Pęcherzyca liściasta u kotów

Wstęp

Pęcherzyca liściasta (PF – pemphigus foliaceus) jest autoimmunologiczną chorobą skóry, w przebiegu której powstają zmiany przybierające różne postaci: od pęcherzyków do krost, rozpoznawaną u wielu gatunków, w szczególności u psów, kotów, koni i ludzi. Kliniczne zmiany patologiczne obserwowane u małych zwierząt obejmują zazwyczaj krosty, strupy, nadżerki i owrzodzenia, a także łysienie (ryc. 1 i 2) 1. Histologicznie choroba charakteryzuje się akantolizą (rozpad desmosomów) i utratą adhezji między keratynocytami 2.

Pierwsze doniesienie o 7 przypadkach PF u kotów opublikowano w 1982 r. 3, a zgodnie z aktualną wiedzą autorów od czasu tamtej publikacji powstały jedynie dwa opracowania dotyczące większej grupy przypadków (>10 kotów) 4 5. U psów i kotów wyróżnia się pięć postaci pęcherzycy: liściastą, rumieniowatą, bujającą, zwykłą i paraneoplastyczną 1 6 7. U ludzi najczęściej występuje pęcherzyca zwykła (postać głęboka pęcherzycy), zaś u psów i kotów – pęcherzyca liściasta 1.

Wiele przypadków PF wymaga długotrwałej terapii lekami immunosupresyjnymi. Podczas gdy u chorych kotów glikokrytosteroidy stosowane są często, dostępne są tylko ograniczone i sprzeczne dane dotyczące możliwego wyboru i skuteczności leków alternatywnych 1 8 9.

Zachorowalność, rozpowszechnienie i predyspozycje

W większości przypadków nie można zidentyfikować podstawowej przyczyny występowania pęcherzycy liściastej 1. Wytwarzanie autoprzeciwciał przeciwko cząsteczkom adhezyjnym może wynikać z nieprawidłowej stymulacji antygenem lub z nadmiernej odpowiedzi immunologicznej organizmu 1. U ludzi i u psów potwierdzono występowanie predyspozycji genetycznych do rozwoju pęcherzycy, jednak nie wykazano ich u kotów. Mimo niepełnych informacji wiadomo, że najczęściej chorują koty domowe krótkowłose, a pęcherzyca pojawia się u osobników w różnym wieku (choć według niektórych doniesień średni wiek wystąpienia objawów to 5 lat) 4 5. W jednym z badań występowanie PF u kotów określono jako 0,5% w ciągu 10 lat, a więc jest to stosunkowo rzadka choroba u tego gatunku 4.

Patogeneza i możliwe czynniki wyzwalające chorobę

Keratynocyty tworzą strukturalne kompleksy służące zarówno adhezji komórek między sobą (desmosomy), jak i adhezji komórek do błony podstawnej – macierzy (hemidesmosomy lub kotwiczące kompleksy włókienek). Autoprzeciwciała skierowane przeciwko tym białkom uszkadzając je, prowadzą do zaniku połączeń wewnątrz-lub podnaskórkowych, z oddzielającymi się pojedynczymi keratynotynocytami akantolitycznymi lub agregatami tych komórek (ryc. 3). Następstwem powyższych mechanizmów jest tworzenie się pęcherzy. W zależności od rodzaju autoprzeciwciał pęcherze rozwijają się w powierzchownych lub głębszych warstwach naskórka. Głębokie zmiany obserwuje się w pęcherzycy zwykłej (z przeciwciałami skierowanymi przeciwko desmogleinie 1 i desmogleinie 3) oraz w pęcherzycy paraneoplastycznej (z przeciwciałami przeciwko desmogleinie 3 i plakinom). Powierzchowne warianty obejmują pęcherzycę liściastą (niszczącą u ludzi i u psów desmogleinę 1) i pęcherzycę Ig-A (niszczącą desmokolinę 1 i 3) 10.

Dokładny patomechanizm akantolizy u kotów nie został w pełni wyjaśniony 1. Autoprzeciwciała wiążą jeden z dwóch członów grupy kadheryny (odpowiedzialnych za adhezję komórek między sobą), zaś elementem kluczowym prawdopodobnie jest wapń. Wiązanie prowadzi do aktywacji mechanizmów wewnątrzkomórkowych. Uważa się, że proteazowy, urokinazowy aktywator plazminogenu przekształca plazminogen w plazminę, co powoduje zniszczenie mostków międzykomórkowych i akantolizę 1 11 12. Potencjalnym czynnikiem współdziałającym może być dopełniacz, choć zmiany mogą również zachodzić bez jego udziału.

Niektóre doniesienia wskazują, że reakcje niepożądane wywołane podaniem leków lub pewnymi chorobami skóry mogą być czynnikami wyzwalającymi dla niektórych odmian pęcherzycy u ludzi i zwierząt 3 1 13. W niektórych regionach za czynniki wywołujące chorobę uznano czynniki zakaźne 1. Meszki (w połączeniu z chorobami wirusowymi i czynnikami środowiskowymi) są uważane za wektor dla PF (pęcherzyca brazylijska) u ludzi w Ameryce Południowej 14. W innym badaniu zauważono, że u psów, u których później rozwinęła się PF, często w wywiadzie pojawiały się informacje o wcześniejszej nadwrażliwości na ukąszenia pcheł 15. Doniesienia te należy jednak traktować ostrożnie ze względu na wysoką częstość występowania nadwrażliwości na ukąszenia pcheł u psów na badanych obszarach 2. Opisano również przypadki leiszmaniozy jako potencjalnego czynnika wywołującego PF u psów 16.

Przez dłuższy czas podejrzewano, że reakcje niepożądane wywołane podaniem leków są czynnikiem wyzwalającym PF u psów i kotów 5 17 18 19, jednak ostateczna identyfikacja danego preparatu jako czynnika wywołującego określoną chorobę jest bardzo trudna. Z tego względu wielu autorów stosuje „skalę prawdopodobieństwa wystąpienia niepożądanego działania leku” 20. W jednej z analiz zastosowano ją retrospektywnie do opublikowanych opisów pacjentów i badań. Prawie we wszystkich przypadkach wystąpienie choroby określono jedynie jako potencjalnie powiązane ze stosowaniem leków 2.

Obraz kliniczny

Głównymi zmianami patomorfologicznymi w przebiegu pęcherzycy liściastej u zwierząt domowych są krosty 2. Przyjmują one postać zmian wieloogniskowych i pękają krótko po rozwinięciu się, prowadząc do powstania zmian nadżerkowych pokrytych strupem. Nasilenie świądu jest różne, jednak objaw ten może prowadzić do wtórnego owrzodzenia 4 21. Żółtawe strupy i nadżerki na części twarzowej głowy, uszach i kończynach są charakterystyczne dla PF u kotów (ryc. 1 i 2) 3 5 22. Krosty mogą być duże i pęcherzykowe lub niepęcherzykowe. Niekiedy obejmują kilka mieszków włosowych jednocześnie (co nie jest typowe w przypadku bakteryjnego zapalenia mieszków włosowych). Podczas gdy zmiany patologiczne u jednych pacjentó występują głównie na głowie, części twarzowej (ryc. 2) i wewnętrznej powierzchni małżowin usznych (ryc. 1), u innych kotów choroba przyjmuje postać uogólnioną 2. Ciężkie przypadki choroby uogólnionej obserwuje się rzadziej 2 5. U niektórych pacjentów objawy PF występują głównie lub wyłącznie na opuszkach kończyn bądź w okolicach pazurów 2 3 4 5 22. Zmienione opuszki mogą łuszczyć się lub pokrywać strupami i nadżerkami. Zanokcica z wysiękiem od kremowego do serowatego jest cechą charakterystyczną PF u kotów. U tego gatunku w przebiegu pęcherzycy liściastej opisano również pełne wyłysienie i uogólnione złuszczające zapalenie skóry 9. Letarg, anoreksja, obrzęk kończyn lub gorączka mogą występować tylko u pacjentów z ciężkimi, rozległymi nadżerkami lub owrzodzeniami 4.

Wyniki badań

Oprócz wywiadu i oceny zmian klinicznych, należy wykonać preparaty odciskowe z nienaruszonych krost lub z obszarów znajdujących się pod świeżo usuniętymi strupami 4 21. Obecność keratynocytów akantolitycznych, tj. zgrupowanych, zaokrąglonych keratynocytów przypominających wyglądem ciemnoniebieskie jajko sadzone, z nienaruszonymi neutrofilami, a niekiedy również eozynofilami, sugeruje pęcherzycę liściastą (ryc. 3) 4 21, jednak nie jest to cecha patognomoniczna. Keratynocyty akantolityczne z neutrofilami opisywano również w przypadku ciężkiej krostowatej grzybicy skórnej – trychofitozy, u psów i koni oraz ciężkiej bakteryjnej piodermii i leiszmaniozy u psów 16 23 24.

Obraz histopatologiczny w połączeniu z obrazem klinicznym i informacjami z wywiadu stanowią obecnie złoty standard w diagnozowaniu pęcherzycy liściastej u kotów. Histopatologicznie obecność śródskórnych krost z aktywną akantolizą i bez objawów infekcji jest typowa dla PF (ryc. 4) 1. W przeciwieństwie do bakteryjnego zapalenia mieszków włosowych, krosty mogą być duże i obejmować wiele mieszków włosowych 2 23. Zmiany o charakterze przewlekłym wykazują łagodną reakcję zapalenia skóry z erozyjnym zapaleniem naskórka i strupem surowiczokomórkowym. Klasycznie, akantolityczne keratynocyty to duże, eozynofilne komórki w masie strupa surowiczokomórkowego (ryc. 4).

Metodą immunofluorescencji bezpośredniej w preparatach uzyskanych techniką biopsji skóry można wykazać wzór „gęstej siatki” immunofluorescencji międzykomórkowej (u kotów głównie z powodu obecności międzykomórkowej IgG) 4. Badania metodą immunofluorescencji pośredniej dla krążących w surowicy autoprzeciwciał IgG u kotów z PF nie przyniosły rezultatów 4. U chorych kotów może występować umiarkowana do znacznej leukocytoza oraz neutrofilia, łagodna anemia (nieregeneratywna), łagodna hipoalbuminemia i podwyższony poziom globulin 1.

Leczenie i rezultaty

Początkowe podejście

Większość kotów z pęcherzycą liściastą wymaga stosowania leków immunosupresyjnych, dlatego przed rozpoczęciem leczenia konieczne jest ostateczne rozpoznanie 1. 

Monoterapia glikokortykosteroidami, która obniża poziom cytokin zapalnych i autoprzeciwciał, w wielu przypadkach jest skuteczna 8. Zaleca się stosowanie prednizolonu (2–5 mg/kg co 24 godz.) lub triamcinolonu (0,6–2 mg/kg co 24 godz.) 5 8. W jednym z dużych badań wykazano, że triamcinolon charakteryzuje się wyższym wskaźnikiem remisji (15/15 kotów) niż prednizon (8/13 kotów) i mniejszą ilością działań niepożądanych 5. Ponieważ u kotów po podaniu doustnym prednizon nie jest dobrze wchłaniany lub metabolizowany (do prednizolonu), należy w pierwszym rzędzie używać prednizolonu. W jednym z badań dawka prednizolonu wynosząca 2 mg/kg co 24 godz. zapewniła uzyskanie klinicznej remisji u 37% kotów z PF, jednak w innych próbach odnotowano niższy (35–50%) wskaźnik skuteczności 1 8 9. Niektórzy pacjenci mogą lepiej reagować na metyloprednizolon lub deksametazon 1. Co ciekawe, często występujące działania niepożądane u psów (polifagia, wielomocz, polidypsja, przyrost masy ciała i zmiany w zachowaniu) są rzadsze i mniej wyraźne u kotów 8, chociaż niekiedy pojawia się u nich przejściowa lub trwała cukrzyca oraz bakteryjne zakażenia skóry i pęcherza moczowego 1.

W jednym z badań stwierdzono, że leczenie PF kombinacją prednizonu i chlorambucilu u 9 na 11 kotów (82%) zakończyło się sukcesem 5. Chlorambucil jest środkiem alkilującym, który wywołuje powstawanie wiązań poprzecznych w DNA, powodując obniżenie ilości limfocytów T i B 1. Podaje się go w dawkach 0,1–0,2 mg/kg p.o. co 24–48 godz. Efekt leczenia może się pojawiać z opóźnieniem (2–4 tygodnie), a więc często we wczesnej fazie leczenia chlorambucil łączy się z glikokortykosteroidami działającymi ogólnie 5. Ze względu na bezpieczeństwo pracowników gabinetu i właścicieli zwierzęcia nie należy dzielić tabletek chlorambucilu 1. Oprócz działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, stan pacjentów należy monitorować pod kątem objawów mielosupresji. Na wczesnym etapie terapii wizyty kontrolne powinny odbywać się częściej.

Inhibitory kalcyneuryny, takie jak cyklosporyna, wiążą się z wewnątrzkomórkowymi immunofilinami, hamując działanie cytokin, takich jak interleukina-2 i limfocyty T pomocnicze oraz cytotoksyczne komórki T. Doustną cyklosporynę zwykle podaje się w dawce 7–8 mg/kg co 24 godz. i początkowo często łączy się z doustnymi glikokortykosteroidami. W jednym z badań retrospektywnych 12 kotów leczono kombinacją glikokortykosteroidów z chlorambucilem (n = 6) lub cyklosporyną (n = 6) 9. U wszystkich 6 pacjentów, którym w ramach terapii PF podawano kombinację z cyklosporyną, po odstawieniu ogólnych glikokortykosteroidów utrzymywała się faza remisji. Natomiast leczenie glikokortykosteroidami można było przerwać tylko u 1 z 6 kotów otrzymujących kombinację z chlorambucilem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są objawy ze strony układu pokarmowego. Przed ogólnoustrojową terapią cyklosporyną u kotów wolno żyjących lub zwierząt żywionych surowym mięsem należy oznaczyć miano przeciwciał przeciwko Toxoplasma w surowicy, ponieważ u niektórych niedawno zakażonych osobników leczenie cyklosporyną kończyło się śmiercią 25. Wysokie miano przeciwciał przeciwko Toksoplasma przed leczeniem cyklosporyną jest obecnie uważane za ochronę przed takim niebezpieczeństwem.

Azatiopryna, środek immunosupresyjny niejednokrotnie zalecany w leczeniu PF u psów, u kotów może powodować zgon, nawet w przypadku zastosowania w niskich dawkach, i z tego powodu nie powinna być stosowana w leczeniu PF u tego gatunku zwierząt.

Niekiedy zaleca się podawanie witaminy E w dawce 250 mg co 24 godz. lub suplementację niezbędnych kwasów tłuszczowych jako terapię wspomagającą, choć nie istnieją żadne dowody naukowe potwierdzające skuteczność takich metod.

Przypadki nawracające lub oporne

U większości pacjentów występuje reakcja na co najmniej jedną z wyżej wymienionych opcji terapeutycznych, jednak u niektórych zwierząt konwencjonalna terapia kończy się niepowodzeniem. W takich przypadkach korzystna może się okazać zmiana rodzaju glikokortykosteroidu lub stosowanie agresywnego (trzydniowego) schematu dożylnej terapii pulsowej 1. Alternatywnie można zastosować kombinację różnych leków immunosupresyjnych w niższych dawkach 1.

U psów i kotów z PF stosowano również chryzoterapię (podawanie soli złota, takich jak aurotioglukoza). Zaleca się, aby najpierw wypróbować niewielką dawkę testową (1 mg domięśniowo) wybranego leku, a następnie kontynuować cotygodniowe wstrzyknięcia w dawce 1 mg/kg aż do uzyskania remisji. Tę samą dawkę podaje się następnie co 4–6 tygodni w charakterze terapii podtrzymującej. Udokumentowano pomyślną odpowiedź na aurotioglukozę u 4 na 10 kotów z PF (pozostałe 6 zwierząt dobrze zareagowało na prednizolon 4. Głównymi działaniami niepożądanymi u pacjentów leczonych złotem są wysypki skórne, rumień wielopostaciowy i białkomocz. W czasie terapii zaleca się regularne monitorowanie stanu pacjenta i analizę moczu.

Zastosowany miejscowo takrolimus (maść 0,1%) poprawiał stan zmian ogniskowych w przebiegu PF zarówno u psów, jak i u kotów. Wśród działań niepożądanych po miejscowym zastosowaniu inhibitorów kalcyneuryny, szczególnie w przypadku aplikacji na owrzodzoną skórę, wymienia się miejscowy rumień i pieczenie. 

Mykofenolan mofetylu blokuje syntezę puryn de novo (w szczególności guaniny), a zatem selektywnie hamuje proliferację zależnych od guaniny limfocytów B i T, a także w konsekwencji produkcję przeciwciał, powodując relatywnie niewielkie efekty uboczne. W badaniach nad jego zastosowaniem w przebiegu chorób autoimmunologicznych u ludzi i zwierząt uzyskano obiecujące wyniki. Obecnie zalecana dawka dla kotów wynosi 10 mg/kg co 12 godz. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są objawy ze strony przewodu pokarmowego, rzadko zdarzają się również przypadki zahamowania czynności szpiku kostnego przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku zakażenia. Wydaje się, że potencjał toksyczności dla nerek lub wątroby jest stosunkowo niski.

U niektórych pacjentów można rozważyć eutanazję w przypadku ograniczonej reakcji na leczenie, jego niekorzystnych efektów czy też ograniczeń finansowych lub psychologicznych właściciela. W jednym z badań 4 z 30 kotów (13%) poddano eutanazji z powodu nasilenia choroby, braku efektów leczenia lub pojawienia się działań niepożądanych 5. Konsultacja dermatologiczna po pierwszym leczeniu zakończonym niepowodzeniem może zwiększyć szansę na uzyskanie lepszych rezultatów.

Pęcherzyca liściasta jest rzadką, autoimmunologiczną, pęcherzową chorobą skóry występującą u wielu różnych gatunków. Choć obraz kliniczny i etiologia choroby mogą się różnić, u większości chorych kotów typowymi zmianami są krosty i strupy na części twarzowej, wewnętrznej powierzchni małżowin usznych i na opuszkach kończyn, a także zanokcica. Rozpoznanie opiera się na wywiadzie, obrazie klinicznym i wynikach badania histopatologicznego. W większości przypadków konieczne jest wdrożenie leczenia immunosupresyjnych, które może być długotrwałe, kosztowne i frustrujące z powodu nawrotów, działań niepożądanych, czasu trwania terapii oraz związanych z nią kosztów.