Международный научный журнал по ветеринарии для специалистов в области здоровья мелких домашних животных
Veterinary Focus

Warning

This article contains sensitive photo that may be harmful for young children

Выпуск номер 28.1 другие темы по ветеринарии

ЛИСТОВИДНАЯ ПУЗЫРЧАТКА У КОШЕК

Опубликовано 13/08/2020

Статья написана Ralf S. Mueller и Christoph J. Klinger

Также доступно на Français , Deutsch , Italiano , Polski , Português , Español , English и ภาษาไทย

Большинству из нас не приходится в ежедневной работе сталкиваться с листовидной пузырчаткой у кошек, но мы должны знать об этом заболевании, поскольку, как объясняют авторы, его диагностика и лечение сложны, и нередко развиваются рецидивы.

Pemphigus foliaceus in feline patients

КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ

Листовидная пузырчатка – редкое аутоиммунное заболевание кожи, поражающее многие виды животных.


Хотя симптомы могут различаться, обычно у кошек на морде, внутренней поверхности ушных раковин и подушечках лап появляются пустулы и корки, а также паронихии.


Окончательный диагноз устанавливают на основании клинического анамнеза, характерных поражений и соответствующей гистопатологии.


Часто требуется длительное лечение иммуносупрессивными препаратами; оно может оказаться разочаровывающе дорогим, приводить к рецидивированию болезни и сопровождаться возможными нежелательными эффектами препарата.


Введение

A severe form of pemphigus foliaceus on a cat’s pinnae.

Рисунок 1. Тяжелая форма листовидной пузырчатки на ушной раковине кошки. © Dr. Christoph J. Klinger

Листовидная пузырчатка (ЛП) – это аутоиммунное, везикуло-буллезное или гнойничковое заболевание кожи, развивающееся у многих видов животных, особенно собак, кошек, лошадей, а также у человека. Клинические поражения у мелких животных обычно включают пустулы и корки, эрозии и язвы, а также алопеции (Рисунки 1 и 2) 1. Гистологически заболевание характеризуется акантолизом (разрушение десмосом) и потерей адгезии между кератиноцитами 2.

A feline patient with pemphigus foliaceus pre-treatment.

Рисунок 2a. Листовидная пузырчатка у кошки до начала лечения. © Dr. Christoph J. Klinger

A feline patient with pemphigus foliaceus 7 days after starting treatment.

Рисунок 2b. Листовидная пузырчатка у кошки через 7 дней после начала лечения. © Dr. Christoph J. Klinger

Первое сообщение о семи случаях ЛП у кошек появилось в 1982 г. 3 и, насколько известно авторам, с тех пор опубликованы только две статьи с более широкой серией наблюдений (больше 10 кошек) 4 5 . У собак и кошек выделяют пять форм пузырчатки: листовидная пузырчатка, эритематозная пузырчатка, панэпидермальная пустулярная пузырчатка, вульгарная пузырчатка и паранеопластическая пузырчатка 1 67 . В отличие от людей, которые часто страдают вульгарной пузырчаткой (глубокая форма пузырчатки), у собак и кошек чаще всего встречается ЛП 1 . Во многих случаях ЛП необходимо длительное лечение иммуносупрессивными препаратами. Хотя у кошек часто используют глюкокортикоиды, данные по необходимости, выбору и эффективности альтернативных препаратов ограничены и противоречивы 1 8 9 .

Заболеваемость, распространенность и предрасположенность

В большинстве случаев основную причину ЛП выявить не удается 1. Аномальная стимуляция антигенами или чрезмерный иммунный ответ могут вызывать выработку аутоантител против молекул адгезии 1 . У человека и собак существует генетическая предрасположенность, но для кошек таких данных не опубликовано. Предрасположенности к развитию ЛП у различных пород и пола у кошек не описано, но заболевание чаще развивается у домашних короткошерстных кошек, а медианный возраст начала заболевания составляет 5 лет, хотя может очень различаться 4 5 . В одном исследовании рассчитали, что распространенность ЛП у кошек в течение 10-летнего периода составляет 0,5 %, поэтому заболевание считается редким 4

Патология и возможные триггеры

Cytology in feline pemphigus foliaceus; note the rounded (acantholytic) keratinocytes in small clusters (like “fried eggs”) surrounded by neutrophils.

Рисунок 3. Цитологическое исследование при листовидной пузырчатке у кошки; обращают на себя внимание округленные (акантолитические) кератиноциты в небольших группах (напоминающие «яичницу»), окруженные нейтрофилами. © Dr. Christoph J. Klinger

Кератиноциты выделяют структурные молекулы для межклеточной (десмосомы) или клеточно-матричной (хемидесмосомы или анкерные комплексы фибрилл) адгезии. Аутоантитела к этим белкам приводят к внутри- или субэпидермальному расщеплению ткани с акантолизом отдельных кератиноцитов или пучков клеток (Рисунок 3) и последующим развитием симптомов – пустул. В зависимости от типа аутоантител, пустулы развиваются в поверхностных или более глубоких слоях эпидермиса. Глубокие поражения развиваются при вульгарной пузырчатке (с антителами к десмоглеину-1 и десмоглеину-3) и при паранеопластической пузырчатке (с антителами к десмоглеину-3 и плакинам). Поверхностные варианты развиваются при листовидной пузырчатке (антитела к десмоглеину-1 у человека и десмоколлину-1 у собак) и Ig-A-зависимой пузырчатке (антитела к десмоколлину-1 и -3) 10.

Точный патогенез акантолиза у кошек до сих пор неизвестен 1. Антитела связываются с одним из двух белков группы кадгерина (обеспечивающего межклеточную адгезию), и ключевую роль при этом играет кальций. Это связывание приводит к активации внутриклеточных механизмов; считается, что протеаза урокиназный активатор плазминогена превращает плазминоген в плазмин, вызывая разрушение межклеточных мостиков и акантолиз 1 11 12. Предполагают, что кофактором служит комплемент, хотя симптомы могут развиваться и без участия комплемента.

Некоторые варианты пузырчатки как у человека, так и у животных запускаются нежелательными реакциями на лекарства и другими кожными заболеваниями 3 11 13. В некоторых случаях региональных вспышек предполагают влияние инфекционных триггеров 1. Возбудителя ЛП у человека – бразильского пемфигуса (Fogo selvagem), действующего в сочетании с вирусными болезнями и факторами окружающей среды – в Южной Америке переносят черные мухи 14. В другом исследовании отметили, что в анамнезе собак с ЛП часто выявляли гиперчувствительность к укусам блох 15, хотя эти данные нужно рассматривать с осторожностью, так как в регионе проведения исследования высока заболеваемость собак этим видом гиперчувствительности 2. Также опубликованы сообщения о случаях, когда возможным триггером ЛП у собак был лейшманиоз 16

Нежелательные реакции на лекарства уже давно подозревают в качестве триггерного фактора ЛП у собак и кошек 5 17 18 19, но так как очень трудно доказать, что какое-либо лекарство стало триггером конкретного заболевания, многие авторы используют «шкалу вероятности нежелательной реакции на лекарства» 20. В одном обзоре эту шкалу ретроспективно применили к опубликованным клиническим наблюдениям и исследованиям, и почти во всех случаях сделали заключение лишь о «возможной» связи с препаратами 2.

Клиническая картина

Первичным поражением при ЛП у домашних животных является пустула 2. Пустулы множественные, и вскоре после образования разрываются с образованием эрозии, покрытой корками. Зуд наблюдается не всегда, но (если имеется) может привести к расчесам и образованию вторичных язв 4 21. Основное проявление ЛП у кошек – желтоватые корки и эрозии на морде, ушах и лапах (Рисунки 1 и 2) 3 5 22. Эти пустулы могут быть большими и фолликулярными или не фолликулярными, и могут растянуться на несколько волосяных фолликулов (что при бактериальном фолликулите встречается редко). У некоторых кошек поражения ограничиваются головой, мордой (Рисунок 2) и внутренней поверхностью ушных раковин (Рисунок 1), в других случаях заболевание носит генерализованный характер 2. Однако тяжелые генерализованные поражения у кошек встречаются реже 2 5. В некоторых случаях ЛП преимущественно или исключительно поражает подушечки лап или ногтевые складки 2 3 4 5 22. Пораженные подушечки лап могут шелушиться или покрываться корками и эрозиями. Уникальной для кошек особенностью ЛП является паронихия, со сливкообразным или творожистым экссудатом. При ЛП у кошек описаны полная алопеция и генерализованная эксфолиативная эритродермия 9. Вялость, анорексия, отек конечностей или лихорадка наблюдаются только при тяжелых обширных эрозиях или язвах 4.

Диагностические данные

При соответствующем анамнезе и клинических изменениях необходимо получить мазки из неповрежденных пустул или областей под свежеудаленными корками 4 21. ЛП можно заподозрить при выявлении акантолитических кератиноцитов, то есть групп округлых кератиноцитов темно-синего цвета, напоминающих «яичницу», в сочетании с интактными нейтрофилами или иногда эозинофилами (Рисунок 3) 4 21, но эти клетки не патогномоничны. Акантолитические кератиноциты с нейтрофилами также описаны при тяжелой гнойничковой дерматофитии, вызванной грибками рода Trichophyton, у собак и лошадей, и при тяжелой бактериальной пиодермии и лейшманиозе у собак 16 23 24.

Ральф С. Мюллер

При листовидной пузырчатке большинству кошек требуется назначать иммуносупрессивные препараты, поэтому перед началом лечения необходимо подтвердить диагноз

Ральф С. Мюллер

A histopathology section from a cat with pemphigus foliaceus demonstrating multiple acantholytic keratinocytes in an intracorneal neutrophilic pustule.

Рисунок 4. Гистопатологический срез при листовидной пузырчатке у кошки. Выявляются множественные акантолитические кератиноциты в интракорнеальной нейтрофильной пустуле. © Dr. Christoph J. Klinger

В настоящее время гистопатологическое исследование в сочетании с типичными клиническими проявлениями и данными анамнеза считается золотым стандартом диагностики ЛП у кошек. Патогистологически диагнозу ЛП соответствуют интраэпидермальные пустулы с активным акантолизом, не сопровождающиеся признаками инфекции (Рисунок 4) 1. В отличие от бактериального фолликулита, пустулы могут быть крупными и распространяться на несколько волосяных фолликулов 2 23. При более хроническом характере поражения развиваются умеренные реактивные изменения в виде эрозивного эпидермодермита с серозно-клеточным экссудатом, превращающимся в дальнейшем в корочки. Типично, акантолитические кератиноциты обнаруживаются в виде крупных эозинофильных клеток в серозно-клеточных корочках (Рисунок 4).

При прямой иммунофлуоресценции биоптатов кожи можно выявить феномен мелкоячеистой проволочной сетки, обусловленный иммунофлюоресценцией межклеточного вещества (у кошек преимущественно обусловленный межклеточным отложением IgG) 4. Попытки выявить методом непрямой иммунофлюоресценции циркулирующие сывороточные антитела класса IgG у кошек при ЛП оказались безуспешными 4. При обследовании у кошек могут выявляться умеренные или выраженные лейкоцитоз и нейтрофилия, легкая (нерегенеративная) анемия, легкая гипоальбуминемия и повышение уровня глобулинов 1.

Лечение и результат

Первоначальный подход

При ЛП большинству кошек требуется назначать иммуносупрессивные препараты, поэтому перед началом лечения необходимо подтвердить диагноз 1.

Часто эффективна монотерапия глюкокортикоидами, подавляющая активность воспалительных цитокинов и аутоантител 8; обычно рекомендуют назначать преднизолон (2–5 мг/кг один раз в сутки) или триамцинолон (0,6–2 мг/кг один раз в сутки) 5 8. В одном крупном исследовании была выявлена более высокая частота ремиссии при применении триамцинолона (15 из 15 кошек), чем преднизона (8 из 13 кошек), при меньшем числе нежелательных эффектов 5. Поскольку у кошек преднизон при приеме внутрь плохо всасывается или метаболизируется (в преднизолон), предпочтительней использовать преднизолон. В одном исследовании суточная доза преднизолона по 2 мг/кг каждые 24 ч обеспечила клиническую ремиссию у 37 кошек с ЛП, но другие авторы сообщили о более низкой (35–50 %) частоте достижения эффекта 1 8 9. В некоторых случаях эффективней могут оказаться метилпреднизолон или дексаметазон 1. Распространенные у собак нежелательные эффекты глюкокортикоидов (полифагия, полиурия, полидипсия, увеличение веса и поведенческие изменения) у кошек встречались реже и были менее выраженными 8, хотя могут наблюдаться преходящий (транзиторный) или перманентный сахарный диабет и бактериальные инфекции кожи и мочевого пузыря 1.

В одном исследовании у 9 из 11 (82 %) кошек с ЛП оказалась эффективна комбинация преднизона и хлорамбуцила 5. Хлорамбуцил – алкилирующий препарат, влияющий на перекрестные сшивки молекул ДНК и подавляющий активность Т- и В-лимфоцитов 1; его назначают по 0,1–0,2 мг/кг каждые 24–48 ч. Может наблюдаться фаза задержки (2–4 недели) до улучшения состояния, поэтому на ранних сроках лечения его часто сочетают с системными глюкокортикоидами 5. Не рекомендуется разламывать таблетки хлорамбуцила, чтобы избежать контакта с ним сотрудников и клиентов клиники 1. Помимо побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, также рекомендуется отслеживать признаки миелосупрессии; такой мониторинг должен происходить чаще на ранних сроках терапии.

Ингибиторы кальциневрина, такие как циклоспорин, связываются с межклеточными иммунофилинами и таким образом подавляют активность таких цитокинов, как интерлейкин-2, Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов. Внутрь циклоспорин обычно назначают по 7–8 мг/кг каждые 24 ч, и часто вначале сочетают с пероральными глюкокортикоидами. В одном ретроспективном исследовании 12 кошек лечили комбинацией глюкокортикоидов и хлорамбуцила (n = 6) или циклоспорина (n = 6) 9. У всех шести больных ЛП, получавших циклоспорин, удалось отменить системные глюкокортикоиды, и у них сохранялась ремиссия, в то время как у кошек, получавших хлорамбуцил, глюкокортикоидную терапию удалось прекратить только в одном из шести случаев. Из нежелательных эффектов чаще всего наблюдаются нарушения со стороны ЖКТ. До начала системной терапии циклоспорином у кошек, имеющих свободный доступ на улицу, и тех, кого кормят сырым мясом, необходимо определить титр антител к Toxoplasma в сыворотке, поскольку были зарегистрированы смертельные исходы у недавно инфицированных кошек на фоне терапии циклоспорином 25. В настоящее время считается, что положительный титр антител к токсоплазме до начала терапии циклоспорином предотвращает развитие таких случаев.

Азатиоприн – иммуносупрессивный препарат, часто рекомендуемый при ЛП у собак, у кошек часто ассоциируется со смертельным исходом, даже в низких дозах, поэтому при ЛП у кошек его не применяют!

В качестве дополнительной терапии часто рекомендуют применять добавки с витамином Е по 250 мг каждые 24 ч или с незаменимыми жирными кислотами, но данных об их эффективности недостаточно, и исследований в поддержку такого использования не опубликовано.

Рецидивы или трудноподдающиеся лечению случаи

Хотя большинство пациентов реагируют на по крайней мере один из вышеупомянутых вариантов лечения, в некоторых случаях обычная терапия оказывается неэффективной. Может быть полезным поменять вид глюкокортикоидных препаратов или провести агрессивную (трехдневную) внутривенную пульс-терапию 1. Как вариант, можно попытаться сочетать различные иммуносупрессивные препараты в более низкой дозировке 1.

Есть опыт применения кризотерапии (солями золота, такими как ауротиоглюкоза) при ЛП у собак и кошек. Сначала рекомендуется провести пробную терапию небольшой тестовой дозой (1 мг в/м) выбранного препарата, и только затем начинать еженедельные инъекции по 1 мг/кг до достижения ремиссии. Затем эту дозу вводят каждые 4–6 недель в качестве поддерживающей терапии. Описан успешный ответ на ауротиоглюкозу в четырех из десяти случаев ЛП у кошек (остальные шесть кошек хорошо ответили на преднизолон 4). Основными нежелательными эффектами терапии препаратами золота могут быть кожные высыпания, полиморфная эритема и протеинурия, поэтому рекомендуется проводить регулярный мониторинг и анализ мочи.

 

Кристоф Й. Клингер

Хотя гистологические изменения при листовидной пузырчатке хорошо изучены, определить первопричину во многих случаях может оказаться трудно или невозможно

Кристоф Й. Клингер

Очаговые поражения ЛП у собак и кошек улучшал местный препарат такролимуса (0,1 % мазь). Из побочных реакций на местные препараты ингибиторов кальциневрина, особенно при нанесении на изъязвленную кожу, описаны местное покраснение и жжение.

Микофенолата мофетил блокирует синтез пуринов (особенно гуанина) de novo и таким образом избирательно подавляет пролиферацию гуанин-зависимых B- и T-лимфоцитов, а, следовательно, и выработку антител при сравнительно низкой частоте развития нежелательных эффектов. В исследованиях его использования при аутоиммунных заболеваниях у человека и животных получены обнадеживающие результаты. Рекомендуемая в настоящее время доза для кошек составляет 10 мг/кг каждые 12 ч. Из нежелательных реакций чаще всего сообщали о нарушениях со стороны ЖКТ, в редких случаях описано подавление функции костного мозга с одновременным повышением риска развития инфекций. Риск токсичности для почек и печени представляется относительно низким

В некоторых случаях, при ограниченном ответе или нежелательных эффектах терапии, а также при финансовых или психологических затруднениях со стороны владельца можно рассмотреть эвтаназию. В одном исследовании эвтаназию из-за тяжести заболевания, неэффективности лечения или нежелательных эффектов провели четырем из 30 кошек (13 %) 5. Раннее направление пациента к ветеринарному дерматологу после первого неэффективного курса терапии может привести к более благоприятному результату.

Листовидная пузырчатка – редкое аутоиммунное кожное заболевание, наблюдаемое у многих видов животных. Клинические проявления и лежащая в основе этиология могут быть различными, но типичными поражениями у большинства кошек оказываются пустулы и корочки на морде, внутренней поверхности ушных раковин и подушечек лап, а также паронихия. Диагноз устанавливают на основании клинического анамнеза, внешнего осмотра и данных гистопатологического исследования. В большинстве случаев необходима иммуносупрессивная терапия, которая может оказаться длительной, дорогой и разочаровывающе малоэффективной из-за развития рецидивов, нежелательных эффектов, длительности и затрат на лечение.

ЛИТЕРАТУРА

  1. Rosenkrantz WS. Pemphigus: current therapy. Vet Dermatol 2004;15:90-98.
  2. Olivry T. A review of autoimmune skin diseases in domestic animals: I - superficial pemphigus. Vet Dermatol 2006;17:291-305.
  3. Manning T, Scott D, Smith C, et al. Pemphigus diseases in the feline: seven case reports and discussion. J Am Anim Hosp Assoc 1982;18:433-443.
  4. Scott D, Walton D, Slater M, et al. Immune-mediated dermatoses in domestic animals – 10 years after. Comp Cont Educ Pract Vet 1987;9:539-554.
  5. Preziosi DE, Goldschmidt MH, Greek JS, et al. Feline pemphigus foliaceus: a retrospective analysis of 57 cases. Vet Dermatol 2003;14:313-321.
  6. Suter M, Bruin Ad, Wyder M, et al. Autoimmune diseases of domestic animals: an update. In: Kwochka, KK (ed). Advances in Veterinary Derma­tology III. Boston: Butterworth-Heinemann, 1998:321-337.
  7. Robinson ND, Hashimoto T, Amagai M, et al. The new pemphigus variants. J Am Acad Dermatol 1999;40:649-671.
  8. Simpson DL, Burton GG. Use of prednisolone as monotherapy in the treatment of feline pemphigus foliaceus: a retrospective study of 37 cats. Vet Dermatol 2013;24:598-601.
  9. Irwin KE, Beale KM, Fadok VA. Use of modified ciclosporin in the management of feline pemphigus foliaceus: a retrospective analysis. Vet Dermatol 2012;23:403-409.
  10. Bizikova P, Dean GA, Hashimoto T, et al. Cloning and establishment of canine desmocollin-1 as a major autoantigen in canine pemphigus foliaceus. Vet Immunol Immunopathol 2012;149:197-207.
  11. Stanley JR. Pemphigus. In: Wolff K, Goldsmith LA, et al. (eds) Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill; 1999;654-665.
  12. Suter M, Ziegra C, Cayatte S, et al. Identification of canine pemphigus antigens. In: Ihrke PJ, Mason IS, White SD (eds). Advances in Veterinary Dermatology 1993;367-380.
  13. Iwasaki T, Maeda Y. The effect of ultraviolet (UV) on the severity of canine pemphigus erythematosus. In Proceedings. 13th Annual Mem­bers Meeting AAVD & ACVD 1997;86.
  14. Aoki V, Millikan RC, Rivitti EA, et al. Environmental risk factors in ende­mic pemphigus foliaceus (Fogo selvagem). J Investig Dermatol Symp Proc 2004;9:34-40.
  15. Pascal A, Shiebert J, Ihrke P. Seasonality and environmental risk factors for pemphigus foliaceus in animals: a retrospective study of 83 cases presented to the Veterinary Medical Teaching Hospital, University of California Davis from 1976 to 1994. In Proceedings. 11th Annual Members Meeting AAVD & ACVD 1995:24-25.
  16. Ginel P, Mozos E, Fernandez A, et al. Canine pemphigus foliaceus asso­ciated with leishmaniasis. Vet Rec 1993;133(21):526-527.
  17. Mason K, Day M. A pemphigus foliaceus-like eruption associated with the use of ampicillin in a cat. Aust Vet J 1987;64:223-224.
  18. McEwan N, McNeil P, Kirkham D, et al. Drug eruption in a cat resembling pemphigus foliaceus. J Small Anim Pract 1987;28:713-720.
  19. Noli C, Koeman J, Willemse T. A retrospective evaluation of adverse reactions to trimethoprim-sulphonamide combinations in dogs and cats. Vet Quart 1995;17:123-128.
  20. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharm Therapeut 1981;30:239-245.
  21. Mueller RS, Krebs I, Power HT, et al. Pemphigus foliaceus in 91 dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2006;42:189-196.
  22. Caciolo P, Nesbitt G, Hurvitz A. Pemphigus foliaceus in 8 cats and results of induction therapy using azathioprine. J Am Anim Hosp Assoc 1984;20:571-577.
  23. Kuhl K, Shofer F, Goldschmidt M. Comparative histopathology of pemphigus foliaceus and superficial folliculitis in the dog. Vet Pathol 1994;31:19-27.
  24. Scott DW. Marked acantholysis associated with dermatophytosis due to Trichophyton equinum in two horses. Vet Dermatol 1994;5:105-110.
  25. Barrs V, Martin P, Beatty J. Antemortem diagnosis and treatment of toxoplasmosis in two cats on cyclosporin therapy. Aust Vet J 2006;84:30-35.

Ralf S. Mueller

Ralf S. Mueller

After graduating in 1986 Dr. Mueller spent time in both large and small animal practices before undertaking a residency at the University of California, Davis. Узнать больше

Christoph J. Klinger

Christoph J. Klinger

Dr. Klinger graduated from Munich in 2011 and worked in small animal practice before undertaking a year-long internship at Ludwig Maximilian University. Узнать больше

Другие статьи в выпуске

Выпуск номер 28.1 Опубликовано 03/09/2020

КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Кожные проявления системных заболеваний встречаются нечасто, но их можно спутать с многими распространенными кожными заболеваниями, поэтому очень важно тщательно собрать анамнез и оценить данные клинического обследования.

Статья написана Patricia D. White

Выпуск номер 28.1 Опубликовано 27/08/2020

Дерматологические особенности лейшманиоза у собак

И кожные, и висцеральные формы лейшманиоза могут развиваться в регионах мира, где распространены насекомые-переносчики лейшманий; в этой статье рассмотрены дерматологические формы заболевания, описаны их клинические проявления и варианты лечения.

Статья написана Xavier Roura и Laura Ordeix

Выпуск номер 28.1 Опубликовано 30/07/2020

Милиарный дерматит кошек

Владельцам и врачам часто не удается определить фоновую причину...

Статья написана Catherine D. Milley