Malformazione simil-Chiari e siringomielia

Per siringomielia s’intende un accumulo anomalo di fluido nel parenchima del midollo spinale, con conseguente formazione di una cavità nota come siringa (Figura 1). Si pensa che la siringomielia sia soprattutto dovuta ad anomalie nel flusso del liquor e sono state suggerite diverse condizioni come fattori causali per la siringomielia nei cani; tra queste, la malformazione simil-Chiari è la più comune 1. Malformazione simil-Chiari e siringomielia possono manifestarsi in modo indipendente o allo stesso tempo (malformazione simil-Chiari-siringomielia ) tra i soggetti affetti e possono essere sintomatiche o asintomatiche.

Nei cani, la malformazione simil-Chiari è caratterizzata dalla presenza di un osso sopraoccipitale di forma anomala che causa la compressione rostrale della parte caudale del cervelletto (Figura 2). È presente una discrepanza tra le strutture della fossa cranica caudale, che spinge il cervelletto a erniare nel forame magno 2 3. È degno di nota che le caratteristiche della malformazione simil-Chiari canina sono analoghe alla malformazione di Chiari 1 (AC1) nell’uomo 4, dove proporzioni della cavità cranica in qualche modo alterate possono indicare tanto una condizione congenita quanto una acquisita. Il 70-80% dei pazienti umani con AC1 ha una siringomielia concomitante.

Meccanismi fisiopatologici

Alterazioni anatomiche

Alcune razze toy, come il Cavalier King Charles Spaniel, hanno una fossa cranica caudale più piccola e un osso occipitale anomalo rispetto ai cani mesocefali 2. Inoltre, hanno un rischio maggiore dell’80% di mostrare la chiusura della sincondrosi sfeno-occipitale in età più precoce rispetto ad altre razze brachicefale o ai cani mesocefali 5, cosa che diminuisce la capacità dei soggetti di adattarsi ai cambiamenti nel volume del rombencefalo 3 4. Come nei pazienti umani con AC1, i cani affetti hanno un volume aumentato del parenchima cerebrale rispetto al volume della fossa cranica caudale 6 7. Inoltre, è noto che più grande è il forame magno, maggiore è il rischio di ernia cerebellare 8 9.

Dinamica dei fluidi

Normalmente, il liquor circola dal sistema ventricolare allo spazio subaracnoideo. Una diminuzione nel drenaggio venoso causata da riduzione di volume dei seni venosi e forami giugulari stenotici potrebbe causare, a sua volta, una riduzione nell’assorbimento del liquor 10. Il movimento del liquor nello spazio subaracnoideo della cavità cranica e nel midollo spinale dipende dalla sistole cardiaca e dalle pulsazioni arteriose intracraniche. Lo sviluppo della siringa osservata nella siringomielia è dovuto all’ostruzione del flusso normale del liquor assieme a un effetto di aspirazione (Venturi) prodotto dalla riduzione in larghezza dello spazio subaracnoideo nella regione del segmento cervicale compreso tra C1 e C3 11. Queste forze sono dovute alla pressione differenziale creata durante le pulsazioni che sono significativamente maggiori nei Cavalier King Charles Spaniel con siringomielia 12. Uno studio ha segnalato che la turbolenza del flusso del liquor al forame magno era associato alla gravità della siringomielia e che la velocità di flusso del liquor dorsale in C2/C3 era inversamente correlata alla presenza di siringomielia 13.

Prevalenza e genetica

La malformazione simil-Chiari si osserva più spesso nella razza Cavalier King Charles Spaniel; colpisce il 92% della popolazione 9, anche se questo dato comprende sia cani con malattia silente, sia cani sintomatici. È anche prevalente nel Griffone di Bruxelles 14 e in molti altri cani di taglia piccola, come Bulldog francese, Chihuahua, volpino di Pomerania, Maltese terrier, Carlino e Yorkshire terrier.

Uno studio ha segnalato che la siringomielia era identificata nel 25% dei Cavalier King Charles Spaniel fino all’età di 12 mesi, con il 70% dei cani che sviluppavano una siringomielia (sintomatica o asintomatica) dall’età di 6 anni 15. Un altro studio ha riesaminato lo stato clinico di 54 cani d’età superiore a 5 anni con malformazione simil-Chiari/siringomielia nota: il tempo medio di follow-up era di 71 mesi dopo la diagnosi iniziale e il 32% dei cani inizialmente asintomatici è risultato sintomatico alla rivalutazione 16.

Un recente rapporto ha rilevato che la prevalenza della malformazione simil-Chiari/siringomielia sintomatica nella razza Cavalier King Charles Spaniel diagnosticata nelle strutture primarie del Regno Unito è pari all’1,6% 17, anche se gli autori hanno riconosciuto che questa cifra è probabilmente una sottovalutazione dei numeri reali. Altre razze cui era stata diagnosticata una malformazione simil-Chiari/siringomielia sintomatica includevano Affenpinscher, Chihuahua e volpino di Pomerania.

L’ereditarietà della siringomielia è stata stimata come moderatamente elevata nei Cavalier King Charles Spaniel. Recentemente, uno studio ha scoperto che i cani meticci hanno un rischio minore di malformazione simil-Chiari/siringomielia 18, ma è ancora necessaria un’attenta selezione delle caratteristiche morfologiche appropriate per ridurre il grado di anomalia dell’osso sopraoccipitale. Infatti, alcuni cani di razza Cavalier King Charles Spaniel hanno ricevuto una diagnosi di malformazione simil-Chiari/siringomielia sintomatica con la risonanza magnetica (RM) 17.

Nel Griffone di Bruxelles è stata effettuata un’analisi QTL (Quantitative Trait Loci, locus di un carattere quantitativo) della malformazione simil-Chiari/siringomielia che ha identificato sei tratti fortemente significativi per tale malformazione 19. Questi sono associati all’autosoma 2 di Canis Familiaris, che è fortemente associato all’altezza della fossa cranica e contiene un singolo gene candidato, Sall-1, precedentemente collegato alla AC1 nell’uomo. Sebbene siano necessarie indagini genetiche per comprendere l’ereditarietà della condizione e tentare allo stesso tempo di escludere la malformazione escludendo dalla riproduzione le linee colpite, il miglioramento del benessere, la comprensione dell’impatto sulla qualità di vita dei cani con malformazione simil-Chiari/siringomielia e dei proprietari, nonché la creazione di un trattamento veterinario migliore dovrebbero essere le priorità per le azioni palliative finché non si potranno attuare strategie di allevamento migliori.

Segni clinici

Nell’uomo con AC1, i segni clinici segnalati includono dolore, cefalee, sensibilità anomala, debolezza, disfagia, apnea del sonno, deficit sensoriali, debolezza delle estremità e atrofia muscolare. Il dolore sperimentato con la siringomielia è stato descritto come dolore neuropatico centrale. Il dolore neuropatico è definito come “dolore causato da una lesione o malattia del sistema nervoso somatosensoriale” e il dolore neuropatico centrale può derivare da qualsiasi tipo di lesione del sistema nervoso centrale. Nel caso della siringomielia, il dolore neuropatico è causato da danni diretti al corno dorsale e al tratto spinotalamico e nei pazienti umani è descritto variamente come sensazioni di bruciore o di freddo, solletico, formicolio, sensazione di puntura, dolore trafittivo, dolore lancinante, sensazione di tensione, gonfiore e compressione. È importante ricordare queste cose perché sebbene i nostri pazienti canini possano avere tutti questi segni di dolore neuropatico, non siamo sempre in grado di riconoscerli.

Una malformazione simil-Chiari sintomatica può essere osservata in cani di tutte le età. Tuttavia, i segni più comuni si sviluppano nei cani di taglia inferiore a due o quattro anni di età, con un intervallo che va da alcuni mesi a oltre 10 anni 8 20. I cani sintomatici possono anche mostrare malformazione simil-Chiari non accompagnata da siringomielia. I segni più comuni segnalati con la malformazione simil-Chiari/siringomielia sono manifestazioni di dolore generalizzato (Figura 3) o dolore localizzato al midollo spinale (tipicamente il collo) che includono vocalizzazione spontanea, sensibilità alla palpazione, sottrazione ai movimenti o alle posture che evocano dolore 11 17. I proprietari potrebbero anche osservare alterazioni comportamentali come aumento dell’ansia. Altri segni comunemente mostrati dai cani clinicamente colpiti dalla malformazione simil-Chiari/siringomielia includono atti simili a “suonare la chitarra in aria/graffiare i fantasmi” (cioè atti di graffiare senza colpire la cute) (Figura 4) eventualmente associati a disestesia (sensazione anomala) o prurito. Il dolore neuropatico può manifestarsi attraverso disturbi come allodinia (dolore causato da uno stimolo che non è normalmente doloroso), iperalgesia (aumento della sensazione algica causata da uno stimolo doloroso) e parestesia (acmestesia spontanea).

Come avviene nell’uomo, si ritiene che il dolore nei cani con siringomielia sia secondario allo sconvolgimento delle fibre che formano sinapsi sulle lamine del corno dorsale. Si è visto che le siringhe asimmetriche provocano dolore neuropatico e in uno studio la larghezza della siringa (misurata con la RM) è risultata il fattore predittivo più robusto per dolore, autotraumatismo e scoliosi 21. Nello stesso studio, le concentrazioni di sostanza P, un neurotrasmettitore eccitatorio, e dell’interleuchina-6 sono state significativamente elevate nel liquor dei cani con dolore neuropatico e siringomielia rispetto ai cani asintomatici. Il rilascio di queste sostanze può avviare effetti pro-nocicettivi, portando allo sviluppo del dolore neuropatico e facendo proseguire la sensibilizzazione e l’attivazione dei recettori coinvolti.

Diagnosi

Data la natura sovrapposta e la scarsa specificità dei segni clinici che possono essere confusi con altre malattie (ad esempio, malattie dermatologiche che causano autotraumatismo od otite esterna), la RM è la diagnosi preferita. Ottenere una diagnosi definitiva di malformazione simil-Chiari/siringomielia può essere difficile, specialmente nei casi in cui la RM non sia disponibile o troppo costosa per il proprietario. Un recente studio ha scoperto che i cani hanno maggiori probabilità di ricevere la diagnosi, ed essere quindi trattati, se sono assicurati 17. Tuttavia, anche se non si può ottenere una diagnosi finale a causa delle limitazioni finanziarie, è importante che i veterinari riconoscano il dolore in questi pazienti e lo trattino in modo appropriato, soprattutto perché il dolore ha natura cronica.

Anamnesi e segni clinici favoriscono la diagnosi, in particolare per la presenza del dolore neuropatico. Per soddisfare i criteri diagnostici del dolore neuropatico nell’uomo, i clinici devono valutare:

(1) La distribuzione neuroanatomica (cioè il midollo spinale)
(2) Se l’anamnesi del paziente collega il dolore a una lesione pertinente (riluttanza al contatto sul collo associata alla posizione della siringa)
(3) La dimostrazione di una lesione (cioè, rilevazione di una siringa) alla scansione RM e anche la dimostrazione di disturbi somatosensoriali concordanti con la distribuzione del dolore (allodinia/ iperalgesia del collo attraverso test sensoriali quantitativi).

Un approccio simile potrebbe essere utilizzato nei cani affetti, utilizzando test sensoriali quantitativi (QST, Quantitative Sensory Testing) per valutare il dolore neuropatico. Questi si basano su strumenti di precisione che applicano uno stimolo a un’area corporea per quantificare le soglie sensoriali o nocicettive (Figura 5). Il rilevamento del tocco e della vibrazione, nonché il rilevamento meccanico e termico (caldo e freddo) degli stimoli nocivi sono i test utilizzati sia nei pazienti umani sia in quelli veterinari. Attualmente, i QST sono utilizzati in veterinaria solo come strumento di ricerca per dimostrare la presenza di sensibilizzazione centrale e iperalgesia nei cani con dolore cronico 22, anche se il suo utilizzo in ambito clinico potrebbe essere molto utile nel prossimo futuro.

Le scale del dolore cronico sono molto utili per diagnosticare il possibile dolore neuropatico cronico e valutare i cambiamenti nel tempo e gli effetti del trattamento. Il Canine Brief Pain Inventory* (questionario breve del dolore canino) può essere utile, anche se per ora è stato validato nei cani solo per l’osteoartrite e il cancro.

www.vet.upenn.edu/research/clinical-trials/vcic/pennchart/cbpi-tool *

Trattamento

Come nel caso dell’uomo, le possibilità di trattamento della malformazione simil-Chiari/siringomielia includono opzioni chirurgiche o mediche. L’intervento chirurgico mira a ripristinare una certa normalità nella dinamica del liquor mediante la decompressione del forame magno caudale, rimuovendo parte dell’osso sopraoccipitale. I risultati di uno studio condotto su 15 cani Cavalier King Charles Spaniel dicono che l’80% dei cani era migliorato dopo la chirurgia, mentre il 20% non aveva mostrato alcun miglioramento 20. Gli esiti clinici sono stati monitorati per più di 12 mesi dopo la chirurgia, ma l’autore ha osservato che apparentemente la procedura non produceva il collasso e la risoluzione della siringa e l’eventuale miglioramento clinico poteva non essere necessariamente permanente, con alcuni cani che peggioravano dopo la risposta iniziale.

Il trattamento medico della malformazione simil-Chiari/siringomielia canina utilizza tre approcci principali: analgesia, riduzione della produzione di liquor e uso empirico di antinfiammatori come ad esempio i glucocorticoidi.

Questa rassegna si focalizza sull’analgesia. L’obiettivo è migliorare la qualità di vita (QdV) del paziente, di solito attraverso una combinazione di due o più farmaci, poiché le opzioni di trattamento oggi disponibili non risolvono completamente il dolore. I proprietari devono essere avvisati che questo tipo di dolore persisterà probabilmente per tutta la vita del loro pet e che ottenere il successo del trattamento non è facile. Una relazione ha osservato che solo il 13% dei cani sintomatici con malformazione simil-Chiari/siringomielia migliorava con la terapia medica, mentre il 56% peggiorava nonostante il trattamento 16. I proprietari devono pertanto avere chiare aspettative sugli obiettivi del trattamento e deve essere adottato un sistema di valutazione del dolore che il proprietario possa utilizzare comodamente a casa, come ad esempio una scala analogica visiva (VAS, Visual Analogue Scale) per la valutazione continua (Riquadro 1).

Recentemente, i farmaci più comunemente raccomandati per il dolore neuropatico nei pazienti veterinari sono stati gabapentin, pregabalin e antidepressivi triciclici. Le terapie più frequentemente prescritte per la malformazione simil-Chiari/ siringomielia sono principalmente gabapentin e FANS 17, ma nella letteratura veterinaria vi sono poche evidenze sull’efficacia e la sicurezza dei farmaci analgesici utilizzati per il dolore neuropatico. In mancanza di risposta si possono regolare i dosaggi o provare le altre opzioni di trattamento, mentre se il dolore non è ben controllato può essere consigliabile inviare il paziente a uno specialista sul dolore. Accanto alla terapia farmacologica, si possono considerare le opzioni non farmacologiche (ad esempio, elettro-agopuntura).

Anticonvulsivanti

Il gabapentin è stato sviluppato come farmaco anticonvulsivante, ma viene utilizzato per trattare il dolore neuropatico, sia nell’uomo, sia nei cani. Il gabapentin impedisce il rilascio del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato bloccando i canali del calcio dipendenti da voltaggio. Un effetto positivo nei cani con dolore neuropatico è stato dimostrato in un solo studio 23; l’aggiunta di gabapentin 10 mg/kg al carprofene ha migliorato la QdV (valutata con la VAS) rispetto al basale e dopo l’introduzione di carprofene. È stata suggerita una dose raccomandata di 10-20 mg/kg di gabapentin PO ogni 8 ore, anche se non è ancora stato accertato l’intervallo delle concentrazioni plasmatiche associato agli effetti clinici. Gli effetti avversi più frequenti nell’uomo includono vertigini, sonnolenza, edema periferico, incremento ponderale, astenia, cefalea e secchezza delle fauci.

Il pregabalin ha lo stesso meccanismo d’azione del gabapentin, e viene preferito nell’uomo per l’esordio più rapido dell’effetto analgesico; è anche più potente di gabapentin e produce meno effetti avversi. Uno studio di farmacocinetica nei cani ha dimostrato che una dose di 2-4 mg/kg somministrata per via orale due volte al giorno dovrebbe fornire una concentrazione plasmatica adeguata per raggiungere l’intervallo terapeutico estrapolato dagli studi umani 24. I cani Cavalier King Charles Spaniel con malformazione simil-Chiari/siringomielia sono stati trattati con successo con pregabalin 25 e sono attualmente in corso studi per valutare il suo effetto analgesico per tale condizione. Il topiramato un altro farmaco antiepilettico con varie modalità d’azione, inclusa l’inibizione dell’anidrasi carbonica; questo può ridurre la produzione di liquor, che a sua volta potrebbe ridurre la dimensione della siringa e fornire sollievo dal dolore. Tuttavia, uno studio non ha mostrato differenze significative tra topiramato e farmaco di riferimento o placebo 23 e i proprietari hanno riferito che l’appetito dei cani trattati con topiramato era diminuito, un effetto indesiderato noto anche nei pazienti umani.

Antidepressivi

L’amitriptilina è considerata una terapia di prima linea per il dolore neuropatico nell’uomo. È un inibitore della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina, un antagonista dell’NMDA e un bloccante dei canali del sodio voltaggio-dipendenti. Inoltre, l’amitriptilina aumenta l’attività dei recettori per l’adenosina e il GABA _B, oltre ad avere effetti antinfiammatori. L’evidenza aneddotica ottenuta da una serie di casi indica che due cani con sospetto di dolore neuropatico sono migliorati dopo la somministrazione di amitriptilina 26.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Le prostaglandine modulano siti multipli lungo la via nocicettiva e aumentano sia la trasduzione delle informazioni nocicettive, sia la trasmissione prodotta dall’attivazione del glutammato e della sostanza P nel midollo spinale (sensibilizzazione centrale). Attualmente non esiste alcuna evidenza clinica che i FANS riducano il dolore neuropatico. In uno studio clinico di crossover, un trattamento di una settimana con carprofene non ha migliorato la QdV (valutata mediante VAS rispetto al basale) nei cani con malformazione simil-Chiari/siringomielia 23.

Tramadolo

Il tramadolo è considerato un agonista debole degli oppioidi, ma può anche inibire la ricaptazione della serotonina e della noradrenalina nel midollo spinale contribuendo alla gestione del dolore neuropatico. Per questo motivo, il tramadolo non deve essere combinato con gli antidepressivi, ma per il dolore neuropatico del cane sono state raccomandate dosi empiriche di 1-5 mg/kg PO ogni 6-8 ore. Si possono prevedere effetti indesiderati simili a quelli degli oppioidi (sedazione e nausea).

Antagonisti dell’NMDA

Simile alla ketamina, l’amantadina è un antagonista dell’N-metil D-aspartato. Può invertire la sensibilizzazione per il dolore centrale e ridurre la tolleranza agli analgesici come gli oppioidi. L’amantadina somministrata a 3-5 mg/kg PO ogni 24 ore potrebbe essere efficace nei cani con dolore neuropatico, ma potrebbe essere necessario aumentare la frequenza di dosaggio fino a una ogni 12 ore a causa della sua breve emivita 27. Un singolo caso segnalato ne ha descritto l’uso per trattare il dolore neuropatico in un cane 28, ma non sono disponibili studi controllati che valutino l’effetto analgesico nel caso specifico del dolore neuropatico.

I segni progressivi, la gravità della malattia e i costi elevati associati alla diagnosi e al trattamento si combinano per generare impatti emotivi ed economici notevoli per i proprietari di cani con malformazione simil-Chiari/siringomielia. Nei pazienti veterinari sono necessari altri studi sui possibili farmaci analgesici per il trattamento del dolore neuropatico, poiché la maggior parte di quelli attualmente in uso viene utilizzata empiricamente, con le dosi estrapolate da altre specie. Per selezionare in futuro il trattamento migliore sarà inoltre utile comprendere meglio la patogenesi del dolore neuropatico nella malformazione simil-Chiari/siringomielia.