Gerociencia y envejecimiento del gato

Introducción

El envejecimiento se puede definir como “el declive funcional dependiente del tiempo” y es un campo de investigación relativamente nuevo 1. La esperanza de vida media del ser humano está aumentando en todo el mundo, aunque esto se debe principalmente al cambio demográfico de la población, como consecuencia de la menor mortalidad durante el parto, el descenso de la mortalidad infantil y el mejor control de las enfermedades infecciosas. En muchos países, la esperanza de vida media actual es de 60 años o más, aunque en los países con más recursos es incluso mayor (a menudo superior a los 80 años), debido a la mejora en tratamientos de enfermedades que antes se consideraban fatales y al mayor control de las enfermedades crónicas. Sin embargo, el aumento de la esperanza de vida no significa un mayor tiempo libre de enfermedad. El reto de los profesionales sanitarios consiste en garantizar que las personas, además de vivir más tiempo, vivan sin enfermedades crónicas o debilitantes. Estos factores no solo afectan a la calidad de vida de las personas, puesto que también tienen un gran impacto en la economía, tanto por la pérdida de población activa como por el coste económico asociado a los cuidados que requieren los individuos con problemas de salud.

Probablemente, nuestros animales de compañía están en una situación similar: la mejor alimentación, medicina preventiva y control reproductivo, además de la mejora en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades debería aumentar la esperanza de vida de nuestras mascotas caninas y felinas, aunque es difícil establecer comparaciones, puesto que no hay estudios de longevidad del pasado que se puedan comparar con estudios actuales 2 3. En estudios recientes del Reino Unido se ha indicado que la esperanza de vida media en el gato es de 14 años 3 y en el perro de 12 años 2, aunque los gatos pueden vivir hasta 30 años ¹ o incluso más, en algunos pocos casos (según datos no contrastados). Sin embargo, al igual que en las personas, en los perros y los gatos, las enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento han aumentado y, por tanto, la profesión veterinaria debería centrarse en la biología del envejecimiento en sí mismo para retrasar la aparición de problemas de salud, además de continuar con el enfoque tradicional orientado a la enfermedad.

¹ AnAge database; see https://genomics.senescence.info/species

Signos físicos del envejecimiento

Las manifestaciones físicas del envejecimiento son evidentes tanto en los seres humanos como en las mascotas (Figura 1). En las personas se observan alteraciones en la piel (dependiendo en gran medida del estilo de vida), así como en el sistema musculoesquelético (incluyendo la pérdida de masa muscular y de fuerza) y se desarrollan diversos trastornos, como la osteoporosis (que causa disminución de la altura y la curvatura de la columna) y la osteoartritis (OA) (dando lugar a la pérdida de movilidad).

Además, disminuyen los sentidos “especiales”, frecuentemente la vista y el oído y se produce un deterioro cognitivo. Las enfermedades relacionadas con la edad incluyen la enfermedad cardiovascular (como la hipertensión), los trastornos neurodegenerativos y el cáncer.

En los gatos también se observan cambios físicos asociados al envejecimiento (Figura 2a) (Figura 2b), como las alteraciones en el color y la calidad del pelaje 4. También se puede producir una disminución de la movilidad y del comportamiento de acicalamiento debido a la OA 5, la pérdida de sentidos especiales y el deterioro cognitivo 6. Se considera que las enfermedades relacionadas con el envejecimiento son la enfermedad renal crónica (ERC), el hipertiroidismo, la enfermedad cardiovascular (incluyendo la hipertensión), la OA, la diabetes y el cáncer 6. En un estudio en el Reino Unido se ha indicado que las 5 primeras causas de mortalidad en gatos de más 5 años son los trastornos renales (13,6%), las enfermedades inespecíficas (12,6%), las neoplasias (12,3%), los trastornos asociados a masas(11,6%) y los trastornos neurológicos (7,8%) 3. En este estudio, los trastornos asociados a masas se definieron como aquellos de etiología inespecífica, por lo que probablemente, existe un solapamiento significativo con las neoplasias, lo que indica que todo este grupo, junto con la enfermedad renal, representan la causa de mortalidad más significativa en gatos de edad avanzada. La edad media a la que fallecieron los gatos sin una patología específica determinada fue 16 años y se podría pensar que la causa fue la presencia de varias comorbilidades y el debilitamiento asociado al envejecimiento. En estos casos es más complicada la identificación del proceso patológico primario por parte del veterinario y los propietarios pueden ser más reacios a continuar con la investigación diagnóstica.

¿Cuándo comienza el envejecimiento?

El momento exacto en el que comienza el envejecimiento no está bien definido y en las personas ocurre a diferentes edades y en diferentes tejidos del organismo. Los estudios en gatos son todavía menos claros, pero el consenso actual es que el proceso de envejecimiento comienza en torno a los 7 años 4 7. Los datos obtenidos de gatos de interior de Estados Unidos sugieren que a esa edad el periodo reproductivo ya ha finalizado, el nivel de actividad disminuye y, como consecuencia de alteraciones metabólicas, se produce un aumento del peso corporal y cambios en la proporción de grasa corporal 7. También, a partir de los 9 años, aumenta la prevalencia de numerosas enfermedades crónicas 6.

Es importante tener en cuenta que, aunque todos los animales van a envejecer, las enfermedades relacionadas con la edad solo afectarán a algunos. Hoy en día, se tiende a reservar el término "geriátrico" para las personas en las que los cambios de envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad comprometen su salud y el bienestar, en lugar de referirse a la prestación de asistencia sanitaria a la población de edad avanzada en general. Este cambio en la terminología debería considerarse también en nuestros pacientes, dado el creciente número de mascotas de edad avanzada con buen estado de salud y que no sufren enfermedades relacionadas con el envejecimiento (Figura 3).

El proceso de envejecimiento

Tras la manifestación física del envejecimiento están implicados procesos bioquímicos y biológicos complejos. La biología del envejecimiento abarca muchas áreas con investigaciones en curso a nivel celular, a nivel de sistemas (utilizando modelos animales de envejecimiento) y a nivel de población (utilizando estudios de cohortes humanas). El objetivo general es comprender el proceso de envejecimiento e identificar las áreas en donde se puede intervenir para mejorar la longevidad. Se ha reconocido que, si se consigue ralentizar el proceso de envejecimiento mediante la manipulación de los mecanismos implicados, también se retrasará la aparición de enfermedades asociadas a la edad, se vivirá con salud durante más tiempo y aumentará la esperanza de vida.

En los últimos años ha habido un creciente interés en el envejecimiento canino para aplicarlo como modelo para el ser humano y las razones que lo explican también se pueden aplicar en cierta medida a los gatos 8. Sin embargo, en los gatos, a diferencia de los perros, existe una menor variación en la esperanza de vida dependiendo de la raza y hay una diferencia considerable en la esperanza de vida de un gato de vida interior y un gato callejero, más expuesto a enfermedades infecciosas y a accidentes, que un gato doméstico. De hecho, tal y como se ha indicado antes, la esperanza de vida máxima de los gatos es superior a la de los perros (30 años frente a 24 ¹), aunque la esperanza de vida media es similar; 14 años en gatos y 12 años en perros 2 3.

¹ AnAge database; see https://genomics.senescence.info/species

El proceso de envejecimiento produce debilidad y aumenta la susceptibilidad del cuerpo a las enfermedades, además, disminuye la capacidad de recuperación y respuesta al estrés concomitante. Generalmente, esto es lo que observamos en gatos de edad avanzada, en los que el impacto de las enfermedades en la calidad de vida es mucho mayor que en los gatos jóvenes. La investigación del proceso de envejecimiento permitirá identificar los puntos críticos para actuar sobre ellos o detectarlos en beneficio del individuo.

Marcadores del envejecimiento

Para que un factor pueda considerarse marcador del envejecimiento debe cumplir los siguientes criterios (Recuadro 1) 1:

1. Manifestarse durante el proceso normal de envejecimiento.
2. El agravamiento experimental debe acelerar el envejecimiento.
3. La mejora experimental debe retrasar el envejecimiento y aumentar la esperanza de vida.

Sin embargo, puesto que muchos de estos factores están interrelacionados, es difícil que se cumplan estos criterios. En este artículo los abordaremos por separado y revisaremos su aplicación en gatos, tanto en el envejecimiento como en las enfermedades relacionadas con la edad.

Inestabilidad genómica

El primer marcador del envejecimiento es la acumulación de daño genético causado por la exposición a factores exógenos y endógenos. El envejecimiento está asociado con un aumento del daño celular y una disminución del proceso de reparación, afectando al ADN nuclear, al ADN mitocondrial y a la arquitectura nuclear 1. En gatos, la principal consecuencia de estos procesos posiblemente sea el mayor riesgo de desarrollar neoplasias con la edad 3 y al igual que en muchos tipos de cáncer del ser humano, se ha demostrado un aumento de la inestabilidad genética en determinadas líneas tumorales.

Los tumores tiroideos son unas de las neoplasias más frecuentes en los gatos, provocan hipertiroidismo y afectan hasta al 8,7% de los gatos de más de 10 años; sin embargo, la mayoría de los veterinarios no considera que este trastorno sea un “cáncer” (Figura 4) (Figura 5). El hipertiroidismo felino suele estar causado por un adenoma funcional de la glándula tiroides y es similar a la enfermedad de Plummer del ser humano. Otra causa menos frecuente es el carcinoma tiroideo y no se ha documentado la presencia de autoanticuerpos tiroideos en los gatos, a diferencia de en las personas con enfermedad de Graves, que es la forma de hipertiroidismo más frecuente.

La etiopatogenia del hipertiroidismo felino es compleja y multifactorial. Se cree que los factores ambientales influyen en el desarrollo de esta enfermedad 9, y aunque todavía queda por determinar el papel de la alimentación 10, se han identificado cambios en la expresión genética que podrían estar involucrados; por ejemplo, en gatos hipertiroideos con adenomas se ha detectado la sobreexpresión de la proteína c-RAS 11, al igual que mutaciones en el gen G_sα 12. También se han identificado mutaciones somáticas en el gen del receptor de la hormona estimulante de la tiroides en los gatos afectados 13. La etiopatogenia del hipertiroidismo felino es compleja y multifactorial.

Desgaste telomérico

El desgaste telomérico cumple con todos los criterios de los marcadores del envejecimiento. Los telómeros son estructuras protectoras que “tapan” los extremos de los cromosomas y ayudan a mantener la estabilidad genética, pero cada vez que los cromosomas se replican, se van acortando. Dada su importancia, este marcador se considera de forma independiente  (Figura 6) 1. Las células somáticas de los mamíferos tienen un bajo (o nulo) nivel de telomerasas (ribonucleoproteínas que reparan los telómeros); esto significa que la capacidad de reparación natural de los telómeros es reducida, lo que puede provocar daños persistentes en el ADN. A medida que los telómeros se acortan con la edad, llega un momento crítico en el que el organismo lo detecta como ADN dañado, desencadenando la senescencia celular y/o apoptosis. Estudios específicos realizados en felinos han demostrado que se produce un acortamiento telomérico en la ERC y, con la edad, en las células sanguíneas; en algunos tumores también se ha observado la expresión de la telomerasa en algunos tumores, lo que permite la proliferación de células neoplásicas sin control.

Alteraciones epigenéticas

La alteración epigenética se define como un cambio heredable que no afecta a la secuencia cromosómica, pero da lugar a una alteración de la expresión génica. Puede ser de tres tipos:

• Metilación del ADN: es un proceso biológico por el cual se incorporan grupos metilo a la molécula de ADN, alterando la actividad de un segmento del ADN sin modificar la secuencia genética. Es un proceso esencial para el desarrollo normal y está asociado a diversos procesos patológicos y fisiológicos clave; sin embargo, el envejecimiento está relacionado con una disminución de la metilación global del ADN y un aumento de la metilación local 1. Recientemente se ha investigado su aplicación como “reloj” epigenético de las personas y hay estudios que demuestran cambios similares en cánidos y otros mamíferos 14.
• Modificación de las histonas: las histonas, y particularmente las sirtuinas, son un grupo de proteínas de los mamíferos implicadas en la salud celular. Las sirtuinas están codificadas por los genes SIRT; se sabe que las producidas por SIRT1, 3 y 6 contribuyen al envejecimiento saludable 1, y se ha demostrado que la Sirtuina 1 suprime la inflamación en los fibroblastos felinos 15. También se ha iniciado una investigación preliminar sobre la forma en el que el resveratrol (activador de la sirtuina) es metabolizado en gatos, puesto que podría utilizarse como aditivo alimentario para reducir los estados proinflamatorios asociados al envejecimiento 16.
• Remodelación de la cromatina: en las células envejecidas, tanto fisiológica como patológicamente, se produce una disminución de las proteínas cromosómicas, así como alteraciones en la arquitectura cromosómica. Se sabe que la sub- y sobre-expresión de la proteína de la heterocromatina alfa-1 influye en la longevidad y en la fuerza muscular de las moscas, y la heterocromatina tiene un papel en el ensamblaje de los telómeros, lo que indica que los factores epigenéticos tienen un impacto en la longitud de los telómeros.

En el futuro, la capacidad de controlar las alteraciones epigenéticas permitirá la manipulación genética para aumentar la longevidad y, lo que es más importante, para conservar las funciones y reducir la debilidad, por lo que se podrá vivir durante más tiempo y con una mejor salud.

Pérdida de proteostasis

La proteostasis es la capacidad para estabilizar correctamente las proteínas plegadas e implica mecanismos que las repliegan o eliminan mediante degradación o autofagia. El envejecimiento está asociado con una proteostasis alterada, y en las personas, existe una asociación entre algunas enfermedades relacionadas con la edad y la expresión crónica de proteínas desplegadas, mal plegadas o agregadas 1. En gatos mayores con trastornos de comportamiento se han encontrado placas β-amiloide y también se ha relacionado la fosforilación de proteína tau con el desarrollo de convulsiones en gatos de edad avanzada. Se ha estimado que la mortalidad felina por trastornos comportamentales y neurológicos es del 1,3% (edad media de 16 años ) y 7% (edad media de 15,1 años), respectivamente 2, aunque las neoplasias también pueden haber contribuido en algunos casos. El depósito de amiloide pancreático está relacionado con la diabetes felina y la amiloidosis también es un hallazgo frecuente en la necropsia de gatos con ERC. Experimentalmente, se ha demostrado que la manipulación de la autofagia promueve la longevidad y actualmente se está investigando en perros el uso de la rapamicina en el envejecimiento, ya que es una molécula con propiedades inmunosupresoras y antiproliferativas en células de mamíferos 17.

Desregulación en la detección de nutrientes

La detección de nutrientes es la capacidad de las células de reconocer y responder a los sustratos energéticos (como la glucosa) y se cree que su alteración puede estar relacionada con el envejecimiento. Por ejemplo, la vía de la insulina y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) se ha conservado bien a lo largo de la evolución y la manipulación de esta vía (y de algunas “dianas” de la misma) se ha relacionado con la longevidad. En términos más generales, se sabe que la restricción calórica aumenta la vida útil de muchas especies, tanto a través de la activación de esta vía, como de otras relacionadas con grupos proteicos clave que conforman los sistemas de detección de nutrientes. En perros, actualmente se está investigando el posible beneficio de ciertos fármacos como la rapamicina, que imitan los efectos de la restricción dietética al suprimir la vía de detección de nutrientes, aunque el efecto de la ingesta calórica controlada en estas vías todavía no se ha estudiado en gatos. Sin embargo, en gatos de edad avanzada se ha observado la disminución de los niveles séricos de IGF-1 18, y en otras especies, se ha descrito la disminución de la hormona del crecimiento (GH) y del IGF-1 durante el proceso normal de envejecimiento. Este puede ser un mecanismo de defensa en el que la disminución de la GH y del IGF-1 conduce a la reducción del crecimiento celular, del metabolismo y a menores tasas de daño celular, como un intento del organismo para alargar la esperanza de vida. En condiciones de laboratorio también se ha observado una disminución de la GH y del IGF-1 en el envejecimiento prematuro, por lo que, en algunos casos, este mecanismo de defensa puede llegar a acelerar el envejecimiento. En gatos mayores se ha estudiado la disminución de los niveles de IGF-1 para determinar si la homeostasis de los linfocitos se ve afectada, ya que la disminución del recuento de linfocitos T está asociada con la inmunosenescencia, pero todavía no se ha encontrado un efecto directo en los linfocitos de la sangre periférica 18. En gatos con acromegalia, como consecuencia de un tumor hipofisario, se ha descrito el aumento patológico del IGF-1 sérico secundario al aumento de la secreción de la GH. Sin un tratamiento se producirá un aumento del metabolismo y del crecimiento celular, lo que afecta a la esperanza de vida, puesto que estos gatos presentan diabetes mellitus resistente a la insulina y suelen fallecer por insuficiencia cardiaca congestiva, ERC o por problemas relacionados con la expansión de la masa hipofisaria.

Hoy en día, la obesidad es una enfermedad ampliamente reconocida en nuestras mascotas y que tiene numerosos efectos metabólicos (Figura 7); es posible que la obesidad influya en la esperanza de vida, en parte debido a la desregulación de las vías de detección de nutrientes, aunque esto todavía se tiene que determinar. En gatos, se ha asociado una puntuación de la condición corporal (PCC) baja o muy alta (9/9) con una menor esperanza de vida 19.

Disfunción mitocondrial

Se ha demostrado que la disfunción mitocondrial acelera el envejecimiento en mamíferos. Antes se pensaba que las especies reactivas de oxígeno (ROS), que son sustancias químicamente reactivas que contienen oxígeno, causaban una disfunción mitocondrial a través de los radicales libres, pero actualmente se considera que son señales para ayudar a mantener las respuestas homeostáticas en las células, aunque una vez superado un umbral pueden agravar el daño asociado al envejecimiento 1. En un estudio del 2013 20 se ha indicado que los gatos machos podrían tener un mayor riesgo oxidativo que las hembras, aunque la relevancia de estos resultados para el envejecimiento no está clara, debido al nuevo planteamiento respecto al papel de los ROS. En las personas, el entrenamiento de resistencia y el ayuno intermitente promueven la longevidad al disminuir la degeneración mitocondrial; además los telómeros y las sirtuinas también parecen desempeñar un papel protector 1.

Senescencia celular

La senescencia celular es una detención estable del ciclo celular acoplada a cambios fenotípicos estereotipados; puede desencadenarse por el acortamiento de telómeros o por otros estímulos asociados al envejecimiento 1. La senescencia no se produce en todos los tejidos envejecidos; la acumulación de células senescentes en los tejidos puede deberse a una mayor producción o (posiblemente por una respuesta inmunocomprometida) a una menor eliminación de estas células 1. Se cree que la senescencia es un proceso natural diseñado para eliminar las células dañadas y potencialmente oncogénicas, lo que en principio sería beneficioso, pero si se produce una disminución tanto en la eliminación como en la sustitución de las células senescentes, a medida que el tejido envejece, se podría favorecer el proceso del envejecimiento 1. Las células senescentes también tienen un secretoma proinflamatorio (conjunto de proteínas expresadas por un organismo y secretadas al espacio extracelular) lo que podría contribuir al envejecimiento. En un estudio, aunque no llegó a ser estadísticamente significativo, además del acortamiento de los telómeros en el tejido renal de gatos con ERC, se detectó mediante tinción un aumento de la actividad β-galactosidasa asociada a la senescencia 21. Además, existen evidencias de que la senescencia celular podría estar asociada con la respuesta inflamatoria crónica y la fibrosis que darán lugar al desarrollo de enfermedad renal en el gato. La senescencia puede causar una disminución en el potencial proliferativo de las células epiteliales tubulares renales, lo que contribuye, junto con los efectos del acortamiento de telómeros, al desarrollo de ERC 22.

Agotamiento de células madre

Con el agotamiento de células madre se produce una disminución general de los procesos regenerativos de los tejidos, no solo por la falta de sustitución de las células sanas, sino también por la menor “inmunosenescencia”, que son los procesos inmunológicos del organismo, por los cuales se eliminan los tejidos dañados o senescentes 1. Se piensa que esto se debe a la disminución de la hematopoyesis, lo que da lugar a anemia, al aumento del riesgo de neoplasias mieloides y a la disminución de células inmunitarias adaptativas 1. En estudios se ha demostrado una reducción de células-T, células-B y de las células natural killer (NK) en gatos de edad avanzada (10-14 años) frente a gatos jóvenes (2-5 años)(23). Aunque estos cambios inmunitarios no parecen afectar a la susceptibilidad a infecciones, siempre que en la edad adulta joven se desarrolle una fuerte respuesta inmunitaria, sí tienen un impacto en el desarrollo de títulos de anticuerpos tras la administración de una vacuna nueva. En el 2010 se publicó un resumen de investigación sobre el envejecimiento inmunitario felino, pero desde entonces, no se ha documentado la existencia de otros estudios específicos en este campo 24.

Alteración de la comunicación intercelular

El envejecimiento también afecta a la comunicación intercelular, ya sea endocrina, neuroendocrina o neuronal. En términos generales, el envejecimiento conduce a la desregulación de la señalización neurohormonal, al aumento de reacciones inflamatorias, a cambios en el ambiente pericelular y extracelular y a la disminución en la inmunovigilancia, lo que aumenta el riesgo de patógenos y de transformaciones hacia células malignas 1. También es probable que los cambios en la comunicación intracelular estén implicados en la progresión de la fibrosis renal en la ERC felina 22. Para denominar al estado proinflamatorio asociado al envejecimiento a menudo se utiliza el término en inglés “inflammaging”, que hace referencia a la acumulación de muchos de los factores discutidos anteriormente 1.

¿Qué podemos hacer por nuestros gatos?

La investigación de los diferentes factores implicados puede conducir al desarrollo de nuevos métodos que permitan combatir el envejecimiento antes de que aparezcan las enfermedades, pero dados los conocimientos actuales, el mensaje más importante para los veterinarios en realidad es muy elemental: se debe promover el mantenimiento de la condición corporal óptima, puesto que probablemente es beneficioso tanto para aumentar la esperanza de vida como el tiempo libre de enfermedad. Existen estudios que indican que los gatos con una PCC de 6/9 o más, tienen un mayor riesgo de presentar varias enfermedades 25, aunque solo la puntuación de 9/9 se ha asociado con una menor esperanza de vida 19. Por tanto, probablemente lo óptimo para la salud y la longevidad sea mantener una PCC comprendida entre 5 y 6.

Con vistas al futuro, podemos plantear la hipótesis de que se desarrollarán dietas, nutracéuticos o tratamientos que se podrán instaurar en la edad adulta (o tan pronto como se detecten los cambios asociados al envejecimiento) para ayudar a mantener el estado de salud durante más tiempo. Todos los mecanismos que favorecen la reparación del ADN, el alargamiento de telómeros (o la prevención del acortamiento), el aumento de autofagia, la mejora en la eliminación de células senescentes y el aumento de la síntesis de células madre (que contribuirá a la producción de poblaciones de células sanas) tendrán un efecto cascada promoviendo el tiempo de vida saludable y, probablemente, la esperanza de vida de nuestras mascotas. Aunque la “fuente de la juventud” es un concepto mítico, existe una expectativa real de que se desarrollarán métodos para intervenir sobre muchos de estos mecanismos. Particularmente, en el caso del gato dada la prevalencia de la ERC un área que merece especial atención es la salud y la función renal. Sin embargo, como todos estos procesos están interrelacionados, es necesario seguir investigando mucho más, puesto que una sustancia puede tener un efecto positivo sobre un tejido, pero negativo sobre otros factores.