Ветеринарна геронтологія. Старіння котів

Вступ

Старіння можна визначити як «зумовлене віком згасання функцій організму». Наразі це відносно нова галузь наукових досліджень 1. У всьому світі середня тривалість життя людини зростає. В першу чергу це пов’язано зі зміною демографічної ситуації: зниженням смертності під час пологів і дитячої смертності, посиленням контролю за поширенням інфекційних захворювань. У багатьох країнах тривалість життя становить 60 років і більше, а в країнах із високим рівнем доходу цей показник часто перевищує 80 років. Усе це пов’язано з прогресом в лікуванні захворювань, які раніше вважалися смертельними, і покращенням якості медичної допомоги у разі хронічних захворювань. Однак збільшення тривалості життя не завжди означає, що це життя буде здоровим. Перед лікарями стоїть завдання не тільки збільшити тривалість життя людей, а й врятувати їх від хронічних захворювань і таких, що спричинюють інвалідність. Ці фактори впливають на якість життя і мають значний економічний ефект: кількість працездатних членів суспільства зменшується, виникає необхідність витрачатися на догляд за людьми похилого віку.

Подібна ситуація спостерігається й у тварин-компаньйонів: покращення годівлі, вакцинація, контроль розмноження в поєднанні з передовими методами діагностики і лікування захворювань мають на меті збільшити тривалість життя домашніх котів і собак. Щоправда робити порівняння доволі складно, оскільки попередні дослідження довголіття тварин не проводилися, тож немає матеріалу для проведення аналізу та порівняння з сучасними даними 2 3. Нещодавно вчені Великої Британії визначили, що середня тривалість життя котів становить 14 років 3, собак – 12 років 2, а в деяких випадках коти можуть жити до 30 років¹, а іноді (за неперевіреними даними) і більше. Однак, як і у людини, у тварин із віком збільшується частота хронічних захворювань. Отже, одним із завдань ветеринарних фахівців під час роботи з тваринами-компаньйонами є поступове впровадження підходів, заснованих на розумінні біологічних механізмів старіння, не обмежуючись поширеним підходом, орієнтованим на лікування того чи іншого захворювання.

¹ AnAge database; див. https://genomics.senescence.info/species

Фізичні ознаки старіння

Фізичні прояви старіння помітні як у людини, так і у тварин (рис. 1). У перших це зміни стану шкіри (багато в чому залежно від способу життя), опорно-рухового апарату (втрата м’язової маси, погіршення показників фізичної сили) і різні захворювання, в тому числі остеопороз (призводить до зменшення зросту і викривлення хребта) і остеоартрит – причина втрати рухливості суглобів.

Крім того, погіршується робота органів чуття (найчастіше страждають зір і слух), відбувається пригнічення когнітивних функцій. До числа вікових патологій людини входять онкологічні та серцево-судинні захворювання (в тому числі гіпертонія), а також нейродегенеративні процеси.

Коти також виявляють фізичні ознаки старіння (рис. 2, а, б). До них належать зміни стану покривної системи, які впливають на колір і зовнішній вигляд шерсті 4. Остеоартрит у котів обмежує рухливість суглобів і ускладнює вилизування шерсті 5, також спостерігається погіршення роботи органів чуття та зниження когнітивних функцій 6. У котів вважаються віковими патологіями хронічна хвороба нирок (ХХН), гіпертиреоз, серцево-судинні захворювання (в тому числі гіпертонія), остеоартрит, діабет і рак 6. Згідно з дослідженням, проведеним у Великій Британії, п’ять основних причин смерті котів старших п’яти років такі: захворювання нирок (13,6%), невстановлені причини (12,6%), неоплазії (12,3%), інші захворювання, пов’язані з проліферацією клітин (11,6%), і неврологічні розлади (7,8%) 3. У цьому дослідженні іншими порушеннями, пов’язаними з проліферацією клітин, вважалися захворювання, що характеризуються розростанням тканин, а тому ця категорія багато в чому збігалася з категорією «неоплазії». Таким чином, ці дві групи розладів, а також захворювання нирок можна віднести до найбільш поширених причин смерті у літніх котів. Середній вік тварин, які померли від невстановлених причин, становив 16 років, і можна припустити, що через супутні патології та погіршення загального стану, викликаного старінням, ветеринарним лікарям складно визначити первинне захворювання, а власники таких тварин не завжди погоджуються на діагностичне обстеження.

Коли починається старіння?

Точний час початку старіння визначити складно. У людини вікові зміни відбуваються в тканинах організму в різні періоди життя. У котів ці процеси вивчені менше, але загальноприйнятою на сьогодні є думка, що перші ознаки старіння з’являються приблизно у віці 7 років 4 7. У США дані про котів, які постійно утримуються в приміщенні, свідчать про те, що до цього віку здатність тварин до розмноження припиняється, активність знижується, а метаболічні зміни призводять до збільшення маси тіла та зміни частки жиру в організмі 7. Після 9 років спостерігається також більш високий рівень поширеності хронічних захворювань 6.

Важливо відзначити, що всі організми піддаються процесам старіння, але вікові захворювання вражають лише деякі з них. Сьогодні в гуманній медицині пропонується вживати термін «геріатричний» тільки в тих випадках, коли йдеться про негативний вплив старіння і вікових захворювань на здоров’я і добробут людей, і уникати його в сфері охорони здоров’я, під час роботи з людьми похилого віку в цілому. Ця зміна термінології актуальна і для ветеринарної медицини з огляду на той факт, що багато тварин зрілого віку не мають вікових порушень (рис. 3).

Процеси старіння

Фізичні прояви старіння є сукупним результатом біохімічних і біологічних процесів. Біологія старіння впливає на широкі напрямки досліджень, на даний момент вікові зміни вивчаються на клітинному рівні, на рівні систем органів (з використанням тваринних моделей старіння), а також на рівні популяції (з використанням когортних досліджень за участю людей). Загальна мета полягає в тому, щоб вивчити процес старіння і визначити області, втручання в які дасть змогу досягти довголіття. Вважається, якщо з’являться можливості уповільнити процес старіння, то розвиток вікових захворювань також вдасться загальмувати, і це не тільки підвищить загальну тривалість життя, а й подовжить активний період.

В останні кілька років спостерігається зростання інтересу до собак, як модельних організмів для вивчення процесів старіння. Аргументи, що пояснюють, чому вони є хорошим природним прикладом старіння людини, певною мірою стосуються й котів 8. Однак у котів, на відміну від собак, тривалість життя лише трохи варіюється від однієї породи до іншої. Також помітні відмінності між «вуличними» і «домашніми» тваринами, обумовлені смертністю перших від інфекційних захворювань і нещасних випадків. Але, як зазначалося вище, максимальна тривалість життя у котів вища, ніж у собак (30 років проти 24 років¹), хоча середня тривалість життя, за наявними даними, порівнювана: 14 років у котів і 12 років у собак 2 3.

¹AnAge database; див. https://genomics.senescence.info/species

Процес старіння послаблює організм і підвищує сприйнятливість до захворювань, а також знижує резистентність, що ускладнює для тварин здатність впоратися з супутнім стресом. Спостерігати це можна у старих котів: прояв декількох захворювань одночасно набагато сильніше позначається на якості їх життя, ніж якби молодші особини опинилися в подібній ситуації. Під час вивчення процесів старіння можна визначити ключові моменти, коли конкретне ветеринарне втручання або обстеження принесе тварині максимальну користь.

Маркери старіння

Існують різні «маркери» старіння (Блок 1). Щоб вважатися таким, фактор повинен відповідати низці критеріїв 1:

1. Проявляється за природного старіння.
2. Прискорює старіння в тих випадках, коли його дію підсилюють експериментальним шляхом.
3. Уповільнює старіння і збільшує тривалість життя в тих випадках, коли його дію ослаблено експериментально.

Однак з огляду на взаємозв’язок багатьох чинників досить складно відповідати всім цим критеріям. В цій статті ми розглянемо їх окремо, щоб з’ясувати, як вони впливають на старіння котів і розвиток у них вікових захворювань.

Геномна нестабільність

Першою ознакою старіння є накопичення генетичних пошкоджень, яке виникає під впливом екзогенних і ендогенних факторів. Вікові зміни пов’язані одночасно зі збільшенням кількості пошкоджень на клітинному рівні й зі зниженням здатності до відновлення. Таке пошкодження впливає на ядерну ДНК, мітохондріальну ДНК і структуру клітинного ядра 1. Ймовірно в котів їх основним проявом є ризик розвитку неоплазії (онкологічних захворювань) із віком 3. Було продемонстровано, що у котів лінії пухлинних клітин характеризуються підвищеною генетичною нестабільністю (як це було виявлено для багатьох видів раку в людини).

Пухлини щитовидної залози є найбільш поширеними новоутвореннями у котів. Вони призводять до розвитку гіпертиреозу і вражають до 8,7% тварин старших 10 років. Однак більшість ветеринарних лікарів не схильні вважати ці пухлини «раковими» (рис. 4 та 5). Причиною гіпертиреозу в котів є в основному функціональна аденома щитовидної залози, і це робить її схожою на хворобу Пламмера в людини. Рідше захворювання може бути викликано карциномою щитовидної залози, хоча немає жодних доказів про наявність аутоімунних антитіл до гормонів щитовидної залози у котів, як це трапляється в людей із хворобою Грейвса, найбільш поширеною формою гіпертиреозу людини.

Етіопатогенез гіпертиреозу в котів складний і обумовлений багатьма факторами. Вважається, що чинники довкілля можуть впливати на розвиток захворювання 9. Роль харчування в цьому процесі ще належить з’ясувати 10, але були виявлені зміни експресії генів, які також, як вважається, роблять свій внесок. Наприклад, було виявлено, що коти з гіпертиреозом, викликаним аденомою, мають надекспресію білка c-RAS 11, а також мутації в гені G_sα 12. У цих тварин також були діагностовані соматичні мутації в гені рецепторів тиреотропного гормона 13.

Укорочення теломер

Цей фактор відповідає всім вимогам до маркера старіння. Теломери – це захисні структури, які «ущільнюють» кінці хромосом і сприяють підтриманню генетичної стабільності. З кожною реплікацією хромосом вони скорочуються. Через їх важливе значення теломери вважаються окремим маркером старіння (рис. 6) 1. Соматичні клітини ссавців мають низький (або нульовий) рівень теломерази, рибонуклеопротеїну, який сприяє відновленню теломер. Це означає, що останні за своєю природою мають слабку здатність до відновлення, що може призвести до стійкого пошкодження ДНК. Із віком теломери скорочуються, доки не досягнуть критично невеликих розмірів. Вони розпізнаються організмом як пошкоджена ДНК, що активізує процеси клітинного старіння та/або апоптозу. Згідно з дослідженнями, проведеними спеціально на котах, у цих тварин укорочення теломер спостерігається за хронічної хвороби нирок, а також із віком у клітинах крові; підвищена експресія теломерази відзначається в деяких пухлинах, можливо, це дає змогу неопластичним клітинам безконтрольно ділитися.

Епігенетичні зміни

Епігенетичні зміни – це спадкові модифікації, які не впливають на хромосомну послідовність, але призводять до змін експресії генів. Існує три типи змін.

• Метилювання ДНК: біологічний процес, за допомогою якого метильні групи додаються до молекули ДНК, змінюючи активність ділянки ланцюга без впливу на послідовність генів. Метилювання ДНК необхідне для нормального розвитку, воно пов’язане з низкою ключових фізіологічних і патологічних процесів; старіння асоціюється зі зниженням загального метилювання ДНК і підвищенням локального метилювання 1. В одній із недавніх робіт цей процес було визначено як «епігенетичний годинник» в організмі людини, і деякі дослідження відзначили аналогічні зміни у псових та інших ссавців 14.
• Модифікації гістонів: гістони, особливо сиртуїни, – це група білків в організмі ссавців, які значною мірою відповідають за здоров’я клітин. Сиртуїни кодуються SIRT-генами; білки, вироблені за допомогою SIRT 1, 3 і 6, сприяють здоровому старінню 1, а сиртуїн 1 пригнічує запалення у фібробластах котів 15. Також було проведено попереднє дослідження того, як коти засвоюють ресвератрол (активатор сиртуїну). Імовірно його можна використовувати як харчову добавку для зниження тяжкості прозапальних процесів, пов’язаних зі старінням 16.
• Ремоделювання хроматину: зниження вмісту білків хромосом спостерігається як за нормального, так і за патологічного старіння клітин водночас із зміною структури хромосом. Недостатня та надмірна експресія білка гетерохроматину-1 альфа впливає на тривалість життя та м’язову силу в мух, гетерохроматин бере участь у збиранні теломер, а це доводить, що епігенетичні фактори впливають на довжину теломер.

У майбутньому здатність викликати і контролювати епігенетичні зміни може відкрити можливості для маніпуляцій генами, що в свою чергу зумовить збільшення тривалості життя, а також (що більш важливо) збереження функцій організму і зниження його «крихкості», тим самим сприяючи довгому і здоровому життю.

Розлад протеостазу

Протеостаз – це здатність стабілізувати правильну просторову структуру поліпептидного ланцюга (фолдинг білка). До протеостазу також належать механізми, які дозволяють «зміщувати» або переформовувати нескладені білки або руйнувати їх шляхом деградації, або аутофагії. Старіння пов’язане зі змінами процесів протеостазу, а у людини постійна експресія складених, неправильно складених або агрегованих білків асоціюється з деякими віковими захворюваннями 1. Так, бета-амілоїдні бляшки були виявлені у літніх котів із поведінковими розладами, а фосфорилювання тау-білка пов’язують із судомами у тварин літнього віку. Смертність котів від поведінкових і неврологічних розладів становить 1,3% (середній вік 16 років) і 7% (середній вік 15,1 року) відповідно 2, хоча в деяких випадках причиною смерті можуть бути новоутворення. Наявність амілоїду в підшлунковій залозі котів пов’язана з цукровим діабетом, хоча амілоїдоз часто виявляють при розтині тварин, які померли від хронічних захворювань нирок. Експериментальні маніпуляції з механізмом аутофагії показали позитивний вплив на тривалість життя. Зараз проводяться дослідження застосування рапаміцину при старінні собак: ця речовина проявляє імуносупресивний та антипроліферативний вплив на клітини ссавців 17.

Порушення розпізнавання поживних речовин

Розпізнавання поживних речовин – це здатність клітини розрізняти і реагувати на джерела енергії (такі як глюкоза). Вважається, що зміни в цьому механізмі можуть бути пов’язані зі старінням. Наприклад, метаболічний шлях інсуліну та інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1) добре зберігається протягом всієї еволюції; через вплив на нього (або на деякі його частини) можна вплинути на тривалість життя. У більш широкому сенсі обмеження споживання калорій продовжує життя у багатьох видів (завдяки активізації цього метаболічного шляху та інших ключових білкових груп, які формують систему розпізнавання поживних речовин). Наразі вивчається вплив рапаміцину на організм собак. Цей препарат імітує дієтичні обмеження, впливає на обмінні процеси в системі розпізнавання поживних речовин. Вплив контрольованого зниження споживання енергії на ці шляхи у котів ще не вивчено. Однак у літніх котів спостерігається зниження рівня IGF-1 в сироватці крові 18, тоді як у представників інших видів спостерігається зниження рівня гормону росту та IGF-1 під час нормального старіння. Можливо, це захисний механізм: через зниження рівня IGF-1 та гормону росту, а відтак і уповільнення темпів росту клітин, обміну речовин і зменшення кількості пошкоджень на клітинному рівні організм намагається збільшити тривалість життя. Зменшений вміст IGF-1 і гормону росту також були зареєстровані за передчасного старіння в лабораторних умовах, тому в деяких випадках цей захисний механізм може посилити вікові зміни. Зниження рівнів IGF-1 у літніх котів також розглядалося з точки зору його впливу на гомеостаз лімфоцитів, оскільки зменшення кількості Т-клітин пов’язане зі старінням імунної системи, але на даний момент прямого впливу на лімфоцити периферичної крові не виявлено 18. Патологічне підвищення рівня сироваткового IGF-1, якому передує підвищена секреція гормону росту, спостерігалося в котів із акромегалією, викликаною пухлиною гіпофіза. Якщо їх не лікувати, це призводить до збільшення росту клітин і метаболізму і впливає на тривалість життя, оскільки такі тварини страждають на інсулінорезистентний діабет і зазвичай вмирають від застійної серцевої недостатності, хронічних захворювань нирок або аномалій, пов’язаних зі збільшення новоутворення гіпофіза.

Ожиріння, поширене серед домашніх тварин, істотно впливає на обмін речовин (рис. 7); існує висока ймовірність того, що тривалість життя котів також залежить від наявності зайвої ваги, зокрема через те, що ожиріння викликає порушення в системі розпізнавання поживних речовин (хоча це питання ще не вивчено детально). Зниження тривалості життя спостерігалося як у тварин з низькими, так і з високими (наприклад, 9) показниками вгодованості (BCS) 19.

Мітохондріальна дисфункція

Мітохондріальна дисфункція спричиняє старіння у ссавців. Раніше вважалося, що реактивні види кисню, або ROS (хімічно активні сполуки, що містять кисень), через вільні радикали провокують мітохондріальну дисфункцію. Проте зараз ROS вважаються своєрідним сигналом для підтримання гомеостатичних процесів всередині клітини, хоча після досягнення певних порогових значень, вони можуть посилити вікові пошкодження 1. Дослідження 2013 року 20 показало, що коти більш схильні до ризику оксидативних пошкоджень, ніж кішки, хоча значущість цих результатів на сьогодні ще не вивчено з огляду на зміни в розумінні ролі ROS. У людей тренування на витривалість і розвантажувальні дні сприяють довголіттю, зменшуючи вираженість мітохондріальної дегенерації, хоча теломери і сиртуїни також відіграють захисну роль 1.

Клітинне старіння

Клітинне старіння (сенесценція) – це стійке припинення поділу клітин, що супроводжується хронічними змінами фенотипу. Воно може бути викликано скороченням теломер або іншими віковими факторами 1. Таке старіння впливає не на всі тканини, що зазнають вікових змін; скупчення сенесцентних клітин в певній тканині можуть бути обумовлені збільшенням швидкості утворення таких клітин або (можливо, через ослаблення імунної відповіді) зниженням швидкості їх руйнування 1. Вважається, що старіння – природний процес, його завдання – видалити пошкоджені і потенційно онкогенні клітини. Однак, коли процеси видалення і заміни старих клітин новими ослаблені, сенесценція може сприяти старінню 1. Сенесцентні клітини також містять прозапальні секрети (набір протеїнів, що виробляються клітиною і виділяються в міжклітинний простір), що також може пришвидшувати старіння (1). Крім укорочених теломер, в тканинах нирок котів, які страждають на хронічну хворобу нирок, під час одного з досліджень було виявило підвищений вміст бета-галоктозидази, пов’язаної зі старінням, хоча її кількість й не сягала статистично значущого рівня 21. Також є дані про те, що клітинне старіння може бути пов’язане з системною запальною реакцією і фіброзом, що стимулює розвиток захворювань нирок у котів. Сенесценція може викликати зниження проліферативного потенціалу епітеліальних клітин ниркових канальців, що призводить (разом із укороченням теломер) до розвитку ХХН 22.

Виснаження стовбурових клітин

Виснаження стовбурових клітин виснажує регенеративний потенціал тканин не тільки за рахунок зниження швидкості заміни здорових клітин, а й за рахунок зниження «імуностаріння», комплексу імунологічних процесів, відповідальних за видалення старих і пошкоджених ділянок тканини 1. Причиною цього є уповільнення кровотворення, що призводить до підвищеного ризику анемії і мієлоїдних злоякісних новоутворень, а також зниження вироблення адаптивних імунних клітин 1. Дослідження виявили зниження рівня Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів і клітин-кілерів у літніх котів (10-14 років) у порівнянні з молодшими (2-5 років) тваринами 23. Хоча ці зміни в імунній системі, здається, не впливають на сприйнятливість до інфекційних захворювань, сильна імунна відповідь, що розвинулася в молодому віці, впливає на виробництво титрів антитіл до нової вакцини. Після того як в 2010 році було опубліковано виконавчий підсумок наукових досліджень зі старіння імунної системи котів, автору невідома більше жодна робота в цій царині 24.

Зміни міжклітинної комунікації

Старіння також впливає на процеси міжклітинної комунікації, ендокринної, нейроендокринної або нейронного характеру. Крім того, це призводить до порушення нейрогормональних сигналів, посилення запальних реакцій, зміни складу навколо- і позаклітинного середовища, порушення контролю імунної системи патогенів і передракових клітин 1. Змінений міжклітинний зв’язок може відігравати роль у розвитку фіброзу нирок за ХХН у котів 22. Прозапальний статус під час старіння часто називають «інфламейджингом» (легкий ступінь запалення), це поєднання багатьох факторів, описаних вище 1.

Що ми можемо зробити для наших котів зараз?

Вивчення всіх цих факторів може відкрити нові способи боротьби зі старінням на ранніх стадіях, перш ніж хвороба розвинеться. З огляду на те, що ми знаємо зараз, можна дати ветеринарним лікарям загальну пораду: підтримання оптимальної маси тіла котів позитивно позначиться як на тривалості життя, так і на тривалості її активного періоду. Тварини, чий показник вгодованості становить 6/9 або вище, частіше схильні до розвитку хвороб 25, хоча зниження тривалості життя пов’язане лише з показником 9/9 19. Таким чином, щоб забезпечити здоров’я і довголіття тварини, потрібно підтримувати вгодованість на рівні 5-6 балів.

Якщо говорити про майбутнє, можна припустити, що з часом будуть розроблені корми, нутрицевтичні препарати і методи лікування, які дозволять ефективно підтримувати здоров’я тварин зрілого віку (або на ранніх стадіях прояву вікових змін). Механізми відновлення ДНК, утилізації теломер (або запобігання їх скороченню), стимуляції аутофагії, процесу утилізації сенесцентних клітин і посилення вироблення стовбурових клітин (задля сприяння виробленню здорових клітин) матимуть комплексний вплив на тривалість життя в цілому і активний період життя зокрема. Якщо «фонтан вічної молодості», це не більше, ніж міф, то можливості створення важелів впливу на ці механізми цілком реальні. Особливо важливим аспектом для котів може стати вплив на здоров’я і функцію нирок, враховуючи високу поширеність ХХН в наші дні. Однак, оскільки всі ці фактори взаємопов’язані, речовина, здатна позитивно впливати на один із видів тканин, може негативно впливати на інші параметри, тому необхідні подальші дослідження.