Peritonitis infecciosa felina

Introducción

La Peritonitis Infecciosa felina (PIF) surge como consecuencia de la mutación del coronavirus felino (FCoV), que es un virus muy común y relativamente poco dañino. Fue descrito por primera vez en 1963 1 y, desde entonces, el aumento y la elevada incidencia de PIF se ha asociado a la cría y, por tanto, a gatos que viven en grupo; en instalaciones de criadores o en protectoras. En 1947 se comercializó en Estados Unidos por primera vez la arena para gatos 2 – lo que refleja el nuevo papel del gato como animal de compañía – y en las siguientes décadas aumentó la población de gatos de criadores y de protectoras, y con ello, la posibilidad de transmisión y amplificación de enfermedades infecciosas en estos gatos. Hasta ahora, la PIF es una enfermedad que ha evadido tanto las medidas preventivas como la cura. Además, muchas veces, el diagnóstico ante mortem sigue siendo todo un reto. Actualmente se están investigando herramientas de diagnóstico basadas en la secuenciación molecular y se están realizando ensayos clínicos con nuevos tratamientos; ambas líneas de investigación suponen un avance prometedor.

Etiología y patogenia

El coronavirus felino es un virus ARN, de cadena positiva y con envoltura. El coronavirus presenta una elevada tasa de mutación durante su replicación, lo que conlleva una recombinación cruzada e intra-especie. Actualmente se considera que el FCoV presenta dos serotipos: el tipo I, que es el de mayor prevalencia a nivel mundial en gatos afectados de forma natural (con alguna variación geográfica), y el tipo II, que resulta de la recombinación entre el FCoV tipo I y el coronavirus canino. Aunque el tipo I es el predominante en las infecciones naturales del gato, la mayoría de los estudios se han realizado con el tipo II, porque se propaga más fácilmente en el laboratorio. Tanto el tipo I como el tipo II están implicados en el desarrollo de PIF 3. Existen diferencias genéticas en las proteínas S (spike o espícula) del tipo I y del tipo II (Figura 1) que son importantes en la transformación del FCoV en el coronavirus felino causante de PIF.

La principal vía de transmisión del FCoV es la fecal-oral junto con la inoculación oronasal del virus por transmisión directa, o a través de objetos contaminados, como la bandeja de arena u otras superficies infectadas. Tras la inoculación, el FCoV se dirige hacia los enterocitos para replicarse. Las infecciones por el FCoV suelen ser subclínicas, pero como el virus afecta al epitelio intestinal, también se puede desarrollar una diarrea autolimitante.

La transformación del FCoV en el virus letal PIF implica mutaciones puntuales específicas en el genoma del ARN. Los elementos estructurales de interés son las proteínas spike o de espícula (S) y las proteínas de membrana (M) del virus que permiten la entrada y salida de las células (Figura 1). La identificación de las mutaciones puntuales específicas posiblemente sea la clave para desbloquear esta transformación letal; actualmente, los estudios se centran principalmente en los genes S y 3c, siendo el gen S el que, hasta la fecha, está involucrado con mayor frecuencia en las investigaciones laboratoriales 4.

El macrófago es la principal célula diana en PIF. Las mutaciones puntuales en el genoma del FCoV cambian el tropismo epitelial del virus por el tropismo por macrófagos. Así, el virus resultante es capaz de llegar y replicarse en los macrófagos, diseminándose por los órganos y otros tejidos. Los macrófagos infectados internalizan el antígeno, lo que permite al virus eludir la lisis dependiente de anticuerpos, mientras se activa el complemento, aumentando la afluencia de otras células inflamatorias al tejido infectado. Como consecuencia de la activación de la respuesta inmune humoral se depositan complejos antígeno-anticuerpo en los vasos, lo que provoca una vasculitis profunda y generalizada. Aproximadamente el 50% de los casos desarrolla una PIF efusiva, mientras que el otro 50% desarrolla un cuadro clínico granulomatoso menos efusivo; no obstante, la clásica clasificación de la enfermedad puede llevar a error, puesto que el espectro clínico de la enfermedad varía desde signos efusivos a no efusivos. Se cree que esta variación de signos clínicos depende del tipo de respuesta inmune que sea más activa: una respuesta humoral da lugar a un cuadro más efusivo, mientras que con la respuesta del sistema de complemento la presentación es más granulomatosa 5.

Epidemiología y factores de riesgo

El FCoV es un virus ubicuo, con un porcentaje de seroprevalencia que varía desde el 25% en gatos que viven solos al 75-100% en gatos que viven en grupos, como los gatos de criadores y protectoras 6 7. La mutación fatal del virus PIF es relativamente rara; se ha indicado una incidencia de PIF en gatos seropositivos al FCoV que varía entre el 1% y el 12% y las cifras más elevadas corresponden a datos antiguos, cuando se estudiaba principalmente la población de gatos de criadores 8 9. En general, se estima (según la literatura) que tras la exposición al FCoV el 5-10% de los gatos serán resistentes al virus, el 70-75% presentará una infección pasajera con una duración de semanas a meses, el 10-15% serán eliminadores crónicos y menos del 3% desarrollará PIF 8.

La hipótesis más aceptada sobre la “mutación interna” postula que las mutaciones puntuales responsables del virus de la PIF que se producen en ciertos gatos dependen de factores víricos (tipo de cepa del FCoV y mutabilidad), de factores del entorno (hacinamiento y carga viral) y de factores relacionados con el gato (predisposición y respuesta inmune). Por tanto, hasta hace poco, no se consideraba la transmisión horizontal del virus de la PIF entre gatos; sin embargo, mediante técnicas de secuenciación molecular, se han descrito brotes aislados de PIF idénticos 10. En términos generales se considera que el virus de PIF no es transmisible, aunque hay cepas intermedias del virus transmisibles o cepas con un mayor riesgo de transmitirse de un gato a otro que pueden indicar un mayor riesgo de desarrollo y transmisión del virus de PIF en una población.

Generalmente se considera que la PIF es una enfermedad de gatos jóvenes (< 2 años de edad). Los gatitos suelen presentar una mayor carga viral que los gatos adultos, ya que se enfrentan a situaciones más estresantes (como la vacunación, la esterilización y el cambio de hogar) y su sistema inmune es inmaduro. Mientras que un pequeño porcentaje de gatos eliminará el virus con mutaciones de alto riesgo (tal y como se ha demostrado en varios estudios de provocación laboratoriales), la mayoría de los gatos que desarrollan PIF, lo harán tras una primera exposición al FCoV, la cual suele producirse cuando son gatitos 5 8. Entre los factores de riesgo adicionales se encuentran la raza pura y vivir en grupo, especialmente, en condiciones de hacinamiento o poco saludables, donde predomina la elevada carga viral y los factores estresantes fisiológicos (Figura 2). En último lugar, en otros estudios anteriores, se ha demostrado un mayor riesgo de PIF en gatos infectados con FeLV o FIV, aunque este hallazgo no ha sido consistente 1112.

Signos clínicos

Clásicamente, se han descrito dos formas de PIF: la “húmeda” /efusiva y la “seca” /no-efusiva. Sin embargo, la PIF se desarrolla de forma natural dentro de un espectro que va desde la enfermedad efusiva hasta la enfermedad granulomatosa no efusiva; en la mayoría de los casos se observan ambas características. La dificultad del diagnóstico estriba en la inespecificidad de los signos clínicos, la ausencia de anomalías patognomónicas en las pruebas bioquímicas y hematológicas, y la baja sensibilidad de las pruebas ante mortem que actualmente se utilizan.

La fiebre persistente o intermitente y la inapetencia son los primeros signos clínicos más frecuentes. En los gatitos en particular, la PIF inicial se puede confundir con otras enfermedades infecciosas más frecuentes, como la panleucopenia y las infecciones por virus respiratorios de vías altas. La efusión, en caso de presentarse, es una característica distintiva y un elemento clave para el diagnóstico. Los gatos con un cuadro clínico efusivo suelen presentar distensión abdominal, disnea, ictericia o palidez de mucosas. En muchas presentaciones clínicas no efusivas se observan lesiones oculares (uveítis y precipitados queráticos) y alteraciones neurológicas que pueden levantar la sospecha de PIF. Los principales diagnósticos diferenciales de la PIF efusiva incluyen la enfermedad neoplásica (particularmente el linfoma), la insuficiencia cardiaca y otras causas de pleuritis y peritonitis. La forma menos efusiva de PIF puede ser parecida a la toxoplasmosis, a la infección por FeLV o FIV y al cáncer (linfoma, adenocarcinoma y otros).

Los signos clínicos son la consecuencia directa de la unión de los complejos antígeno-anticuerpo a los vasos sanguíneos. Así se origina la típica vasculitis fibrinosa y/o piogranulomatosa que se observa en las muestras de tejido quirúrgicas o de necropsia. La salida de fluido de los vasos afectados hacia las cavidades da lugar a la efusión pleural, pericárdica y/o abdominal (Figura 3). En los órganos sólidos las lesiones son fundamentalmente granulomas multifocales o coalescentes que muchas veces siguen la trayectoria de los vasos sanguíneos (Figura 4) (Figura 5).

La PIF es una enfermedad progresiva. Los signos clínicos cambian con el tiempo y las exploraciones (incluyendo la oftálmica y la neurológica) repetidas y poco espaciadas en el tiempo pueden ayudar a confirmar la sospecha clínica inicial (Figura 6).

Pruebas diagnósticas

Hasta la fecha, el diagnóstico más definitivo de PIF se obtiene mediante la identificación del FCoV o del virus del PIF en macrófagos de tejidos utilizando la inmunohistoquímica y/o la PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR). Sin embargo, para ello es necesario obtener muestras de biopsia quirúrgica o de necropsias, lo que supone un método de diagnóstico invasivo ante mortem. El diagnóstico ante mortem suele ser presuntivo y se basa en la evaluación detallada de la historia clínica y de los resultados de la exploración física, de las pruebas hematológicas y bioquímicas y del análisis de la efusión (en caso de presentarse) (Recuadro 1).

En los resultados de los análisis de sangre no hay alteraciones patognomónicas de PIF. Entre los hallazgos más frecuentes del hemograma se encuentra la anemia no regenerativa con linfopenia, pero generalmente, sin la leucocitosis neutrofílica que se suele observar en el leucograma de estrés. El perfil bioquímico sérico refleja, en la mayoría de los gatos, una elevación de las proteínas totales debido a la hiperglobulinemia 13. También se puede observar elevación de las enzimas hepáticas y de la concentración de bilirrubina como consecuencia de la lesión en órganos.

La realización de análisis y pruebas de la efusión representa el mejor método de confirmación ante mortem de PIF. El análisis de la efusión apoya en gran medida el diagnóstico de PIF cuando las proteínas totales superan los 3,5 mg/dl y el recuento celular es mínimo. Un ratio albúmina:globulina inferior a 0,8 en la efusión es altamente indicativo de diagnóstico de PIF. La inmunocitoquimica de la efusión para la detección del antígeno del FCoV no se considera un método sensible, ya que la muestra puede contener pocas células y/o el antígeno muchas veces está enmascarado al estar unidos los anticuerpos 14.

La prueba de laboratorio de la RT-PCR para detectar el virus de la PIF (no FCoV) en efusiones es relativamente específica (95,8%) pero poco sensible (68,6%) y actualmente representa el mejor método no invasivo para confirmar el diagnóstico de PIF. Esta prueba identifica determinadas mutaciones en la proteína spike o de espícula asociadas al virus PIF. En gatos con efusión, en los que la prevalencia de PIF es del 50-60%, la RT-PCR para el virus de la PIF tiene un valor predictivo positivo de cerca del 95%. No es recomendable realizar esta prueba en sangre, suero o heces debido a la baja presencia de antígenos y a la unión antígeno-anticuerpo. Además, muchos gatos presentan simultáneamente varias cepas de coronavirus, lo que puede limitar el valor interpretativo de esta prueba.

Cabe destacar que un resultado serológico positivo en la detección de anticuerpos frente al FCoV nunca debe interpretarse como diagnóstico de PIF. Con la serología no se puede diferenciar entre anticuerpos inducidos por el FCoV tan común y el virus de la PIF.

Tratamiento

La PIF se considera una enfermedad letal, aunque en algunos casos aislados se ha indicado un curso prolongado de la enfermedad e incluso la recuperación. En general es una enfermedad que progresa rápidamente y que tiene un tiempo de supervivencia medio de 9 días tras el diagnóstico 15. En el pasado, teniendo en cuenta los estudios in vitro o su uso en otras especies o enfermedades, se utilizaban determinados fármacos, como la ribavirina, la vidarabina, el interferón alfa humano y el interferón omega felino 13, pero estos son poco efectivos para el tratamiento de la PIF. Los tratamientos paliativos se basan en la inmunosupresión, lo que puede retardar la progresión de los signos clínicos; los fármacos que más se utilizan son la prednisolona o la dexametasona, pero también se usa la ciclofosfamida y el clorambucilo 13. El tratamiento con inmunoestimulantes inespecíficos ha resultado exitoso anecdóticamente al prolongar la esperanza de vida en algunos gatos, pero el número de casos es pequeño y actualmente no se recomienda su uso 16.

Actualmente, el tratamiento de la PIF es un tema de investigación muy activo, y se están desarrollando estudios muy prometedores. Se han realizado numerosos estudios de laboratorio y ensayos clínicos con el poliprenil inmunoestimulante (PPI), en los que se han obtenido resultados satisfactorios en cuanto a la mejora del curso de la enfermedad en estadios iniciales de PIF no efusiva 17; además, el PPI se encuentra disponible comercialmente y en algunos países está autorizado su uso en el tratamiento de las infecciones de las vías respiratorias altas. También son prometedores los estudios realizados con el inhibidor de la proteasa (GC376), con el que se ha conseguido la regresión temporal de los signos clínicos, tanto en estudios de laboratorio como en ensayos clínicos con gatos enfermos 18. En Estados Unidos se espera que en los próximos años esté autorizada la forma comercial del GC376 19. En una investigación reciente de los inhibidores de la transcriptasa del ARN (EVO984/GS441524) se ha observado una disminución muy marcada de la replicación viral en estudios in vitro y la reversión de la enfermedad clínica en 10/10 gatos infectados experimentalmente 20.

Vacunación

Actualmente hay una vacuna comercialmente disponible en Estados Unidos, Europa y Canadá. Es una vacuna viva modificada, intranasal que contiene el FCoV mutado. La Asociación Americana de Veterinarios especialista en Felinos (AAFP) clasifica las vacunas en tres categorías generales: esenciales, no esenciales, y no recomendadas generalmente; y según el panel de Consejería para Vacunas Felinas de la AAFP, no es recomendable dicha vacuna, ya que “no hay suficientes evidencias de que la protección sea clínicamente relevante” 21.

Implicaciones en gatos expuestos al virus de la PIF

Tal y como se ha mencionado antes, se piensa que el virus de la PIF no se transmite horizontalmente de un gato a otro en la mayoría de las situaciones, lo que explica que los brotes de PIF sean tan raros. Sin embargo, cuando un gato ha estado expuesto a un gato o gatito con PIF siempre causa preocupación el riesgo de contagio. Según la "teoría de la mutación interna", descrita anteriormente, se considera que cuando el gato no está emparentado con el gato con PIF al que ha sido expuesto, el riesgo de desarrollar PIF es muy bajo. Sin embargo, el gato que tiene un vínculo genético con el gato afectado tiene un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad, dada la posible exposición a la misma cepa de FCoV y la similar predisposición genética a la mutación; además, este riesgo se puede multiplicar ya que es posible que los gatos compartan el mismo entorno, y quizás también, los factores estresantes. Por tanto, los gatitos que sean de la misma camada que los gatitos afectados tienen mayor riesgo de desarrollar PIF y se les debe realizar un seguimiento para detectar los posibles signos clínicos.

El periodo de incubación, o el curso, de la PIF puede ser de meses a años. Las pruebas de diagnóstico actualmente disponibles no permiten predecir la evolución de los gatos que no presentan signos clínicos, pero han estado expuestos al virus; no obstante, la secuenciación molecular de las mutaciones del FCoV puede ser la herramienta que cambie esta situación en el futuro.

Implicaciones para la prevención de PIF en comunidades felinas

El FCoV puede sobrevivir hasta 7 semanas en ambientes secos, pero se inactiva fácilmente con los detergentes y desinfectantes habituales. En comunidades felinas, las medidas para la prevención y el control de la PIF tienen por objeto minimizar los factores de riesgo para el desarrollo de esta enfermedad, lo que incluye reducir en todo lo posible la exposición al FCoV. Los criadores y las protectoras deben mantener de forma rutinaria y minuciosa las condiciones sanitarias óptimas e implementar los protocolos de desinfección adecuados. La higiene de las bandejas de arena se debe realizar retirando frecuentemente las heces, como mínimo una vez al día, y utilizando bandejas de arena desechables para los gatitos y gatos con diarrea. Es esencial evitar el hacinamiento de los gatos y realizar buenas prácticas de cría 22 para mantener una densidad de población adecuada y saludable. Lo ideal, es no mezclar los gatitos de una camada con los de otra no emparentada para evitar la posibilidad de compartir cepas víricas y que se produzca recombinación. Sin embargo, generalmente se considera que en las comunidades felinas es inevitable tener una incidencia de PIF de hasta el 1%. Cuando las protectoras o criadores tienen una incidencia de PIF mayor, se debe llevar a cabo una investigación que incluya la evaluación de las medidas sanitarias y de desinfección, de las prácticas de manejo y de cría, de las instalaciones donde se alojan los gatos y del control del estrés.

La PIF es una enfermedad devastadora, producto de la compleja interacción entre las cepas de FCoV mutadas, la inmunidad del hospedador, la carga viral y condiciones del entorno. Se están llevando a cabo diversos trabajos de investigación para conocer mejor las mutaciones responsables, los medios para la detección precoz o para la evaluación de riesgos y los tratamientos para ralentizar o revertir la progresión de los signos clínicos. Durante los últimos dos años se han logrado avances prometedores en el área terapéutica que pueden estar disponibles y ser paliativos a nivel individual para el paciente con PIF. La erradicación del FCoV no es un objetivo factible, pero minimizar la carga y la exposición viral es el mejor método para reducir la incidencia de PIF en las poblaciones de gatos.