La dermatite vascolare

Introduzione

In qualità di organo più grande del corpo, la cute ha una varietà di funzioni fisiologiche e anatomiche. La vascolarizzazione della cute è importante per la termoregolazione, la funzione immunitaria, la funzione endocrina e la guarigione della ferita; inoltre, il ciclo del follicolo pilifero e il normale ricambio epidermico dipendono da un apporto ematico adeguato. La cute riceve circa il 4% della gittata cardiaca totale e la vascolarizzazione cutanea è una complessa rete di plessi composti da arterie e vene. Il plesso profondo contiene le arterie principali e rifornisce i tessuti sottocutanei, il derma, la parte inferiore dei follicoli piliferi e le ghiandole sebacee. Il plesso medio si trova a livello delle ghiandole sebacee e rifornisce i muscoli erettori del pelo, le parti centrali dei follicoli piliferi e le ghiandole sebacee. Il plesso superficiale rifornisce la parte superiore dei follicoli piliferi e l‘epidermide 1. La parte esterna delle orecchie, i cuscinetti plantari, i capezzoli e le giunzioni mucocutanee (palpebra, labbro, narice, prepuzio, ano e vulva) sono un‘eccezione, che potrebbe spiegare perché alcune malattie vascolari colpiscono più spesso tali aree.

Senza un apporto ematico adeguato, le lesioni cutanee possono variare dall‘alopecia a ulcerazione e necrosi complete, a seconda delle dimensioni del vaso affetto e della gravità. Quasi tutte le malattie vascolari che colpiscono gli animali da compagnia interessano principalmente i vasi più piccoli.

Vasculite

La vasculite è un‘infiammazione che colpisce specificamente i vasi sanguigni ed è generalmente considerata un pattern di reazione, non una diagnosi definitiva. Qualsiasi diagnosi di vasculite deve quindi richiedere un‘indagine approfondita sui possibili fattori scatenanti 2 3.

I pazienti con vasculite reale sono spesso malati a livello sistemico; febbre, anoressia e letargia sono comuni. Il dolore è un altro disturbo spesso segnalato, sebbene possa essere variabile. Le lesioni cutanee della vasculite variano a seconda della gravità della compromissione vascolare e della conseguente ipossia tissutale. I casi lievi potrebbero mostrare alopecia, eritema, edema e orticaria 2 3. Una vasculite acuta più grave può causare ulcerazioni nettamente delimitate (Figura 1) o escare (aree di cute devitalizzata che è dura e fredda al tatto). Le aree più spesso interessate sono le pinne auricolari, i cuscinetti plantari, la punta della coda, lo scroto, la cavità orale e i punti di pressione, ma le lesioni possono essere anche generalizzate (Figura 2) (Figura 3a) (Figura 3b) 2 3. 

Sono stati segnalati molti fattori scatenanti per la vasculite ed è importante cercare di identificare l‘eziologia per ogni caso (Tabella 1). È particolarmente importante identificare i pazienti con vasculite settica (compresa la vasculite causata da piodermite profonda, endocardite o cellulite), poiché i trattamenti immunosoppressivi sono controindicati 3. È fondamentale raccogliere un‘anamnesi approfondita, compresi i dettagli su dieta, integratori, terapie topiche, vaccinazioni e tutti i medicinali somministrati. I pazienti devono ricevere un esame obiettivo generale, oltre all‘esame dermatologico. In tutti i casi occorre eseguire un esame emocromocitometrico completo (CBC), il profilo biochimico serico, l‘analisi dell‘urina e valutare i titoli per le malattie trasmesse da zecche.

La diagnosi di vasculite avviene in base alla biopsia cutanea, che va effettuata sulle lesioni acute (eritema e petecchie) e non sulla cute completamente ulcerata o necrotica. Le biopsie devono essere effettuate sul tessuto sottocutaneo, poiché le lesioni sono spesso molto profonde. Le lesioni istopatologiche mostrano essenzialmente danni delle pareti vascolari associati a infiammazione; sono spesso presenti microemorragia, leucocitoclasia (nuclei di granulociti frammentati) e necrosi. Le cellule infiammatorie più comuni sono i neutrofili e sono più spesso colpiti i piccoli vasi 2.

Alternative terapeutiche

Data l‘ampia gamma di gravità e segni clinici, i protocolli di trattamento devono essere adattati al singolo paziente (Tabella 2). Se si sospetta una reazione farmacologica, il medicinale incriminato deve essere interrotto. Le eventuali malattie infettive e la neoplasia devono essere trattate, dove possibile. Anche l‘ipersensibilità alimentare può essere un fattore scatenante (specialmente in presenza di vasculite orticarioide generalizzata) e una prova con dieta di eliminazione potrebbe essere considerata appropriata 2. 

I casi idiopatici molto lievi sono spesso gestiti con la pentossifillina, o una combinazione di doxiciclina e niacinamide 2. La pentossifillina è un derivato della metilxantina che aumenta la flessibilità eritrocitaria, diminuisce la viscosità ematica e ha effetti antinfiammatori. Generalmente è ben tollerata, sebbene la risposta clinica possa richiedere 1-3 mesi. La doxiciclina (un antibiotico a base di tetraciclina) e la niacinamide (una vitamina del gruppo B) usate insieme hanno effetti immunomodulatori, sebbene gli esatti meccanismi non siano del tutto compresi. Ci sono state segnalazioni di epatotossicità con la doxiciclina, ma questa condizione è rara. Questa combinazione di farmaci ha inoltre un esordio d’azione molto lento; se è necessaria una risposta rapida, sia la pentossifillina sia la doxiciclina/niacinamide possono essere combinate con i corticosteroidi. Anche la vitamina E è stata utilizzata insieme a doxiciclina/niacinamide.

I casi più gravi richiedono una terapia più aggressiva con esordio d’azione più rapido. I glucocorticoidi possono fornire un miglioramento molto rapido dei segni clinici, ma devono essere usati con cautela nei pazienti con ulcerazioni estese perché ritardano la guarigione della ferita. Le dosi antinfiammatorie (0,5-1 mg/kg/die) sono spesso sufficienti 3.

Possono essere usati anche agenti immunosoppressori secondari (p.e. farmaci steroidei, come pure la ciclosporina o l’azatioprina) La ciclosporina è stata usata per trattare la dermatite atopica e una varietà di condizioni immunomediate, inclusa la vasculite 2 4, sebbene il costo possa essere proibitivo. I prodotti microemulsionati di marca hanno un assorbimento migliore rispetto alle formulazioni generiche e sono quindi preferibili 4. L‘effetto massimo si osserva generalmente dopo 4 settimane, e l‘effetto indesiderato più comune è rappresentato da disturbi gastrointestinali transitori (vomito e diarrea). Per ridurre l‘incidenza del vomito sono stati segnalati sporadicamente il congelamento delle capsule e la loro somministrazione in tale stato 4, cosa che non sembra influenzare la biodisponibilità 5. Molti medicinali interagiscono con la ciclosporina, quindi il suo uso deve essere valutato attentamente quando si usano terapie combinate.

Un‘alternativa meno costosa come agente immunosoppressore secondario sarebbe un antagonista della purina come l‘azatioprina o il micofenolato mofetile 3 6. L‘azatioprina può causare epatotossicità e mielosoppressione, oltre a un rischio aumentato di pancreatite, cosa che rende necessari esami del sangue frequenti 3. Prima di iniziare la terapia sono generalmente raccomandati profilo biochimico serico e CBC da ripetere dopo 2, 4, 8 e 12 settimane di trattamento; a questo punto, se il farmaco è ben tollerato, i test sono solitamente ripetuti ogni 4 mesi. Una risposta clinica può richiedere 3-6 settimane. La comparsa dell‘epatotossicità è più probabile entro le prime 2-4 settimane, mentre l‘uso cronico può causare mielosoppressione 7.

Fino a poco tempo fa, il micofenolato mofetile non era utilizzato in modo estensivo come l‘azatioprina a causa del suo costo, ma oggi sono disponibili prodotti generici e il loro uso è in aumento 6. Ha meno effetti indesiderati rispetto all‘azatioprina, sebbene possa causare diarrea; la mielosoppressione è rara. Anche in questo caso, sono raccomandati CBC e profilo biochimico di riferimento, ma non è generalmente richiesto un monitoraggio intensivo. La risposta clinica può richiedere 3-8 settimane.

Nei casi di vasculite neutrofila che non rispondevano ad altre terapie sono stati raccomandati i sulfamidici (ad es., sulfasalazina e dapsone) 2 3. Essi interferiscono con il sistema della mieloperossidasi neutrofila, ma il loro esatto meccanismo d‘azione non è completamente compreso. La sulfasalazina è generalmente meglio tollerata ma può causare cheratocongiuntivite secca (CCS) reversibile. Il dapsone è stato associato a mielosoppressione, anemia emolitica, epatotossicità, neurotossicità e reazioni di ipersensibilità. Si raccomanda l‘esecuzione di CBC e profilo biochimico di riferimento da ripetere ogni 2-3 settimane per i primi 4 mesi, quindi ogni 3-4 mesi.

Come con altre dermatiti immunomediate, gli agenti secondari sono utilizzati a dose piena, con o senza corticosteroidi, finché non si raggiunge la remissione. Il corticosteroide viene quindi generalmente ridotto gradualmente, con l‘obiettivo di ridurre la dose del 25% ogni 2-4 settimane. Idealmente, l‘obiettivo è interrompere il corticosteroide prima di ridurre gradualmente l‘agente secondario, sempre del 25% ogni 4 settimane fino a raggiungere la dose minima efficace o interrompere il farmaco. In alcuni casi, può essere necessario mantenere basse dosi, sia del corticosteroide sia dell‘agente secondario.

Dermatopatie ischemiche

Si tratta di un gruppo di condizioni cliniche in cui il danno tissutale ischemico provoca lesioni senza una vasculite visibile significativa 8. Spesso chiamata “vasculite ipocellulare“, i segni clinici più comuni includono alopecia, iper- o ipopigmentazione, assottigliamento cutaneo, squame ed erosioni o ulcere lente a guarire. Queste lesioni sono tipicamente osservate nei punti di pressione e nelle estremità distali. Le lesioni istologiche più comuni sono l‘atrofia follicolare, il collagene mucinoso di colore pallido e la schisi nella zona della membrana basale.

Pannicolite correlata alla vaccinazione antirabbica 

Questa dermatopatia ischemica si presenta come un‘area focale di alopecia con iperpigmentazione e, occasionalmente, gonfiore o una placca nella sede di una vaccinazione antirabbica (Figura 4) 9. Si osserva più spesso nel Barbone miniatura e altri cani di taglia piccola 8 9. I segni si manifestano tipicamente 2-6 mesi dopo la vaccinazione e le lesioni sono indolenti. Spesso, la diagnosi si basa semplicemente sui segni clinici, ma la biopsia mostra una vasculite ipocellulare con atrofia follicolare e pallore dermico; può essere presente un‘infiammazione dei tessuti sottocutanei (pannicolite) 9. A volte si può osservare del materiale amorfo di colore blu verosimilmente costituito da componenti vaccinali, e nelle pareti dei vasi sanguigni è stata identificata un‘immunofluorescenza rabbia-specifica. Queste lesioni sono principalmente estetiche e richiedono raramente una terapia, ma se le lesioni sono in espansione si può usare la pentossifillina. Il richiamo della vaccinazione va fatto con cautela poiché la malattia può progredire.

Vasculopatia del margine della pinna auricolare

A volte chiamata necrosi trombovascolare proliferativa delle pinne auricolari, è una dermatopatia ischemica abbastanza comune che colpisce i margini dell‘orecchio. Le lesioni iniziano come un‘area di ispessimento e desquamazione, spesso a forma di cuneo, sulla superficie concava delle pinne auricolari, e possono progredire fino all‘ulcerazione e alla necrosi delle punte (Figura 5a) (Figura 5b) 8. Le lesioni sono generalmente bilaterali e possono deformare il margine dell‘orecchio. Molti casi sono idiopatici, ma potrebbe esserci un‘associazione con una vaccinazione recente o con reazioni cutanee avverse agli alimenti 8. Dato che le lesioni hanno un aspetto molto impressionante ed è difficile eseguire la biopsia in quella sede, la diagnosi si basa spesso sui soli segni clinici. La biopsia mostra un danno tissutale ischemico, con o senza vasculite ipocellulare, con possibile ispessimento grave delle pareti delle arteriole. Pentossifillina, doxiciclina/niacinamide e/o vitamina E sono i trattamenti più spesso utilizzati. Per i casi con ulcerazione o sanguinamento, sono spesso richieste dosi antinfiammatorie di corticosteroidi, ma devono essere usate con cautela perché possono ritardare la guarigione 8. L‘unguento contenente tacrolimus allo 0,1% ha un meccanismo d‘azione simile alla ciclosporina e può essere applicato localmente in questi casi, sebbene nei cani (e nell‘uomo) siano stati segnalati irritazione e prurito nella sede di applicazione. Se si sospetta una reazione avversa cutanea all’alimento, deve essere eseguita una prova con dieta di eliminazione. Per i casi che non rispondono alla gestione medica, la rimozione chirurgica delle pinne auricolari può essere curativa, ma dev‘essere eseguita con cautela. 

Dermatopatia ischemica generalizzata 

Questi casi si presentano con lesioni diffuse caratterizzate da un danno tissutale ischemico, specialmente sulle prominenze ossee del muso e sulle estremità (cioè parti distali degli arti, orecchie, pliche della pinna auricolare e coda) 8 10. Le lesioni iniziano spesso con alopecia, desquamazione e formazione di croste, e progrediscono verso erosioni e ulcere con eventuali cicatrici. Possono essere coinvolti i letti ungueali e lo sfaldamento degli artigli è un possibile riscontro. Può anche esserci una miopatia importante con conseguente atrofia muscolare grave (Figura 6) 10. Clinicamente questi casi sono spesso indistinguibili da quelli con dermatomiosite canina familiare (vedere di seguito). Le biopsie cutanee sono coerenti con una vasculite ipocellulare e mostrano le tipiche alterazioni ischemiche epidermiche e dermiche. Questa condizione può verificarsi negli animali giovani o adulti ed è stata associata alla vaccinazione, sebbene sia spesso idiopatica 8 9 10. Le eventuali infezioni batteriche secondarie possono causare prurito con conseguenti diagnosi errate di allergia. Le alternative terapeutiche includono pentossifillina, vitamina E, doxiciclina/niacinamide o ciclosporina, a seconda della gravità, ma i corticosteroidi sono spesso evitati perché possono esacerbare l‘atrofia epidermica e muscolare. Se scatenata da un vaccino, è necessario evitare di ripetere le vaccinazioni poiché possono causare una ricaduta.

Vasculite e vasculopatia familiare

Sono state segnalate numerose sindromi familiari uniche con vasculite e vasculopatia che saranno discusse brevemente di seguito.

Dermatomiosite familiare canina

È una dermatopatia ischemica generalizzata familiare che è stata segnalata in Border collie, Cane da pastore scozzese Shetland, Cane da pastore di Beauce, Kelpie australiano, Cào de agua e Cane da pastore belga Tervueren 11 12 13 14 15 16. I segni si manifestano tipicamente in cani di età inferiore ai 6 mesi, sebbene sia stato segnalato l‘esordio negli adulti; la gravità dei segni può andare da lieve a grave 8 11 12 13 14 15 16. Questi casi sono clinicamente e istologicamente indistinguibili dalla dermatopatia ischemica generalizzata e il trattamento è lo stesso per entrambe le condizioni.

Vasculopatia cutanea del Cane da pastore tedesco

I cani affetti sviluppano di solito i segni a 4-7 settimane di età e spesso entro 7-10 giorni dalla vaccinazione iniziale 17. I segni comprendono tipicamente gonfiore, depigmentazione e ulcerazione dei cuscinetti plantari, ulcere delle pinne auricolari, della punta della coda e del piano nasale, gonfiore del ponte del naso e depigmentazione nasale. Ripetere la vaccinazione provoca la recidiva o il peggioramento dei segni. I cani affetti sono generalmente letargici, febbrili, e talvolta zoppicano e hanno le articolazioni gonfie. In questi casi non ci sono anomalie di laboratorio costanti, e i pazienti guariscono generalmente entro 5-6 mesi di età; nessun trattamento ha mostrato di essere efficace. Le biopsie mostrano vasculopatia e pannicolite leggere con infiammazione centrata attorno a fasci di collagene degenerati 17.

Vasculite leucocitoclastica del piano nasale negli Scottish terrier

I segni clinici iniziano a 3-4 settimane di età con scolo nasale trasparente e ulcerazione del piano nasale, per poi peggiorare progressivamente con la distruzione del piano e della mucosa nasale 18. Le biopsie mostrano infiammazione piogranulomatosa, vasculite leucocitoclastica neutrofila e necrosi epidermica. Non è stato segnalato alcun trattamento efficace e tutti i cani affetti sono stati sottoposti a eutanasia.

Vasculite cutanea del Parson Jack Russell terrier

I segni clinici più comuni sono alopecia, formazione di croste e ulcerazioni sulle prominenze ossee, necrosi cuneiforme sulle punte delle pinne auricolari, e ulcerazione dei cuscinetti plantari 19. È stato segnalato che nel 60% dei casi le vaccinazioni erano state somministrate 2-3 settimane prima dell‘esordio delle lesioni. L‘istopatologia mostra vasculite leucocitoclastica, cheratinociti apoptosici e degenerazione ischemica dei follicoli piliferi. L‘aspetto clinico e istologico è simile alla dermatomiosite. I casi sono stati trattati con successo con prednisone, dapsone e/o vitamina E 19.

Arterite dermica del tartufo 

Una vasculite proliferativa che colpisce le arterie del derma e le arteriole sottostanti il tartufo è stata descritta principalmente nel San Bernardo, ma anche Schnauzer gigante e Bassethound 20 21. Le lesioni primarie consistono in un‘ulcerazione sanguinante che interessa solo il tartufo (Figura 7). Il sanguinamento può essere abbastanza grave da causare anemia e richiedere il ricovero. Questa condizione è stata trattata con successo senza la chirurgia con prednisone nella fase acuta, seguito da doxiciclina/niacinamide, oli di pesce e/o fluocinolone topico in dimetilsulfossido 20. Anche la chirurgia per asportare il tessuto interessato, legare i vasi e ricostruire un nuovo “tartufo” è stata coronata da successo 21.

Vasculopatia cutanea e renale del Levriero

Questa condizione colpisce più comunemente i levrieri di età compresa tra 1 e 4 anni 22. Le lesioni interessano più spesso il tarso, la grassella o la coscia e iniziano con ecchimosi che progrediscono a formare ulcere ben delimitate; queste si estendono nel tessuto sottocutaneo e guariscono lentamente. In alcuni casi si sviluppano azotemia, poliuria, polidipsia, vomito, feci scure o picee, salivazione anomala, febbre ed edema degli arti distali. Le biopsie cutanee mostrano trombosi e necrosi di arterie, arteriole, venule e capillari che causano ampie aree di necrosi tissutale. Le biopsie renali mostrano necrosi glomerulare iperacuta che coinvolge le arteriole afferenti, con trombi nei capillari glomerulari. Quando sono presenti segni di insufficienza renale, sono necessarie fluidoterapia aggressiva e terapia di supporto, ma spesso questi pazienti muoiono. Ci sono alcuni indizi che questa condizione possa essere simile alla sindrome uremica emolitica nell‘uomo, che è causata da una tossina di tipo Shiga prodotta da Escherichia coli 22.

Malattie vascolari ambientali

Vasculopatia solare

L‘esposizione cronica al sole può danneggiare i vasi nel derma superficiale. Colpisce più spesso la cute non pigmentata e leggermente coperta di peli del musello dorsale e del piano nasale. I segni clinici acuti sono eritema, gonfiore, erosioni o ulcerazioni, mentre l‘esposizione cronica può causare cicatrici e ulteriore depigmentazione. Il trattamento consiste principalmente nell‘evitare la luce solare.

Criofibrinogenemia e crioglobulinemia

È una malattia molto rara in cui le temperature fredde spingono il fibrinogeno o le globuline nel sangue a formare trombi o immunocomplessi che precipitano con conseguente vasculite. Il risultato finale è la compromissione del flusso ematico alle estremità, con conseguente dolore, eritema, porpora, acrocianosi e necrosi. Le crioglobuline possono anche colpire gli eritrociti e causare anemia emolitica, nefropatia o polineuropatia periferica. Queste condizioni possono essere primarie o secondarie a infezione o avvelenamento da piombo. La diagnosi avviene dimostrando l‘agglutinazione del sangue a basse temperature, eseguendo il test di Coombs o misurando i livelli di crioprecipitato. Il trattamento consiste nell‘evitare gli ambienti freddi, correggere la causa sottostante e, talvolta, fornire corticosteroidi o pentossifillina.

Le malattie vascolari cutanee colpiscono più comunemente la cute sopra i punti di pressione e le estremità distali come i cuscinetti plantari, la coda, le pinne auricolari e lo scroto. La vasculite causa spesso una sindrome clinica grave con segni sistemici, ulcerazioni e necrosi cutanee, mentre la dermatopatia ischemica è generalmente molto più lieve con lesioni causate dall’ipossia epidermica. In tutti i casi, i fattori scatenanti di base devono essere identificati ogni qualvolta possibile, e sebbene il trattamento della vasculite e delle dermatopatie ischemiche impieghi medicinali simili, la terapia deve sempre essere adattata alla gravità della malattia.