Formy skórne leiszmaniozy u psów

Wstęp

Leiszmanioza jest częstą i ważną chorobą zakaźną psów żyjących w obszarach jej endemicznego występowania lub pochodzących z tych rejonów. Czynnikiem chorobotwórczym jest jednokomórkowy pasożyt z rodzaju Leishmania – L. infantum, który jest przenoszony przez obecne w rejonie Morza Śródziemnego muchy piaskowe z rodziny Phlebotomine. Udokumentowano również przenoszenie wertykalne, z którym mamy do czynienia, gdy ciężarne suki przekazują pasożyta potomstwu, i zakażenie bezpośrednie przez transfuzje krwi (1, 3). Na obszarach endemicznych przenoszenie Leishmania ma charakter ogniskowy, a więc obserwuje się wyraźne różnice w częstości występowania zakażeń na przyległych terytoriach, która zależy głównie od względnego zagęszczenia wektora (1, 2, 3). W niniejszym artykule przedstawiono podstawowe ogólne informacje dla lekarza klinicysty, który musi zmierzyć się z leiszmaniozą psów. Szczególną uwagę poświęcono objawom dermatologicznym, które obserwuje się w przypadku tej choroby.

Zakażenie i rozwój choroby

Leiszmanioza u psa jest klasycznym przykładem choroby, której przebieg może się znacznie zmieniać – od bezobjawowej do ciężkiej postaci klinicznej. Zmienność ta jest nierozerwalnie związana z interakcją między pasożytem, wektorem i układem odpornościowym psa (1, 3).

Kluczową rolę w rozwoju różnych postaci leiszmaniozy u psów od zarażenia do formy klinicznej odgrywa odpowiedź immunologiczna limfocytów T-pomocniczych CD4+. Jeśli mamy do czynienia z dominującą nadmierną reakcją humoralną (Th2), z jednoczesnym brakiem lub minimalną reakcją typu komórkowego (Th1), u psa na ogół rozwija się przewlekła, postępująca choroba, narastająca zwykle kilka tygodni lub miesięcy od momentu zakażenia do ujawnienia się objawów klinicznych. Przeciwnie, jeśli odpowiedź immunologiczna charakteryzuje się małą lub brakiem reakcji Th2 i silną odpowiedzią Th1 – swoistą przeciwko Leishmania, zakażone psy są zazwyczaj zdrowe klinicznie lub rozwija się u nich łagodna, samoograniczająca się postać choroby.

Obraz kliniczny może być bardzo zmienny – od infekcji bez widocznych objawów klinicznych, ale z wykrywalnymi nieprawidłowościami w wynikach badań laboratoryjnych, po jawne zakażenie charakteryzujące się umiarkowanymi lub ciężkimi objawami klinicznymi i nieprawidłowościami w wynikach laboratoryjnych. W ostatnim przypadku zwierzęta mogą wymagać hospitalizacji. Ponadto, zarówno wyniki kliniczne, jak i wyniki badań laboratoryjnych mogą być identyczne jak przy wielu innych chorobach zakaźnych, o podłożu immunologicznym, endokrynologicznym lub nowotworowym. Najczęstszymi klinicznymi objawami leiszmaniozy u psów są powiększenie węzłów chłonnych oraz patologiczne zmiany skórne. W badaniu fizykalnym stwierdza się szerokie i niejednorodne spektrum objawów, w tym bladość błon śluzowych, utratę masy ciała lub wyniszczenie, wielomocz / wzmożone pragnienie, krwawienie z nosa, onychogryfozę, patologiczne zmiany w obrębie gałek ocznych, kulawiznę, letarg i gorączkę. Istotne zmiany w wynikach badań laboratoryjnych obejmują małopłytkowość, łagodną do umiarkowanej anemię nieregeneratywną, hiperproteinemię z hiperglobulinemią i hipoalbuminemią oraz białkomocz.

Opisano również nietypowe postaci choroby z objawami żołądkowo-jelitowymi, neurologicznymi, mięśniowo-szkieletowymi, sercowo-płucnymi, urologicznymi z dolnych dróg moczowych lub dróg płciowych (1, 3).

Postać dermatologiczna

Objawy dermatologiczne są najczęstszą kliniczną manifestacją leiszmaniozy u psów. U ok. 81–89% pacjentów wystąpią patologiczne zmiany skórne (4), a w niektórych przypadkach będą one jedynym objawem klinicznym choroby. Zmiany można zaklasyfiko- wać jako typowe (powszechne i/lub charakterystyczne dla choroby) lub nietypowe (mniej powszechne i/lub bardziej podobne do patologicznych zmian spowodowanych przez inne choroby) (5).

Typowe zmiany chorobowe

Złuszczające zapalenie skóry jest najczęściej obserwowanym obrazem dermatologicznym. Typowe zmiany to białawe, raczej lepkie łuski, w początkowej fazie umiejscowione na części twarzowej i uszach. W pierwszej lokalizacji często występują symetrycznie wokół oczu i na grzbiecie nosa (ułożenie zmian kształtem przypomina motyla). W miarę postępu choroby zmiany obejmują tułów i kończyny. Złuszczające zapalenie skóry zwykle nie powoduje świądu, a skóra pod łuskami może być częściowo owrzodzona (ryc. 1) (5, 6).

Wrzodziejące zapalenie skóry leżącej na występach kostnych jest drugim najbardziej rozpowszechnionym objawem dermatologicznym, najczęściej występującym w okolicy nadgarstka i stępu. Zmiany te zazwyczaj przyjmują postać niegojących się, uporczywych owrzodzeń, zwykle z uniesionymi brzegami (ryc. 2). Utrzymujący się miejscowo nacisk przypuszczalnie powoduje wtórny stan zapalny, który prowadzi do powstania owrzodzenia (5).

Onychogryfoza klasycznie charakteryzuje się nadmiernym wzrostem i nieprawidłową krzywizną pazurów (ryc. 3) (7). Częstość występowania tego objawu jest bardzo różna (24–90% przypadków). U niektórych pacjentów może to być jedyny objaw kliniczny, choć u większości psów z leiszmaniozą obserwuje się również inne patologiczne zmiany skórne.

Uporczywe grudkowe zapalenie skóry w regionach endemicznych występuje bardzo często, choć jego dokładna częstość występowania nie jest znana (5). Sugerowano, że może być ono wskaźnikiem obronnej odpowiedzi immunologicznej (8, 9). Prawdopodobnie rozwój zmian rozpoczyna się w miejscu nakłucia przez wektor. Na początku na skórze powstaje uwypuklona grudka zlokalizowana w okolicy charakteryzującej się niewielkim owłosieniem, takim jak wewnętrzna powierzchnia małżowin usznych, powieki, grzbiet nosa, wargi i podbrzusze. Następnie grudki powiększają się i mogą się zlewać, tworząc małe płytki. Strup rozwija się centralnie, pokrywając owrzodzenie z podwyższoną krawędzią i nieregularne otaczające go stwardnienie (ryc. 4).

Nietypowe zmiany chorobowe

Wrzodziejące zapalenie skóry może przybierać różne formy. Jedną z nich jest owrzodzenie lusterka nosowego (ryc. 5), które jest bardzo trudne do odróżnienia od tocznia rumieniowatego krążkowego. Jeżeli zmiany mają postać rozproszoną lub znajdują się na grzbiecie nosa, w czasie postępowania klinicznego i histopatologicznego w rozpoznaniu różnicowym należy wziąć pod uwagę toczeń (10). U niektórych pacjentów obserwuje się również wrzodziejące zmiany na połączeniach śluzówkowo-skórnych, które mogą występować we wszystkich tego typu obszarach. Opisano również występowanie objawów w miejscu wcześniejszego uszkodzenia skóry (11, 12). Wreszcie, wrzodziejące zapalenie skóry może się również rozwinąć z powodu zapalenia naczyń skórnych wywołanego złogami kompleksów immunologicznych. W takim przypadku wrzody są zlokalizowane na dystalnych częściach ciała, takich jak brzegi małżowin usznych, ogon, palce i opuszki kończyn (5).

Śluzówkowo-skórne guzkowate zapalenie skóry występuje stosunkowo rzadko (w 2–17% przypadków) i najczęściej opisywano je u bokserów. Klinicznie są to pojedyncze lub rozsiane guzki różnej wielkości (1–10 cm), zwykle zlokalizowane na głowie, klatce piersiowej i kończynach. Są one pokryte włosami, a w niektórych przypadkach wrzodzieją. Odnotowywano występowanie tych zmian na połączeniach śluzówkowo-skórnych i śluzówkowych, takich jak jama ustna lub narządy płciowe (ryc. 6) (5).

Krostkowe zapalenie skóry jest niezbyt częstą postacią kliniczną choroby u psów. Jeśli się pojawia, zwykle przyjmuje formę uogólnioną. Krosty są związane z grudkami rumieniowymi oraz kryzami naskórkowymi i są rozmieszczone symetrycznie na całej powierzchni ciała. Świąd jest zmienny, ale często jest obecny i intensywny (5). Niewykluczone, że leiszmanioza jest czynnikiem ryzyka rozwoju neutrofilowego krostkowego zapalenia skóry o podłożu immunologicznym u psów, które nie reaguje na antybiotyki (13, 14).

Łysienie wieloogniskowe rzadko występuje w przebiegu leiszmaniozy psów i jest konsekwencją niedokrwiennej choroby skóry. Podobnie jak w przypadku wrzodziejącego zapalenia skóry wywołanego zapaleniem naczyń, sugerowano, że uszkodzenie naczyń skóry jest spowodowane wtórnym odkładaniem się kompleksów immunologicznych (5).

Hiperkeratoza nosa i palców jest nietypowa i często związana z innymi objawami klinicznymi leiszmaniozy zarówno typowej, jak i nietypowej. Zmiany przyjmują postać szarych, grubych i suchych łusek. Są one mocno przytwierdzone do znajdującej się pod nimi skóry, a niekiedy towarzyszą im głębokie szczeliny, które mogą być bolesne, zwłaszcza na opuszkach kończyn (5).

Etapy postępowania diagnostycznego

Ponieważ rozpoznanie leiszmaniozy u psów jest złożone, konieczne jest zastosowanie kompleksowego podejścia. Należy w nim uwzględnić szczegółowy opis pacjenta, wywiad, objawy kliniczne i wyniki badań laboratoryjnych, których celem jest wykrycie pasożyta (cytologia, histopatologia lub PCR), jakościowe lub ilościowe badania serologiczne, służące zidentyfikowaniu jego obecności na podstawie odpowiedzi immunologicznej gospodarza (15, 16).

U większości pacjentów, a zwłaszcza u tych z typowymi zmianami patologicznymi, wykazanie obecności wewnątrzogniskowych pasożytów może wystarczyć do potwierdzenia przyczynowej roli Leishmania. Badanie cytologiczne skóry (ryc. 7) lub wykrycie DNA pasożyta za pomocą PCR to najbardziej praktyczne sposoby jego identyfikacji (5, 17). Wykazanie obecności wewnątrzogniskowych pasożytów w zmianach atypowych może jednak nie wystarczyć do udowodnienia ich przyczynowej roli, szczególnie w regionie endemicznym, ponieważ zakażone psy mogą cierpieć na inną chorobę współwystępującą (18). Wówczas dopiero pozytywną odpowiedź na leczenie przeciw leiszmaniozie można uznać za potwierdzenie roli pasożyta w rozwoju objawów klinicznych.

Ustalenie, czy objawy kliniczne są spowodowane zakażeniem Leishmania, czy też przyczyną zmian jest inna choroba, ma zasadnicze znacznie. Psy, u których za rozwój objawów odpowiada zakażenie, wymagają specyficznego leczenia leiszmaniozy niezależnie od stopnia nasilenia choroby (1, 15), ale trzeba je również zakwalifikować do odpowiedniej grupy, od której zależy długość leczenia, stosowanie dodatkowych terapii oraz rokowanie (1, 3, 15, 16). Postępowanie to może ułatwić zastosowanie klasyfikacji klinicznej opracowanej przez grupę roboczą Canine Leishmaniasis Working Group (CLWG) lub grupę Leishvet¹. Psy, u których rozpoznano inną chorobę, nie wymagają specyficznego leczenia przeciwko leiszmaniozie.

¹ www.gruppoleishmania.org or www.leishvet.org.

Leczenie

Wszystkie znane leki dla psów przeciwko Leishmania mogą prowadzić do czasowej lub stałej remisji objawów klinicznych, jednak całkowite wyeliminowanie pasożyta następuje rzadko. Z tego powodu celem terapii jest wywołanie ogólnego zmniejszenia obciążenia pasożytami, aby można było rozpocząć leczenie uszkodzenia narządów spowodowanego przez Leishmania, przywrócić skuteczną odpowiedź immunologiczną, utrzymać osiągniętą poprawę kliniczną, a także zapobiegać nawrotom choroby (19, 20).

Możliwości terapeutyczne i wybór schematów leczenia dla chorych psów należy rozpatrywać w świetle różnych postaci klinicznych i etapów choroby, czego przykładem są opisy przypadków zamieszczone w tym artykule. Najpowszechniej stosowaną terapią jest połączenie antymonianu megluminy (50 mg/kg podskórnie co 12 godz. lub 100 mg/kg co 24 godz. przez co najmniej 4 tygodnie) i allopurinolu (10 mg/kg doustnie co 12–24 godz. przez co najmniej 12 miesięcy). Jest to odpowiednia metoda leczenia wszystkich psów z kliniczną formą leiszmaniozy. Alternatywą jest podawanie miltefozyny (2 mg/kg doustnie co 24 godz. przez 28 dni) w skojarzeniu z allopurinolem (w dawce jak wyżej) (19, 20, 21).

Jeżeli leczenie megluminą lub miltefozyną nie jest możliwe, allopurinol można aplikować oddzielnie w podanej wyżej dawce przez co najmniej 12 miesięcy (19, 20, 22). W niedawno przeprowadzonych badaniach skoncentrowano się na równoczesnym zastosowaniu immunoterapii i konwencjonalnego leczenia leiszmaniozy u psów, jednak uzyskane wyniki wymagają dalszych prac (20).

Rokowanie

U większości psów z łagodnymi lub umiarkowanymi objawami klinicznymi prawidłowa i konsekwentna terapia może zagwarantować uzyskanie wyleczenia klinicznego. Leczenie powinno również spowodować znaczny spadek obciążenia pasożytem przez dłuższy okres, co jest konieczne dla ograniczenia przenoszenia pasożyta na ćmianki (wektor). W przypadku psów z ciężką postacią choroby opisane leczenie stwarza duże szanse na poprawę kliniczną, ale może nie gwarantować klinicznego wyleczenia. W tej sytuacji, zwłaszcza jeśli występuje ciężka przewlekła niewydolność nerek, wybór leczenia pomocniczego oraz rokowanie należy określić na podstawie objawów klinicznych (3, 23).

Zapobieganie

Zastosowanie środków zapobiegawczych przeciwko zakażeniu Leishmania jest niezbędne u wszystkich psów żyjących w miejscach, w których pasożyt występuje endemicznie. Dotychczas potwierdzono skuteczność dwóch strategii, które stosuje się coraz częściej (20, 24, 25):

1. infekcjom można zapobiegać poprzez unikanie ukąszeń much piaskowych (ćmianek), co umożliwia regularne stosowanie miejscowego odstraszającego środka owadobójczego – pyretroidu. Przyjmuje się, że jest to skuteczne narzędzie ochrony psów, a także dobra metoda zmniejszania ryzyka rozwoju infekcji u ludzi;

2. zapobieganie rozwojowi choroby po zakażeniu przez szczepienie i/lub doustne leczenie domperydonem. Prawdopodobnie jest to dobra opcja ochrony psów, które miały kontakt z Leishmania.

Powyższe metody nie gwarantują jednak całkowitego uniknięcia choroby. Skuteczność zapobiegawcza pyretroidów wynosi 84–98% u poszczególnych psów i blisko 100% na poziomie populacji, podczas gdy profilaktyczna skuteczność szczepienia wynosi ~70% u poszczególnych psów oraz 80% przy użyciu domperydonu. Strategie prewencyjne można łączyć, jednak dotąd nie potwierdzono, czy takie podejście zwiększa stopień ochrony w porównaniu z pojedynczą strategią (20, 24, 25).

Trzy przypadki kliniczne ilustrujące częste postacie skórne leiszmaniozy

Głównym celem terapii u psów z leiszmaniozą jest zmniejszenie obciążenia pasożytami, leczenie wszelkich uszkodzeń narządów i przywrócenie skutecznej odpowiedzi immunologicznej. Po wstępnym ustabilizowaniu ważne jest utrzymywanie psa w zdrowiu i leczenie możliwych nawrotów klinicznych. Opcje terapeutyczne należy rozpatrywać w świetle różnych postaci klinicznych oraz etapów choroby. W opisanych poniżej przypadkach ukazano typowe schematy leczenia głównych dermatologicznych obrazów klinicznych obserwowanych u psów z leiszmaniozą.

Przypadek 1

Szczegółowy opis

Bokser, sterylizowana samica, w wieku 1,5 roku.

Objawy kliniczne

Ogólne badanie kliniczne: utrata masy ciała z umiarkowanym, ale uogólnionym powiększeniem węzłów chłonnych. Zmiany skórne obejmowały złuszczające zapalenie skóry z leżącym u podłoża owrzodzeniem części twarzowej głowy i kończyn (ryc. 8); grudkowe zapalenie skóry na wewnętrznych powierzchniach małżowin usznych i na wargach (ryc. 9); guzkowate zapalenie skóry na tułowiu (ryc. 10) oraz wrzodziejące zapalenie skóry na krawędziach uszu (ryc. 11). 

Rozpoznanie

Badanie cytologiczne materiału z grudek, guzków i owrzodzeń wykazało obecność amastygot. Występowała umiarkowana anemia nieregeneratywna, hipoalbuminemia, hipergammaglobulinemia, stosunek białko/kreatynina w moczu UPC = 0,51 oraz wysoki pozytywny wynik testu ELISA.

Leczenie

Antymonian megluminy przez 4 tygodnie i allopurinol przez 12 miesięcy (w zalecanej dawce) z kontrolą po 30, 180 i 365 dniach od rozpoznania. Podczas pierwszej kontroli wykazano częściową remisję zmian (ryc. 12 i 13) i nie odnotowano nowych objawów, a serologia była średnio pozytywna. Po rocznej terapii pies był klinicznie zdrowy, a serologia nadal była średnio pozytywna.

Przypadek 2

Szczegółowy opis

Mieszaniec, samiec, w wieku 5 miesięcy.

Objawy kliniczne

Grudkowe zapalenie skóry (zmiany patologiczne <1 cm z centralnym owrzodzeniem i/lub strupem) na wewnętrznej powierzchni małżowin usznych, powiekach, grzbiecie nosa i wargach (ryc. 14, 15, 16).

Rozpoznanie

W badaniu cytologicznym stwierdzono makrofagowe zapalenie z nielicznymi neutrofilami i ziarniakami zewnątrzkomórkowymi. W materiale biopsyjnym wykazano guzkowate do rozproszonego ropno-ziarniniakowe zapalenie skóry z dodatnią immunohistochemią specyficzną dla Leishmania (ryc. 17a i 17b). Występowała łagodna hipergammaglobulinemia, stosunek białko/kreatynina w moczu UPC = 0,2 oraz niski pozytywny wynik testu ELISA.

Leczenie

Rokowanie dla tego przypadku klinicznego było dobre, choć optymalny schemat terapii jest dyskusyjny – niektórzy pacjenci powracają do zdrowia bez żadnego leczenia. Wybrano monoterapię z zastosowaniem antymonianu megluminy przez 4 tygodnie, z wyznaczeniem kontroli jak w przypadku 1. Należy podkreślić, że przy słabej reakcji na terapię pacjenta trzeba poddać pełnemu leczeniu w kierunku Leishmania. W 30. dniu leczenia zmiany były w remisji (ryc. 18, 19, 20), nie odnotowano nowych objawów, a serologia była ujemna. Podczas kontroli po 12 miesiącach obserwacje były identyczne.

Przypadek 3

Szczegółowy opis

Bokser, wykastrowany samiec, w wieku 4 lat.

Objawy kliniczne

Uogólnione grudkowo-krostkowe zapalenie skóry na wewnętrznej powierzchni małżowin usznych, głowie, tułowiu i kończynach (ryc. 21, 22, 23, 24) oraz hiperkeratoza nosa i palców (ryc. 25).

Rozpoznanie

W badaniu cytologicznym stwierdzono zapalenie neutrofilowe z niewielką liczbą zewnątrzkomórkowych ziarniaków i komórek akantolitycznych. W posiewie bakteriologicznym i testach lekowrażliwości uzyskano koagulazoujemny Staphylococcus spp. wrażliwy na różne antybiotyki. Występowała umiarkowana anemia nieregeneratywna, leukocytoza neutrofilowa, hipoalbuminemia, znaczna hipergammaglobulinemia. Stwierdzono stosunek białko/kreatynina w moczu UPC = 1,3 oraz wysoki pozytywny wynik testu ELISA.

Leczenie

Zalecono leczenie takie samo jak w przypadku 1 oraz doksycyklinę (10 mg/kg doustnie co 24 godz.) w oparciu o wyniki antybiogramu. Tydzień później pies stał się apatyczny i wystąpiły u niego anoreksja, bolesność stawów, gorączka oraz niechęć do chodzenia, a stan zmian skórnych nie uległ poprawie pomimo leczenia. Powtórzono badania krwi i moczu, które wykazały, że uzyskane wcześniej wyniki pozostały niezmienione. Badania materiału biopsyjnego ze skóry wykazały neutrofilowe podrogowe zapalenie naskórka z akantolizą, a w specyficznym badaniu immunohistochemicznym w kierunku Leishmania uzyskano wynik pozytywny. Rozpoznano uogólnione, swędzące, niereagujące na antybiotyki krostkowe zapalenie skóry. Zalecono prednizon (1 mg/kg doustnie co 12 godz.) ze względu na podejrzenie współwystępowania choroby o podłożu immunologicznym (tj. zapalenia skóry, zapalenia kłębuszków nerkowych i zapalenia wielostawowego). Po tygodniu odnotowano poprawę kliniczną i choć krosty były nadal widoczne, świąd się zmniejszył. W 30. dniu terapii zmiany skórne były w częściowej remisji, a świąd nie występował. Wskaźnik UPC spadł do 0,9 przy łagodnej hipergammaglobulinemii. W tej sytuacji wstrzymano podawanie antybiotyku i kontynuowano podawanie megluminy antimoniatu, allopurinolu i prednizonu. W 60. dniu zapalenie grudkowo-krostkowe uległo poprawie o 80%, a świąd był nieobecny. Zdecydowano o wycofaniu megluminy, a także utrzymaniu allopurynolu i stopniowym zmniejszaniu dawki prednizonu (zmniejszenie o 25% co 21 dni). W 90. dniu obserwowano jedynie łagodne krostkowe zapalenie skóry z kryzami naskórkowymi na podbrzuszu (które na podstawie badań cytologicznych przypisano piodermii powierzchniowej) (ryc. 26 i 27). Nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowo- ści klinicznych, a wskaźnik UPC wynosił 0,4. Po 180 dniach od rozpoznania stwierdzono całkowite ustąpienie objawów klinicznych.

Leiszmanioza może powodować wiele różnych objawów klinicznych u psów, a aktywna infekcja może mieć u wielu pacjentów charakter wyniszczający. Rozpoznanie choroby często nastręcza wielu trudności, a lekarz powinien przyjąć usystematyzowane podejście do potencjalnych przypadków klinicznych, aby postawić ostateczne rozpoznanie i do- konać oceny zaawansowania leiszmaniozy. Leczenie jest zwykle długotrwałe i wymaga częstych wizyt kontrolnych. Nawrót objawów klinicznych nie jest rzadkością, ponieważ całkowite wyeliminowanie pasożyta jest niezwykle trudne. Zważywszy, że objawy dermatologiczne mogą być bardzo różnorodne, lekarz weterynarii powinien zawsze brać pod uwagę leiszmaniozę jako możliwe rozpoznanie, jeśli u psa z obszaru endemicznego występowania Leishmania pojawiły się podejrzane zmiany skórne.