Geriatria ed invecchiamento nel gatto

Introduzione

L'invecchiamento può essere definito come un "declino funzionale correlato al tempo" ed è un campo di ricerca relativamente nuovo 1. A livello mondiale, l'aspettativa di vita media umana è in aumento, principalmente a causa della riduzione della mortalità per parto e della mortalità infantile, unitamente a un controllo migliore delle malattie infettive. In molti paesi, l'aspettativa di vita media è oggi di 60 anni o più, anche se nei paesi più ricchi è maggiore, spesso oltre gli 80 anni, grazie ai miglioramenti nella cura di patologie prima fatali, e alla migliorata gestione delle patologie croniche. Tuttavia, un aumento della vita media non significa necessariamente maggiore durata del periodo in salute e quindi della qualità di vita. La sfida, per i professionisti del settore medico, è diventata garantire che le persone vivano più a lungo, ma anche evitando malattie croniche e debilitanti. Questi fattori non solo influenzano la qualità della vita di una persona, ma hanno un grande impatto economico, sia in termini di diminuzione della quota sociale di membri produttivi, sia per il costo finanziario relativo alla cura dei malati.

La stessa situazione si riscontra anche per i nostri animali da compagnia: miglior alimentazione, vaccinazioni e gestione della popolazione, oltre a diagnosi e cure più accurate, stanno aumentando l'aspettativa di vita dei nostri cani e gatti, anche se il confronto è più difficile poiché non esistono studi di longevità per confronto con quelli attuali 2 3. Studi recenti nel Regno Unito hanno stimato l'aspettativa di vita media nel gatto in 14 anni 3 e nel cane in 12 anni 2; tuttavia i gatti possono vivere fino a 30 anni ¹ o più in alcuni casi (segnalazioni aneddotiche non verificate). Come per la specie umana, c'è un aumento delle patologie croniche associate all'invecchiamento anche negli animali; quindi, per migliorare il loro periodo in salute, la professione veterinaria dovrà adottare approcci che tengano sempre più conto della biologia dell'invecchiamento stesso, oltre a quello incentrato sulla malattia attualmente praticato.

¹ Banca dati AnAge; vedere https://genomics.senescence.info/species

Segni fisici dell'invecchiamento

Le manifestazioni fisiche dell'invecchiamento possono essere osservate sia nell'uomo che negli animali (Figura 1). Nell'uomo, includono alterazioni cutanee (fortemente legate allo stile di vita), del sistema muscoloscheletrico (ad esempio perdita di massa muscolare e forza), e varie patologie tra cui l'osteoporosi (che causa riduzione dell’altezza e curvatura della colonna vertebrale) e l'osteoartrosi (OA) (che riduce la mobilità).

Inoltre, si assiste spesso ad una riduzione nei sensi "specializzati", più spesso la vista e l'udito, assieme ad un declino cognitivo. Patologie legate all'età nell'uomo comprendono le patologie cardiovascolari e l’ipertensione, neurodegenerative ed il cancro.

Anche nei gatti, si osservano alterazioni fisiche associate all'invecchiamento (Figura 2a) (Figura 2b), tra cui alterazioni del sistema tegumentario, che modificano colore e condizioni del mantello 4. L'OA felina causa riduzione della mobilità e del comportamento di grooming 5. Anche in questa specie si assiste ad una riduzione dei sensi specializzati, assieme ad un declino cognitivo 6. Le patologie correlate all'età dei gatti includono malattia renale cronica (MRC), ipertiroidismo, malattia cardiovascolare (compresa l'ipertensione), OA, diabete e cancro 6. Uno studio condotto nel Regno Unito elenca le prime cinque cause di morte nei gatti d'età superiore ai 5 anni: disturbi renali (13,6%), patologie non diagnosticate (12,6%), neoplasie (12,3%), disturbi conseguenti a masse (11,6%) e disturbi neurologici (7,8%) 3. I disturbi conseguenti a masse in questo studio sono stati definiti come disturbi genericamente dovuti alla presenza di una massa senza una diagnosi specifica; esiste quindi probabilmente una sovrapposizione significativa con le neoplasie, che, insieme alle nefropatie, rappresentano le cause più significative di morte nei gatti anziani. L'età mediana di decesso dei gatti a causa di una malattia non diagnosticata era di 16 anni, e si può ipotizzare che ciò sia dovuto ad una combinazione di comorbilità e ad una maggiore fragilità dovuta all'invecchiamento, fattori che possono complicare la diagnosi del processo patologico primario da parte dei Medici Veterinari, e rendere i proprietari più riluttanti ad approfondire la diagnostica.

Quando inizia l'invecchiamento?

Il momento esatto in cui inizia l'invecchiamento è scarsamente definibile: nell'uomo, le alterazioni legate all’età appaiono in tempi diversi nei vari distretti corporei. La ricerca sul gatto è ancora meno chiara, ma attualmente si pensa che il processo d'invecchiamento inizi intorno ai 7 anni 4 7. Studi su gatti da appartamento negli Stati Uniti suggeriscono che, a questa età, termini la cosiddetta età riproduttiva, ci sia quindi una riduzione nei livelli di attività fisica, e si verifichino alterazioni metaboliche, con conseguente aumento del peso corporeo e modificazione delle percentuali di grasso corporeo 7. Dopo i 9 anni d'età, si assiste anche ad una maggiore prevalenza di molte patologie croniche 6.

È importante notare che l'invecchiamento interessa tutti gli individui, ma non è così per le malattie correlate all'età. Oggi si tende ad utilizzare il termine "geriatrico" per i soli soggetti in cui alterazioni e malattie correlate all'età compromettano salute e benessere, non per la popolazione anziana in generale ed i servizi sanitari erogati a quest’ultima. Questo cambiamento nella terminologia va considerato anche per i pazienti veterinari, dato l'aumento del numero di animali anziani sani, non affetti da malattie correlate all'età (Figura 3).

Il processo di invecchiamento

Alla base delle manifestazioni fisiche dell'invecchiamento, ci sono processi biologici e biochimici complessi. Le aree di studio della biologia dell'invecchiamento sono vaste, e indagano l'invecchiamento a livello cellulare, di organismo (tramite modelli animali), e di popolazione (tramite studi di coorte su popolazioni umane). L'obiettivo generale è comprendere il processo di invecchiamento, identificando le aree in cui è possibile intervenire per migliorare la longevità. È noto che manipolando le vie metaboliche per rallentare il processo di invecchiamento, si ritarderà anche lo sviluppo delle patologie correlate all'età, migliorando qualità e durata della vita.

Negli ultimi anni, si è sviluppato un interesse crescente per i modelli canini dell'invecchiamento, che ne costituiscono un valido modello naturale applicabile anche ai gatti 8. Tuttavia, a differenza dei cani, nei gatti la razza varia limitatamente la durata della loro vita, anche se nei gatti selvatici vi è un maggiore rischio di contrarre malattie infettive e di morte accidentale. I gatti hanno una durata di vita massima maggiore rispetto ai cani, circa 30 anni vs 24 ¹, anche se la durata media è apparentemente simile, 14 anni nel gatto vs 12 nel cane 2 3.

¹ Banca dati AnAge; vedere https://genomics.senescence.info/species

Il processo di invecchiamento aumenta fragilità e predisposizione alle malattie, oltre a diminuire la resilienza, con ridotta capacità di sopportare lo stress. Questo si vede spesso nei gatti anziani, in cui le malattie hanno un impatto di gran lunga maggiore sulla qualità di vita, rispetto a un gatto più giovane. Lo studio del processo di invecchiamento può consentire di identificare i punti temporali critici dove screening e terapie specifiche possono avere il massimo beneficio per il soggetto.

I tratti distintivi dell'invecchiamento

Viene considerato tratto distintivo dell'invecchiamento un fattore che presenti i seguenti criteri (Riquadro 1) 1:

1. Si manifesta durante un invecchiamento normale.
2. Un suo peggioramento indotto sperimentalmente accelera l'invecchiamento.
3. Un suo miglioramento indotto sperimentalmente ritarda solitamente l'invecchiamento e aumenta la durata della vita.

Tuttavia, molti fattori sono interconnessi e può essere difficile capire come soddisfino questi criteri; ai fini di questa discussione, verranno considerati separatamente analizzandone la pertinenza, sia per il gatto in invecchiamento, sia per le patologie correlate all'età del gatto.

Instabilità del genoma

Il primo tratto distintivo dell'invecchiamento è l'accumulo di danni nel genoma a seguito dell'esposizione a fattori esogeni ed endogeni. L'invecchiamento è associato ad aumento del danno cellulare, e anche a compromissione dei processi di riparazione, con danni al DNA nucleare, al DNA mitocondriale, ed all'architettura nucleare 1. Nei gatti, l'implicazione principale è probabilmente un aumento progressivo del rischio di sviluppare neoplasie 3; come per molte neoplasie umane, le linee tumorali di gatto hanno mostrato maggiore instabilità genetica.

Le neoplasie tiroidee sono una delle più comuni in medicina felina, spesso causano ipertiroidismo e colpiscono fino all' 8,7% dei gatti sopra i 10 anni; tuttavia, la maggior parte dei Medici Veterinari non considera questa condizione come neoplastica (Figura 4) (Figura 5). L'ipertiroidismo felino è dovuto prevalentemente ad adenomi secernenti della ghiandola tiroidea e ricorda la malattia di Plummer nell'uomo. Meno spesso, può essere dovuto a carcinomi della ghiandola tiroidea; mancano segnalazioni di gatti con autoanticorpi tiroidei, come nei pazienti umani affetti dal morbo di Graves, la forma più comune di ipertiroidismo.

L'eziopatogenesi dell'ipertiroidismo felino è complessa e multifattoriale. Si ritiene che alcuni composti ambientali possano avere un impatto sullo sviluppo della malattia 9. Resta ancora da chiarire il ruolo dell’alimentazione 10, mentre sono state identificate alterazioni nell'espressione genica, che si ritiene abbiano un ruolo; per esempio, nei gatti ipertiroidei con adenomi, la proteina c-RAS risulta overespressa 11 e si ritrovano mutazioni nel gene G_sα (12). Sono state inoltre identificate mutazioni somatiche nel gene del recettore dell'ormone tireostimolante 13.

Consunzione dei telomeri

Questo elemento soddisfa tutti i criteri per definire un tratto come distintivo dell'invecchiamento. I telomeri sono la parte finale dei cromosomi e fungono da strutture protettive che ne "incappucciano" le estremità, contribuendo a mantenere la stabilità genomica e prevenendo la perdita di informazioni; tuttavia, si accorciano con le replicazioni del cromosoma (Figura 6) 1. Nei mammiferi, le cellule somatiche contengono bassi livelli di telomerasi, l’enzima che riparare i telomeri riportandoli alla loro lunghezza d’origine; questo significa che i telomeri possono essere riparati ma solo per un determinato periodo di tempo, oltre il quale potranno presentarsi danni al DNA. Man mano che i telomeri si accorciano, con il passare del tempo, raggiungono quindi un livello definito critico: verranno quindi ritenuti danneggiati dall’organismo, innescando i fenomeni di senescenza cellulare e/o apoptosi, ovvero morte cellulare programmata. Ricerche specifiche nei felini hanno dimostrato che sia la MRC che l'età sono associate ad accorciamento dei telomeri delle cellule ematiche; alcuni tumori inoltre sovraesprimono la telomerasi, permettendo alle cellule neoplastiche di proliferare senza controllo.

Modificazioni epigenetiche

Per modificazione epigenetica s'intende un cambiamento fenotipico ereditario del genoma non legato alla sequenza cromosomica e che ha effetto sull'espressione genica.

I tre tipi di modificazione epigenetica più noti e studiati sono:

• Metilazione del DNA: un processo biologico in cui gruppi metile vengono aggiunti a particolari basi azotate del DNA, alterando l'attività di un suo segmento pur senza modificarne la sequenza genica. Il processo è essenziale per il normale sviluppo, ad esempio nel feto, ed è legato a diversi processi fisiologici e patologici chiave; l'invecchiamento è associato ad una sproporzione fra metilazione globale (che diminuisce) e locale (che aumenta) del DNA 1. Uno studio recente si è concentrato sull’analisi della metilazione come "orologio" epigenetico nell'uomo, altri studi mostrano simili processi nei cani e altri mammiferi 14.
• Modifiche degli istoni: gli istoni, e soprattutto le sirtuine, sono un gruppo di proteine che nei mammiferi svolgono un ruolo nella salute cellulare. Le sirtuine sono codificate dai geni SIRT; è noto che le proteine codificate dai geni SIRT1, 3 e 6 sono implicate in un invecchiamento in salute(1); la sirtuina 1 ha dimostrato di sopprimere l'infiammazione nei fibroblasti felini 15. Sono stati condotti studi preliminari sul metabolismo del resveratrol (un attivatore della sirtuina) nei gatti, che potrebbe essere utile per via alimentare nel ridurre gli stati proinfiammatori associati all'invecchiamento 16.
• Rimodellamento della cromatina: una diminuzione in proteine cromosomiche avviene sia in cellule invecchiate naturalmente che patologicamente, così come per le modificazioni dell'architettura cromosomica. È noto che la sotto – e sovraespressione dell’alfa proteina HP1 dell'eterocromatina ha un impatto sulla longevità e la resistenza muscolare delle mosche, e che l'eterocromatina ha un ruolo nell'assemblaggio dei telomeri, indicando come i fattori epigenetici abbiano un impatto sulla loro lunghezza.

In futuro, la capacità di attivare e controllare l'epigenetica potrebbe offrire spazio ad una manipolazione genetica in grado di portare a maggiore longevità; inoltre, potrebbe favorire il mantenimento della funzionalità d’organo e la riduzione della fragilità, migliorando così la durata del periodo in salute e della vita stessa.

Perdita della proteostasi

La proteostasi è la capacità di stabilizzare correttamente una proteina piegata e coinvolge meccanismi che ripiegano proteine non piegate o le rimuovono mediante degradazione o autofagia. L'invecchiamento è associato ad alterazioni della proteostasi e, nell'uomo, la presenza cronica di proteine non piegate, mal piegate o che si organizzano poi in aggregati è associata ad alcune malattie correlate all'età 1. Placche di β-amiloide sono state trovate in gatti anziani con disfunzioni comportamentali, e la fosforilazione della proteina tau è associata a crisi convulsive nei gatti in invecchiamento. Si stima che la mortalità felina dovuta a disturbi comportamentali e neurologici sia rispettivamente dell'1,3% (età mediana 16 anni) e del 7% (età mediana 15,1 anni) 2, anche se una neoplasia potrebbe esserne una causa secondaria. L'amiloide pancreatica è associata a diabete felino, mentre l'amiloidosi è un riscontro abbastanza comune all'esame autoptico nei gatti con MRC. Studi sull’autofagia hanno mostrato di promuovere la longevità, e sono in corso ricerche sull'uso della rapamicina in cani anziani, molecola che ha mostrato di possedere proprietà immunosoppressive e antiproliferative nelle cellule di mammifero 17.

Deregolazione del nutrient sensing

Il nutrient sensing è la capacità di una cellula di riconoscere e rispondere a diversi substrati energetici (come il glucosio): si ipotizza che alterazioni a questo livello possano essere legate all'invecchiamento. Per esempio, l'insulina e la via metabolica del fattore di crescita IGF-1, si sono conservati durante l'evoluzione, e manipolazioni di questa via metabolica (e anche di alcuni suoi target) sono stati collegati a longevità. Più in generale, è noto che la restrizione calorica aumenti la durata della vita di molte specie, sia per l'attivazione di questa via metabolica, sia tramite altre proteine chiave associate, che formano il sistema del nutrient sensing. Studi nel cane stanno indagando il potenziale di farmaci, come ad esempio la rapamicina, che mima gli effetti della restrizione calorica sopprimendo una via metabolica del nutrient sensing, mentre nel gatto non è stato ancora studiato l'effetto dell'apporto calorico controllato su queste vie metaboliche. Tuttavia, in gatti anziani, i livelli sierici di IGF-1tendono a diminuire 18, mentre in altre specie è l’ormone della crescita (GH) ad avere questa tendenza, insieme ad IGF-1. Questo potrebbe essere un meccanismo di difesa: una diminuzione di GH e IGF-1 riduce la crescita cellulare, il metabolismo e i tassi di danno cellulare, nel tentativo dell'organismo di prolungare la sua sopravvivenza. Sono state segnalate riduzioni di GH e IGF-1 nell'invecchiamento precoce anche in situazioni sperimentali; quindi, in alcuni casi, queste misure difensive potrebbero in realtà amplificare i problemi dell'invecchiamento. Nei gatti anziani, è stato studiato il declino dei livelli di IGF-1 per determinare un suo eventuale impatto sull'omeostasi dei linfociti, poiché la diminuzione della conta dei linfociti T è associata ad immunosenescenza; finora, tuttavia, non è stato trovato alcun effetto diretto sui linfociti nel sangue periferico 18. Nei gatti con acromegalia causata da tumore ipofisario, è descritto un aumento patologico di IGF-1 sierica secondario ad una maggior secrezione di GH. Se non trattato, questo determina un aumento della crescita cellulare e del metabolismo che influisce sulla durata della vita, poiché i gatti colpiti sviluppano diabete mellito insulino-resistente e muoiono di solito per insufficienza cardiaca congestizia, MRC o conseguenze dell’espansione della massa ipofisaria.

L'obesità è ormai un problema ben riconosciuto nei nostri animali, accompagnato da molteplici effetti metabolici (Figura 7); l'obesità ha un impatto sulla durata della vita del gatto, sembra in parte a causa della deregolazione di vie metaboliche del nutrient sensing, anche se questo aspetto deve essere ancora indagato. Una minor durata della vita è stata riscontrata in gatti con BCS bassi, ma anche molto alti (9/9) 19.

Disfunzione mitocondriale

Una disfunzione mitocondriale accelera l'invecchiamento nei mammiferi. Si pensava che le specie reattive dell'ossigeno o ROS causassero disfunzione mitocondriale attraverso i radicali liberi, ma ora vengono considerati segnali che contribuiscono a mantenere l’omeostasi della cellula, sebbene, una volta superata una determinata soglia, possano contribuire ai danni legati all'età 1. Uno studio del 2013 20 riporta che i gatti maschi potrebbero avere un rischio ossidativo maggiore rispetto alle femmine, anche se il significato di questi risultati sull'invecchiamento non è chiaro, dato il cambiamento di paradigma sul ruolo dei ROS. Nell'uomo, l'allenamento di resistenza ed il digiuno intermittente promuovono la longevità diminuendo la degenerazione mitocondriale, insieme al ruolo protettivo di telomeri e sirtuine 1.

Invecchiamento cellulare

L’invecchiamento cellulare si presenta con arresto permanente del ciclo cellulare insieme ad alterazioni fenotipiche caratteristiche; può essere innescato dall'accorciamento dei telomeri o da altri stimoli legati all'età 1. La senescenza non interessa tutti i tessuti anziani; l'accumulo di cellule invecchiate nei tessuti può essere dovuto ad aumento del loro tasso di produzione (a causa, ad esempio, di una risposta immunitaria compromessa) oppure a diminuzione della loro clearance 1. Si pensa che l’invecchiamento sia un processo naturale progettato per rimuovere le cellule danneggiate e potenzialmente oncogene, il che sarebbe un vantaggio; ma se c'è una riduzione della clearance e della sostituzione di queste cellule man mano che i tessuti invecchiano, questo potrebbe contribuire in realtà al processo di invecchiamento 1. Le cellule anziane presentano un secretoma (l'insieme delle proteine espresse dall’organismo e secrete nello spazio extracellulare) a carattere pro-infiammatorio, che potrebbe contribuire all'invecchiamento. Oltre ai telomeri ridotti nel tessuto renale dei gatti con MRC, uno studio ha rilevato un aumento nella concentrazione di cellule positive alla β-galattosidasi correlate alla senescenza, anche se senza significatività statistica 21. Inoltre, studi mostrano che l’invecchiamento cellulare potrebbe essere associato ad una risposta infiammatoria cronica e a fibrosi, che contribuisce a determinare la nefropatia felina. L’invecchiamento può ridurre il potenziale proliferativo delle cellule epiteliali dei tubuli renali, contribuendo così, insieme alla riduzione dei telomeri, allo sviluppo di MRC 22.

Esaurimento delle cellule staminali

I processi rigenerativi dei tessuti si riducono quando terminano le cellule staminali, non solo per mancata sostituzione delle cellule sane, ma anche per la riduzione dell’"immunosenescenza", ovvero l'insieme dei processi immunologici del corpo deputati alla rimozione dei tessuti invecchiati o danneggiati 1. Si pensa che questo derivi da: ridotta emopoiesi, con conseguente anemia, maggior rischio di malignità mieloidi e ridotto numero di cellule immunitarie adattative 1. Gli studi hanno dimostrato una riduzione di cellule T, cellule B, e cellule natural killer nei gatti anziani (10-14 anni) rispetto a gatti giovani (2-5 anni) 23. Anche se queste variazioni non sembrano avere effetto nell'adulto giovane nel predisporre alle infezioni in presenza di una valida risposta immunitaria, influenzano, ad esempio, lo sviluppo del titolo anticorpale in caso di vaccino. Sebbene nel 2010 sia stata pubblicata una review sull'invecchiamento del sistema immunitario nel gatto, da allora non sono più stati riportati studi sui felini in questo campo 24.

Comunicazione alterata fra le cellule

L'invecchiamento influisce anche sui segnali intercellulari endocrini, neuroendocrini e neuronali. Nel complesso, con l'invecchiamento si perde la corretta regolazione dei segnali neuro-ormonali, aumentano le reazioni infiammatorie, si altera l'ambiente peri ed extracellulare e diminuisce l’immunità, con maggior rischio di alterazioni dovute a patogeni e neoplasie 1. Queste modificazioni possono avere un ruolo anche nella progressione della fibrosi renale nella MRC felina 22. Lo stato pro-infiammatorio dell'invecchiamento è spesso definito "inflammaging", cioè l’insieme di molti dei fattori già discussi 1.

Cosa fare ora per i nostri gatti?

La ricerca su tutti questi fattori può portare a nuovi modi per affrontare l'invecchiamento prima che insorgano le patologie, ma, secondo ciò che sappiamo attualmente, il messaggio più importante per i Medici Veterinari rimane quello di base: puntare a mantenere condizioni fisiche ottimali nei gatti ha un effetto positivo, sia sulla durata della vita, sia sulla durata del periodo in salute. Vari studi dimostrano che gatti con BCS di 6/9 e oltre presentano maggior rischio di varie malattie 25; solo il punteggio di 9/9 è associato ad una minor aspettativa di vita 19. Di conseguenza, per ottimizzare salute e longevità, l'esito migliore è dato dal mantenimento di un BCS tra 5 e 6.

Guardando al futuro, possiamo ipotizzare che, per contribuire a mantenere la salute, saranno sviluppati nutraceutici, alimenti specifici, o terapie da somministrare in età adulta (o ai primi segni di alterazioni senili). I meccanismi che supportano la riparazione del DNA, il mantenimento dei telomeri, migliorano l'autofagia e la rimozione delle cellule invecchiate, aumentando la produzione di cellule staminali (che supporteranno la produzione di popolazioni cellulari sane) hanno tutti un effetto a cascata per migliorare la durata del periodo in salute e la probabile durata della vita dei nostri animali. Sebbene la "fonte della giovinezza" sia solo un concetto mitologico, ci sono aspettative realistiche che vengano sviluppate metodologie che abbiano come target molti di questi meccanismi; inoltre, soprattutto per i gatti, la salute e la funzionalità dei reni potrebbero essere un focus importante, data la prevalenza della MRC. Tuttavia, dato che tutti questi processi sono interconnessi, una sostanza con effetto positivo su un tessuto può avere un effetto negativo su altri, cosa che rende necessarie molte più ricerche.