Peritonite infettiva felina

Introduzione

La peritonite infettiva felina (FIP) deriva da una mutazione del coronavirus felino (FCoV) ubiquitario e relativamente innocuo. Dopo la sua prima descrizione avvenuta nel 1963 1, l'aumento nell'insorgenza e l'incidenza della FIP dopo la sua scoperta è stato associato a pratiche di allevamento che determinano la convivenza di più gatti, incluse le strutture utilizzate per la riproduzione e come rifugi. La prima cucciolata commerciale di gatti è apparsa sul mercato statunitense nel 1947 2, come riflesso del ruolo mutevole del gatto come animale da compagnia da appartamento, e le attività di allevamento e rifugio sono aumentate nei decenni successivi, creando opportunità per la trasmissione e l'amplificazione delle malattie infettive nei gruppi di gatti. Ad oggi, la FIP ha eluso ogni modalità di prevenzione clinica e cura; inoltre, la diagnosi ante-mortem rimane spesso una sfida clinica. La ricerca attuale include strumenti diagnostici avanzati che utilizzano il sequenziamento molecolare e studi clinici su nuove terapie; entrambe queste aree suggeriscono progressi promettenti nel campo.

Eziologia e patogenesi

Il coronavirus felino è un grosso RNA virus, a filamento positivo, dotato di involucro. I coronavirus mostrano in generale un tasso elevato di mutazione durante la replicazione, con conseguente ricombinazione e trasmissione intra-specie e inter-specie. Attualmente si ritiene che FCoV includa due sierotipi: il tipo I, che è la forma con maggiore prevalenza presente in tutto il mondo nei gatti colpiti dall'infezione naturale (con qualche variazione geografica), e il tipo II che deriva da un evento di ricombinazione tra FCoV tipo I e coronavirus canino. Anche se il tipo 1 predomina nelle infezioni feline naturali, la maggior parte della ricerca è stata condotta sul tipo II perché più facilmente propagabile in laboratorio per scopi di ricerca. Nello sviluppo della FIP sono stati implicati entrambi i sierotipi I e II di FCoV 3. Il tipo I e il tipo II si distinguono per differenze genetiche nelle rispettive glicoproteine S (spicole) (Figura 1), che sono considerate importanti nella trasformazione dei FCoV comuni nei FCoV che causano la FIP (FIPV).

La via di trasmissione principale del FCoV è orofecale, mentre l'inoculazione oronasale del virus avviene per trasmissione diretta o tramite materiali inanimati contaminati come ad esempio cassette per lettiera o superfici. Dopo l'inoculazione, FCoV si sposta negli enterociti intestinali, dove il virus si replica. Le infezioni da FCoV sono spesso subcliniche, ma dato che il virus colpisce l'epitelio intestinale possono provocare una diarrea autolimitante.

La trasformazione del FCoV comune in FIPV letale coinvolge specifiche mutazioni puntiformi nel genoma dell'RNA. Le caratteristiche strutturali di interesse del virus sono le spicole glicoproteiche (S) e le proteine di membrana (M) che consentono l'ingresso e l'uscita dalle cellule (Figura 1). Si ritiene che comprendere le specifiche mutazioni puntiformi sia la chiave per svelare questa trasformazione letale; l'impegno attuale si concentra principalmente sui geni S e 3c, con il gene S più spesso implicato finora negli studi di laboratorio 4.

Il macrofago è la cellula infiammatoria primaria nella FIP. Le mutazioni puntiformi nel genoma del FCoV trasformano il tropismo del virus da epiteliale a macrofagico. Il virus risultante è quindi in grado di viaggiare e replicarsi nei macrofagi, spostandosi all'interno di organi e altri tessuti. I macrofagi infettati inglobano l'antigene, consentendo al virus di eludere la lisi anticorpo-dipendente, e attivano inoltre il complemento che aumenta l'afflusso di altre cellule infiammatorie nei tessuti infetti. Viene così attivato anche il ramo umorale della risposta immunitaria, che determina il deposito di complessi antigene-anticorpo lungo i vasi, causando una vasculite profonda e diffusa. Circa il 50% dei casi di FIP si sviluppa come malattia effusiva, mentre l'altro 50% ha una presentazione granulomatosa meno effusiva; tuttavia, la dicotomia classica è infondata, poiché la malattia evolve nell'intero spettro, tra segni effusivi e non effusivi. Si ritiene che questa variazione dipenda dal ramo del sistema immunitario più attivo nella risposta: il sistema umorale produce una malattia più effusiva, mentre il sistema del complemento causa la forma più granulomatosa 5.

Epidemiologia e fattori di rischio

FCoV è un virus ubiquitario, con tassi di sieroprevalenza che vanno dal 25% nei luoghi in cui vive un solo gatto, al 75-100% negli ambienti in cui convivono più gatti, come gattili e rifugi 6 7. La mutazione fatale di FIPV è un evento relativamente raro; l'incidenza della FIP segnalata nei gatti FCoV-sieropositivi varia dall'1% al 12%, con i tassi più elevati registrati nei rapporti più datati che avevano indagato principalmente le popolazioni dei gattili 8 9. In generale, si stima (in base alla letteratura) che dopo l'esposizione a FCoV, il 5-10% dei gatti diventi resistente al virus, il 70-75% abbia un'infezione transitoria della durata di settimane o mesi, il 10-15% diventi portatore sano cronico, e meno del 3% sviluppi la FIP 8.

L'ipotesi spesso sostenuta di "mutazione interna" è che le mutazioni puntiformi che esitano nella FIPV avvengano in determinati gatti in base a fattori virali (particolari ceppi e mutabilità di FCoV), fattori ambientali (sovraffollamento e carico virale) e fattori felini (predisposizione genetica e risposta immunitaria). Quindi, fino a poco tempo fa, la FIPV non era considerata trasmessa per via orizzontale tra i gatti; tuttavia, in gruppi di gatti sono stati documentati mediante tecnologia di sequenziamento molecolare rari focolai epidemici di infezioni da FIPV identiche 10. Generalmente, la FIPV non è ancora ritenuta trasmissibile, sebbene ceppi più ad alto rischio o ceppi virali intermedi che sono trasmissibili tra i gatti possano segnalare un rischio aumentato di sviluppo e trasmissione della FIPV in una popolazione.

La FIP è generalmente considerata una malattia dei gatti giovani (<2 anni d'età). In genere, i gattini hanno un carico virale più elevato rispetto ai gatti adulti, affrontano più spesso eventi stressanti (tra cui vaccinazione, sterilizzazione e cambio di abitazione) e soffrono a causa di sistemi immunitari immaturi. Sebbene un sottogruppo di gatti finisca per eliminare le mutazioni ad alto rischio del virus (come dimostrato in diversi studi di provocazione di laboratorio), quasi tutti i gatti che sviluppano la FIP lo fanno dopo la prima esposizione a FCoV, che di solito accade quando sono gattini 5 8. Ulteriori fattori di rischio includono il fatto di essere di razza pura e vivere in gruppo, soprattutto in condizioni di sovraffollamento o mancanza di igiene, dove prevalgono elevati carichi virali e fattori di stress fisiologici (Figura 2). Infine, gli studi più datati hanno dimostrato un rischio maggiore nei gatti con infezione da FeLV o FIV, sebbene questo riscontro non sia stato omogeneo 11 12.

Segni clinici

Classicamente, la FIP è stata descritta in due forme cliniche: "umida" o effusiva, e "secca" o non effusiva. Tuttavia, la FIP evolve naturalmente con uno spettro di forme, con la malattia effusiva a un'estremità e la malattia granulomatosa non effusiva all'altra; nella maggior parte dei casi sono presenti entrambe le forme. Le difficoltà nella diagnosi di FIP riguardano i segni clinici aspecifici, la mancanza di anomalie patognomoniche nei test di ematologia e biochimica, e la scarsa sensibilità degli attuali metodi di analisi ante-mortem utilizzati nella pratica clinica.

I segni clinici precoci segnalati più spesso sono rappresentati da febbre altalenante o persistente e inappetenza. In particolare nei gattini, la FIP precoce può essere confusa con altre malattie infettive più comuni, tra cui la panleucopenia e i virus delle vie respiratorie superiori. Quando è presente, il versamento è la caratteristica distintiva e una componente chiave della diagnosi. I gatti con malattia effusiva hanno spesso distensione addominale, dispnea, ittero o pallore. Molte presentazioni non effusive includono lesioni oculari (uveite, irite, precipitati cheratici) e anomalie neurologiche, che possono aumentare l'indice di sospetto per la FIP. Le diagnosi differenziali primarie per la FIP effusiva comprendono la malattia neoplastica (soprattutto il linfoma), l'insufficienza cardiaca e altre cause di pleurite e peritonite. La forma meno effusiva della FIP può mimare la toxoplasmosi, la FeLV, la FIV e il cancro (linfoma, adenocarcinoma e altri).

I segni clinici sono il risultato diretto del legame dei complessi antigene-anticorpo ai vasi sanguigni. Ne consegue la classica vasculite fibrinosa e/o granulomatosa identificata al prelievo tissutale chirurgico o necroscopico. Il fluido esce dai vasi malati e si diffonde nelle cavità, con conseguente versamento pleurico, pericardico e/o addominale (Figura 3). Negli organi solidi, le lesioni sono principalmente granulomi da multifocali a coalescenti, che seguono spesso i vasi sanguigni (Figura 4)(Figura 5).

La FIP è una malattia progressiva. I segni clinici cambiano nel tempo ed esami seriali in stretta successione (inclusi quelli oftalmici e neurologici) possono contribuire a confermare il sospetto clinico iniziale (Figura 6).

Test diagnostici

Ad oggi, la diagnosi definitiva più certa della FIP avviene identificando i virus FCoV o FIPV nei macrofagi tissutali tramite immunoistochimica e/o PCR a trascrittasi inversa (RT-PCR). Tuttavia, ciò richiede l'esecuzione di biopsie chirurgiche o necroscopiche, mentre mancano mezzi diagnostici ante-mortem non invasivi. La diagnosi ante-mortem è spesso presuntiva e si basa sull'attenta considerazione dell'anamnesi medica e dei riscontri dell'esame obiettivo, insieme all'ematologia, alla chimica clinica e l'analisi dell'eventuale versamento (Riquadro 1).

Nella FIP, gli esami ematologici non mostrano alterazioni patognomoniche. I comuni riscontri all'esame emocromocitometrico completo includono un'anemia non rigenerativa con linfopenia, ma solitamente non accompagnata dalla leucocitosi neutrofila spesso osservata nel leucogramma da stress. I profili biochimici serici riflettono nella maggior parte dei gatti un livello elevato delle proteine totali dovuto all'iperglobulinemia 13. Altri riscontri associati includono livelli elevati di enzimi epatici e bilirubina, a causa del danno organico.

L'analisi del versamento e altri test forniscono la migliore conferma ante-mortem della FIP. L'analisi del versamento, che può essere eseguita a livello ambulatoriale, fornisce una solida conferma della diagnosi di FIP quando le proteine totali sono superiori a 3,5 mg/dL e la conta cellulare è minima. Un rapporto albumina/globulina inferiore a 0,8 nel versamento è estremamente favorevole per la diagnosi di FIP. L'immunocolorazione dei versamenti per l'antigene del FCoV non è considerata una modalità sensibile poiché il versamento è paucicellulare e/o l'antigene è spesso mascherato dai legami anticorpali 14.

La RT-PCR per il FIPV (non il FCoV) sui versamenti è un metodo di laboratorio relativamente specifico (95,8%) ma abbastanza poco sensibile (68,6%) per la rilevazione del FIPV. Come tale, è attualmente il metodo non invasivo migliore per confermare una diagnosi di FIP. Se positivo, questo test identifica particolari mutazioni nella spicola glicoproteica che sono associate al FIPV. Nei gatti con versamenti, dove la prevalenza della FIP è del 50-60%, la RT-PCR per il FIPV ha un valore predittivo positivo di circa il 95%. Questo test non è raccomandato su sangue, siero o feci, data la presenza limitata dell'antigene e il legame antigene-anticorpo. Inoltre, molti gatti ospitano allo stesso tempo più ceppi di coronavirus, cosa che può limitare il valore interpretativo di questo test.

È importante sottolineare che una sierologia positiva per gli anticorpi anti-FCoV non deve mai essere interpretata come diagnosi di FIP. La sierologia non può distinguere gli anticorpi indotti dai FCoV ubiquitari da quelli dei FCoV che causano la FIP.

Trattamento

La FIP è sempre considerata fatale, nonostante rare segnalazioni di cronicità della malattia o persino di recupero. Di solito è rapidamente progressiva, con un tempo di sopravvivenza medio di 9 giorni dalla diagnosi 15. In passato, in base a studi in vitro o all'uso in altre specie e malattie sono stati suggeriti molti farmaci antivirali, tra cui ribavirina, vidarabina, interferone alfa umano e interferone omega felino 13,ma sono risultati in gran parte inefficaci nella FIP. I trattamenti palliativi facilmente disponibili includono gli immunosoppressori, che possono avere un certo impatto sulla progressione dei segni clinici; più spesso, questi includono prednisolone o desametasone, ma anche ciclofosfamide o clorambucile 13 Per prolungare la vita in alcuni gatti sono stati usati con successo aneddotico alcuni immunostimolanti non specifici, ma i soggetti trattati sono pochi e questi agenti non sono attualmente raccomandati per la FIP 16.

Attualmente, il trattamento per la FIP è un'area di ricerca molto attivo, e alcune indagini in corso sembrano molto promettenti. L'immunostimolante poliprenile (PPi) è stato indagato in molteplici studi di laboratorio e studi clinici, dimostrando la capacità di alleviare la malattia nei primi casi osservati di FIP non effusiva 17; inoltre, in alcuni paesi, il PPi è commercialmente disponibile e autorizzato per il trattamento delle infezioni delle vie respiratorie superiori feline. Altri lavori promettenti includono un inibitore della proteasi (GC376) che ha prodotto la regressione temporanea dei segni clinici, sia in studi di laboratorio sia in studi clinici sui gatti colpiti 18. Si prevede che una versione commerciale di GC376 sarà autorizzata alla commercializzazione nei prossimi anni negli Stati Uniti 19. Una recente indagine sugli inibitori della trascrizione dell'RNA (EVO984/GS441524) ha dimostrato una drastica riduzione della replicazione virale in studi in vitro, e l'inversione della malattia clinica in 10 gatti su 10 con infezione sperimentale 20.

Vaccinazione

È attualmente disponibile un vaccino per la FIP in Stati Uniti, Europa e Canada. È un prodotto intranasale a virus vivo modificato contenente un FCoV mutato. L'American Association for Feline Practitioners (AAFP) raggruppa i vaccini in tre categorie generali: fondamentali, non fondamentali e generalmente non raccomandati, e secondo il Feline Vaccination Advisory Panel dell'AAFP, l'attuale vaccino per la FIP non è raccomandato, poiché esiste "un'evidenza insufficiente che fornisca una protezione clinicamente importante" 21.

Implicazioni per i gatti esposti al FIPV

Come detto in precedenza, si ritiene che nella maggior parte dei casi FIPV non si trasmetta tra i gatti per via orizzontale, motivo per cui i focolai epidemici di FIP sono molto rari. Tuttavia, quando un gatto o un gattino sviluppano la FIP, ci si preoccupa sempre del livello di rischio per gli altri gatti entrati in contatto con quel gatto. In base alla "teoria della mutazione interna" precedentemente discussa, i gatti non imparentati esposti a un gatto con FIP sono considerati a rischio molto basso per lo sviluppo della FIP. Tuttavia, i gatti geneticamente correlati sono a rischio maggiore, data la probabile esposizione allo stesso ceppo di FCoV e l'analoga predisposizione genetica alla mutazione; tutto ciò è moltiplicato dalla probabilità che i gatti imparentati abbiano anche condiviso gli stessi ambienti, e forse anche i medesimi fattori di stress. Pertanto, i gattini di una stessa figliata colpiti sono a rischio maggiore per lo sviluppo della FIP e devono essere monitorati per rilevare i segni clinici.

Il periodo di incubazione per lo sviluppo della FIP, o il suo decorso, può essere di mesi o anni. I test diagnostici attualmente disponibili non aiutano a prevedere l'esito nei gatti esposti al virus ma che non mostrano attualmente segni clinici; tuttavia, il sequenziamento molecolare delle mutazioni puntiformi di FCoV potrebbe essere lo strumento che cambierà la situazione in futuro.

Implicazioni per la prevenzione della FIP nelle popolazioni feline

FCoV può sopravvivere fino a 7 settimane negli ambienti asciutti, ma viene facilmente inattivato dai comuni detergenti e disinfettanti. Nelle popolazioni feline, le misure di prevenzione e controllo della FIP puntano a minimizzare i fattori di rischio per lo sviluppo, inclusa la riduzione massima possibile dell'esposizione al FCoV. Si raccomanda a rifugi e gattili di adottare di routine protocolli di igiene e disinfezione approfonditi. È consigliabile che l'igiene delle cassette per lettiera includa l'asportazione frequente delle deiezioni, almeno tutti i giorni, e l'uso di cassette per lettiera usa e getta per i gattini e i gatti con diarrea. È fondamentale evitare il sovraffollamento dei gatti, e per mantenere le popolazioni a livelli umani e sani vanno adottate le migliori prassi per la gestione dei rifugi 22. Idealmente, non si dovrebbero mescolare le figliate di gattini non imparentati, per evitare la possibile condivisione di ceppi virali e di eventi di ricombinazione. Tuttavia, nelle popolazioni feline è generalmente considerata inevitabile un'incidenza della FIP fino all'1%. Nei gattili o rifugi che sperimentano una maggiore incidenza della FIP sono giustificate indagini per valutare le misure igienico-sanitarie, la disinfezione, le pratiche di manipolazione e allevamento, l'alloggiamento dei gatti, e la gestione dello stress.

La FIP è una malattia disastrosa derivante da una complessa interazione tra ceppi mutati di FCoV, immunità dell'ospite, nonché carichi e condizioni ambientali. I ricercatori stanno lavorando per chiarire allo stesso tempo i punti di mutazione, i mezzi per il riconoscimento precoce o la valutazione del rischio, e i trattamenti per rallentare o invertire la progressione dei segni clinici. Negli ultimi due anni sono stati compiuti progressi promettenti nell'area del trattamento e, per quanto riguarda il singolo gatto colpito da questa condizione in una struttura privata, queste opzioni possono essere mezzi palliativi tanto disponibili quanto ragionevoli. Eliminare il FCoV è impossibile, ma minimizzare il carico virale e l'esposizione è il metodo migliore per ridurre la presenza della FIP nelle popolazioni feline.