiches liegen, zum Beispiel bei einem Patienten mit Obstruktion des Ductus pancreaticus 13 oder bei einem Patienten mit isoliertem Pankreaslipasemangel 14.

Bei Hunden mit EPI infolge einer chronischen Pankreatitis kann sich die Interpretation des TLI-Ergebnisses etwas komplizierter gestalten. Zeigt der Patient Episoden einer akuten Pankreatitis (Verdauungssymptome, Anorexie, abdominale Schmerzen etc.), spricht die Messung des Minimallevels der TLI eine Woche nach einer Episode beim wieder stabilisierten Patienten für eine EPI-Diagnose. Bei Hunden mit chronischer Pankreatitis und Gewichtsverlust ohne andere valide Erklärung ist ein Behandlungsversuch mit Pankreasenzymen zu empfehlen, insbesondere wenn wiederholt grenzwertige TLI-Werte gemessen werden.

Andere Labortests sind weniger hilfreich für die EPI-Diagnose. PLI ist bei nahezu allen EPI-Patienten reduziert, die Werte bei erkrankten und gesunden Patienten können sich aber überschneiden. Bei Patienten mit isoliertem Pankreaslipasemangel könnte sich ein spezifischer kaniner Pankreaslipasetest (cPLI) als hilfreich erweisen 14. Tests zur Beurteilung der fäkalen proteolytischen Aktivität sind aufgrund ihrer niedrigen Sensitivität und Spezifität dagegen nicht zu empfehlen. In der Humanmedizin ist der Pankreaselastase-Test weit verbreitet für die Beurteilung der exokrinen Pankreasfunktion, bei Hunden erweist sich dieser Test aber als sehr unspezifisch, das heißt, hohe Werte schließen eine EPI aus, während niedrige Werte eine EPI nicht bestätigen 1 13.

Serumcobalamin sollte bei allen Hunden mit EPI gemessen werden, und ist bei den meisten Patienten in der Regel herabgesetzt. Es handelt sich um einen wichtigen prognostischen Faktor 15, der Auswirkungen auf die Behandlung hat, da Hunde mit niedrigen Cobalaminspiegeln eine entsprechende Supplementierung erhalten müssen.

Behandlung

Die Therapie für Patienten mit EPI besteht in erster Linie aus der Gabe von Pankreasenzymen, diätetischen Empfehlungen und Vitamin B₁₂- oder Cyanocobalamin-Supplementen.

Supplementierung von Pankreasenzymen

Pankreasenzyme können in Form von Pulver, Granulat, Kapseln oder beschichteten Tabletten (zum Schutz der Enzyme vor Magensäure) verabreicht werden. Einige Tierärzte befürworten auch die Fütterung rohen Bauchspeicheldrüsengewebes, dies birgt aber die Gefahr einer Übertragung von Infektionskrankheiten. Einige Berichte weisen zudem auf eine bessere Wirksamkeit nicht beschichteter Darreichungsformen hin, jüngste Studien belegen jedoch die Wirksamkeit beschichteter Supplemente 9 16. Pankreasenzyme sollten immer zusammen mit dem Futter verabreicht werden (Granulat durch Mischen mit dem Futter unmittelbar vor der Mahlzeit). Eine Präinkubation der Enzyme vor der Verabreichung führt nicht zu einer Erhöhung der Wirksamkeit des Produktes 13. Die Dosierung sollte dem Bedarf des Patienten individuell angepasst werden (d. h., je nach klinischer Symptomatik). Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Verdauungskapazität im Allgemeinen nicht wieder vollständig hergestellt wird, auch nicht bei adäquat supplementierten Patienten 1. Die Nebenwirkungen von Pankreasenzymen sind minimal, beschrieben werden jedoch orale Blutungen bei Hunden, die hohe Dosen erhalten, die aber durch eine Reduzierung der Dosis unter Kontrolle gebracht werden können 1.

Ernährung

Die Absorption von Fett normalisiert sich unter der Pankreasenzymsupplementierung nicht vollständig. Fettarme Diätnahrungen waren früher die Norm für Hunde mit EPI, sie können bei sehr dünnen Hunden aber kontraproduktiv sein, weil sie einen relativ stark reduzierten Kaloriengehalt aufweisen, der eine Gewichtszunahme bei diesen Patienten nicht unterstützt. Auch Diätnahrungen mit hohem Fasergehalt sollten vermieden werden, da Fasern die Aktivität von Pankreasenzymen verändern und die Assimilation anderer Nährstoffe herabsetzen können 17. Empfohlen werden deshalb im Allgemeinen hochverdauliche Nahrungen mit moderatem Fettgehalt und niedrigem Faseranteil. Einige Hunde sprechen auch gut auf Erhaltungsnahrungen an. Eindeutige Vorteile bestimmter Nahrungen gegenüber anderen Nahrungen konnten in Studien bislang nicht belegt werden. Vielmehr reagieren individuelle Tiere unterschiedlich auf verschiedene Nahrungstypen. In der Praxis sollten deshalb bei jedem betroffenen Hund entsprechende Fütterungsversuche durchgeführt werden, um herauszufinden, welche Form beim individuellen Patienten die beste Wirkung erzielt 17 18.

Cobalaminsupplementierung

Hypocobalaminämie kommt bei Tieren mit EPI sehr häufig vor und kann sich sogar bei Hunden entwickeln, die bereits mit Pankreasenzymsupplementen behandelt werden. Bei EPI-Patienten muss die Cobalaminkonzentration daher regelmäßig überwacht werden. Mehrere Studien weisen darauf hin, dass Hypocobalaminämie ein negativer prognostischer Faktor bei Patienten mit EPI ist und einen großen Einfluss auf das Langzeitüberleben hat 5 15. Alle Patienten mit niedrigem Cobalaminspiegel sollten deshalb entsprechend supplementiert werden. Historisch erfolgte die Supplementierung auf subkutanem Weg, jüngste Studien weisen jedoch darauf hin, dass wahrscheinlich auch die tägliche Verabreichung eines oralen Supplements wirksam ist (Box 3) 19.

Antibiotika

Gute Evidenzen, dass sich Hunde mit exokriner Pankreasinsuffizienz unter einer antibiotischen Behandlung bessern, liegen bislang nicht vor. Oft weisen betroffene Patienten eine bakterielle Überwucherung oder Dysbiose der Darmflora auf, diese sind tendenziell aber eher subklinischer Natur. Bei Patienten mit unvollständigem Ansprechen auf die Enzymsupplementierung und die diätetischen Modifikationen können jedoch Antibiotika wie Ampicillin, Metronidazol oder Tylosin verordnet werden 17. Da Hunde mit EPI eine Dysbiose aufweisen können, kann auch die Gabe von Probiotika in Erwägung gezogen werden. Einige Studien weisen darauf hin, dass Probiotika eine potenzielle Rolle bei der Reduzierung des intestinalen Entzündungsgeschehens spielen und einen regulativen Effekt auf die intestinale Dysbiose haben können 20. Empfohlen werden entsprechende Behandlungen unter anderem aufgrund ihres guten Nutzen/Risiko-Profils (insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung bakterieller Resistenzen infolge der Anwendung von Antibiotika) 20. Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die Wirksamkeit und die Indikationen für Probiotika bei Patienten mit EPI zu bestätigen. Zudem sollte stets daran gedacht werden, dass eine begleitende Enteropathie vorliegen kann. Wenn ein Patient also auf eine Enzymsupplementierung und unterstützende therapeutische Maßnahmen nicht adäquat anspricht, sollten diagnostische Schritte zur Abklärung chronischer Enteropathien eingeleitet werden (Box 1).

Antazida

Theoretisch können Antazida eingesetzt werden, um die gastrische Hydrolyse supplementierter Pankreasenzyme zu reduzieren, ihre diesbezügliche Wirksamkeit ist aber nicht erwiesen. Wahrscheinlich ist es in solchen Fällen besser, die Dosis des Enzymsupplements nach Bedarf zu erhöhen. Gezeigt werden konnte, dass Antazida die Zerstörung von Lipasen reduzieren, einen klinischen Vorteil bietet dieser Effekt aber nicht 17.

Glukokortikoide

Die Anwendung von Glukokortikoiden kann bei Patienten mit begleitender chronischer Enteropathie (z. B. Inflammatory Bowel Disease) gerechtfertigt sein oder in Fällen einer chronischen Pankreatitis bei Rassen wie dem English Cocker Spaniel, bei denen es Evidenzen für eine immunvermittelte Ätiologie gibt 21. Bei einigen Patienten können, wie oben erwähnt weitere diagnostische Tests angezeigt sein, um begleitende Probleme oder Erkrankungen nachzuweisen, die andere Behandlungsmaßnahmen erforderlich machen. In bestimmten Fällen könnte in diesem Zusammenhang auch eine Behandlung mit Glukokortikoiden angebracht sein. Immunsuppressiva wie Azathioprin haben in der subklinischen Phase einer EPI keine nachgewiesenen Wirkungen oder Vorteile und werden deshalb nicht empfohlen.

Prognose

Mehrere Studien weisen darauf hin, dass etwa 60 % der EPI-Patienten gut auf die Behandlung ansprechen, 17 % nur partiell und 23 % eher schlecht, in einigen Fällen mit der Folge einer Euthanasie 5. Ein gutes initiales Ansprechen geht im Allgemeinen mit einer längeren Überlebensdauer einher 5. Patienten mit einer zugrundeliegenden chronischen Pankreatitis müssen regelmäßig auf mögliche weitere begleitende Probleme überwacht werden, wie zum Beispiel Diabetes mellitus. Eine Hypocobalaminämie zum Zeitpunkt der Diagnose ist ein schlechtes prognostisches Zeichen, insbesondere, wenn sie nicht von hohen Folsäurekonzentrationen begleitet wird 15.

Bei einer azinären Pankreasatrophie handelt es sich in jedem Fall um einen irreversiblen Prozess, der eine lebenslange Behandlung erforderlich macht. Wichtig ist eine gute Kommunikation mit den Besitzern betroffener Tiere. Ist der Besitzer bereit, die Kosten zu tragen und sich aktiv in die Behandlung der Erkrankung einzubringen, kann im Allgemeinen eine gute Prognose gestellt werden. Unter diesen Voraussetzungen ist bei den meisten Patienten mindestens eine Besserung des klinischen Bildes zu erreichen.

EPI ist eine zehrende Erkrankung, die infolge einer Atrophie oder Zerstörung des azinären Pankreasgewebes nach chronischer Pankreatitis entsteht. Eine EPI sollte bei allen Patienten mit Verdacht auf eine chronische Enteropathie und entsprechenden klinischen Symptomen (Gewichtsverlust, Polyphagie und Diarrhoe) differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden, aber auch bei Hunden mit chronischer Pankreatitis und unerklärlichem Gewichtsverlust. Die Grundpfeiler der Behandlung sind eine Supplementierung von Pankreasenzymen und Cobalamin, kombiniert mit einer geeigneten diätetischen Ernährung.