La barrera cutánea en la dermatitis atópica canina

Introducción 

La piel es una estructura asombrosa y el mayor órgano del cuerpo. Actúa como barrera vital entre los órganos internos y el exterior, protegiendo al individuo de sustancias extrañas y contribuyendo a la salud general del organismo. La epidermis es una estructura dinámica que tiene la capacidad de homeostasis que le permite hacer frente a los cambios de las condiciones externas. En este artículo se revisa el papel de la barrera cutánea en la dermatitis atópica canina (DAC) y cómo podemos optimizar su salud.

Anatomía de la epidermis

La epidermis está compuesta por varias capas de corneocitos, denominadas de dentro a fuera: estrato basal, estrato espinoso, estrato granuloso y estrato córneo (EC). El corneocito es el producto final de la queratinización epidérmica y, en el perro, la renovación de la epidermis dura unos 22 días; las células nuevas originadas en la capa basal migran hacia la superficie para sustituir a las células muertas de la capa externa. Las células se mantienen unidas por una matriz lipídica, compuesta por colesterol, ácidos grasos libres y ceramidas que contribuyen a la formación de la membrana laminar extracelular rica en lípidos. Una analogía que se utiliza frecuentemente para describir la barrera cutánea es la “teoría de la pared de ladrillos”, según la cual el EC son los “ladrillos”, mientras que la matriz intercelular rica en lípidos es el “cemento” (Figura 1a) 1. La integridad del EC, particularmente de la matriz lipídica, es importante para el mantenimiento de la función barrera de la piel. 

Además de los lípidos intercelulares, la capa más externa del EC está recubierta de diversas moléculas hidrofóbicas que forman una barrera protectora frente a microbios y alergenos. La función de la superficie cutánea y de sus lípidos se ha investigado ampliamente en la dermatitis atópica (DA), tanto en personas como en perros, y se cree que los cambios en la composición lipídica (ácidos grasos libres y ceramidas) de la piel lesionada en caso de DA, así como la conformación laminar, comprometen la integridad de la barrera cutánea (Figura 1b) 2. Aunque todavía no hay evidencias definitivas de la relación entre la disfunción de la barrera cutánea y el desarrollo de la DA en el perro, se han asociado algunos genes con los defectos en la integridad de la barrera epidérmica en perros con DA, como los que codifican las proteínas placofilina-2 (PKP2) y filagrina (FLG) 3. En medicina humana, la pérdida de agua transepidérmica (TEWL) y la hidratación de la piel se utilizan como medidas para evaluar la función de barrera cutánea, la eficacia del tratamiento en pacientes atópicos y la evaluación de productos cosméticos 4. Estas medidas se utilizan con frecuencia en los ensayos clínicos debido a su naturaleza no invasiva y su comodidad, pero todavía no se han estandarizado las técnicas para su uso en el perro. 

Microbiota cutánea

La piel también está colonizada por diversos microorganismos (bacterias, Malassezia y hongos) conocidos como microbiota. En los últimos años, gracias a los avances en la secuenciación de nueva generación, se ha podido identificar una gran variedad de residentes cutáneos, pudiendo existir diferencias significativas entre la microbiota de las diferentes zonas corporales de un mismo perro. Cabe destacar que la microbiota es susceptible al efecto de factores como tratamientos tópicos, tratamientos sistémicos (especialmente con antimicrobianos) e incluso a las condiciones ambientales. 

La exposición a una microbiota de amplio espectro durante los primeros años de vida contribuye a la adaptación a microorganismos no nocivos 5, tal y como sugiere la llamada “hipótesis de la higiene” de la atopia del ser humano. Esta hipótesis se propuso en 1989 para explicar la creciente prevalencia de la dermatitis atópica en las personas y sugiere que una mayor exposición a infecciones en la infancia podría proporcionar protección frente al desarrollo de trastornos atópicos en etapas posteriores de la vida. Los bebés suelen nacer con una respuesta inmunitaria de tipo Th2 (células T colaboradoras) y durante el periodo postnatal esta respuesta puede cambiar rápidamente hacia el tipo Th1 gracias a la exposición microbiológica o puede verse potenciada por la exposición precoz a alergenos. Se sabe que las células Th2 están implicadas en las reacciones alérgicas, mientras que la respuesta Th1 está dirigida fundamentalmente hacia los patógenos infecciosos. Lo ideal sería que ambas respuestas estuvieran equilibradas; en bebés con menos probabilidad de desarrollar trastornos atópicos, en etapas posteriores de la vida, se ha observado un patrón Th1/Th2 equilibrado. Lamentablemente, no se han realizado estudios en perros con DA que respalden esta hipótesis, pero las investigaciones indican que en los perros atópicos existe una menor diversidad en el microbioma cutáneo que en los perros sanos 6. Además, cuando los perros con DA experimentan un brote agudo se produce una alteración temporal del equilibrio de su microbiota (disbiosis) debido al aumento significativo de Staphylococcus spp. No obstante, tras el tratamiento antimicrobiano y durante la remisión de las lesiones, la pérdida de agua transepidérmica se reduce y se restablece la diversidad microbiana7. 

La dermatitis atópica canina  

La DAC es una enfermedad cutánea inflamatoria pruriginosa y predominantemente impulsada por células T. Su patogenia es multifactorial, con la compleja interacción de varios factores como la deficiente regulación inmunitaria, las anomalías de la barrera cutánea, la predisposición genética, los factores ambientales y la disbiosis (Figura 2). Se ha sugerido que los factores ambientales desempeñan un papel importante en el desarrollo de la DAC 3, ya que el estilo de vida de un perro, sobre todo durante la etapa de crecimiento, influye notablemente en la maduración del sistema inmune. Así, si el cachorro crece en un entorno rural, acompañado de numerosos miembros de la camada y en contacto con otros animales, el riesgo de desarrollar en un futuro DA puede verse reducido. Además, también se ha indicado que la infección por Toxocara canis podría tener un efecto protector frente a la DAC inducida por Dermatophagoides farina (ácaro del polvo doméstico) 3.

La principal característica clínica de la DAC es el prurito, que puede presentar un patrón estacional o no estacional. Las lesiones suelen estar localizadas en la región periocular, alrededor del hocico, las axilas, la región inguinal, la zona perianal y las extremidades (Figura 3). Los perros con DA pueden presentar trastornos recurrentes como la otitis externa y la pododermatitis, que suelen estar asociadas a infecciones bacterianas secundarias o a un sobrecrecimiento de Malassezia. El diagnóstico de la DAC se basa en la exclusión de otras enfermedades cutáneas pruriginosas, especialmente las que imitan a la DA, como la infestación por pulgas/hipersensibilidad a la picadura de la pulga, la sarna y la reacción adversa a los alimentos (RAA). Una vez realizado el tratamiento profiláctico frente a los ectoparásitos, así como las pruebas diagnósticas necesarias, incluyendo la dieta de eliminación, se pueden utilizar los criterios de Favrot para emitir el diagnóstico clínico de DA (Tabla 1) 8. Para identificar los alergenos relacionados con la DAC, existen pruebas cutáneas y serológicas de IgE aunque hay que tener en cuenta que estas pruebas solo son necesarias cuando se considere la inmunoterapia alergeno-específica 9.

Tabla 1. Criterios de Favrot para la dermatitis atópica canina. Si se cumplen 5 o más de los criterios existe al menos un 80% de posibilidades de que la causa del prurito sea la DA.

Factores de complicación – pioderma

Staphylococcus pseudintermedius es uno de los microorganismos comensales de la piel del perro y un patógeno oportunista en casos de pioderma y otitis externa, siendo estas afecciones frecuentes en perros con DA y/o RAA 10. La piel sana tiene sus propios mecanismos de defensa para evitar el sobrecrecimiento bacteriano, como los péptidos antimicrobianos (PAM), las beta-defensinas (BD) y las catelicidinas (caths), localizadas en los espacios extracelulares del EC 11. La microbiota y la barrera cutánea trabajan conjuntamente para mantener la integridad de la piel y defenderla del exterior. Todavía no se han determinado con exactitud los factores que contribuyen a la mayor susceptibilidad de los perros con DA a las infecciones por Staphylococcus spp. El diagnóstico de una infección cutánea bacteriana (foliculitis superficial y pioderma) se basa en la presentación clínica (pápulas, pústulas o collaretes epidérmicos – Figura 4) y en la identificación de cocos intracelulares en la citología. Las infecciones bacterianas secundarias se pueden controlar eficazmente mediante tratamientos tópicos. Mantener la higiene de la piel y el pelo mediante baños con champú puede ser especialmente beneficioso en perros con DA, ya que ayudan a promover la salud de la barrera cutánea. El baño con champú disminuye la presencia de alergenos adheridos a la superficie de la piel o el pelo, evitando la consiguiente irritación. Además, en estudios in vitro se ha sugerido que los champús o espumas que contienen antisépticos pueden tener una eficacia residual de hasta 14 días 12 por lo que los productos con clorhexidina, peróxido de benzoilo, lactato de etilo, povidona yodada o triclosán pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la pioderma superficial 13. Estos productos se deben utilizar 2 o 3 veces a la semana, disminuyendo la frecuencia a una vez a la semana cuando las lesiones se resuelvan 13. Además, está recomendado el uso de mupirocina y ácido fusídico como antimicrobianos tópicos, debido al menor riesgo de desarrollar S. pseudintermedius multirresistente (SPMR). La administración sistémica de antimicrobianos solo se debe considerar cuando el tratamiento tópico no sea eficaz o cuando la profundidad y/o localización de la infección superen el alcance del tratamiento tópico, seleccionando el antimicrobiano en función de los resultados del antibiograma. En general, el tratamiento se debe continuar durante 2 semanas más tras la remisión de las lesiones. Sin embargo, dada la aparición emergente de SPMR a nivel mundial, es altamente recomendable priorizar el tratamiento tópico frente al tratamiento sistémico repetido, siempre que la enfermedad del paciente lo permita. 

Factores de complicación – Malassezia 

Malassezia pachydermatis es una levadura lípido-dependiente que se encuentra en la superficie de la piel. El exceso de lípidos en la superficie, las alteraciones en la función de barrera del EC y la respuesta inmune aberrante en la DA pueden contribuir al sobrecrecimiento de este patógeno oportunista 14. La colonización en el cachorro es similar a la de Staphylococcus spp., produciéndose una transmisión materna a través del lamido y el amamantamiento en las primeras etapas de la vida. Cuando las condiciones son favorables, Malassezia puede proliferar dentro del EC, produciéndose numerosos antígenos y alergenos 14. Estos antígenos pueden penetrar en la epidermis y desencadenar una respuesta inmunitaria en perros con DA, dando lugar a prurito y eritema. Malassezia tiende a proliferar en zonas de la piel con mucha humedad, como los pliegues cutáneos alrededor de las orejas, los labios, el ano, las axilas, la región inguinal y las patas/zonas interdigitales. La presentación clínica puede incluir prurito y eritema, acompañados de mal olor o piel grasa. No existe un método de referencia para el diagnóstico de dermatitis por Malassezia, pero se suele basar en la citología cutánea y la presentación clínica compatible; el cultivo, la histopatología y las pruebas de IgE carecen de valor diagnóstico clínico. 

Las principales opciones terapéuticas se basan en la administración de antifúngicos como los imidazoles tópicos, el clotrimazol, el climbazol y el miconazol. También se puede utilizar terbinafina o champú con clorhexidina (2%) y miconazol (2%). Sin embargo, aunque los ingredientes antisépticos pueden disminuir sustancialmente el sobrecrecimiento de Malassezia, los productos de baño emolientes que contienen aceites limpiadores y los champús emolientes con un hidratante a base de ceramidas también han demostrado una eficacia clínica similar  15.

Factores de complicación – pulgas y reacciones adversas al alimento

El control de las pulgas y la eliminación de los alergenos alimentarios son estrategias fundamentales para el tratamiento de la DAC, ya que ayudan a reducir el umbral del prurito y, en última instancia, mejoran la calidad de vida del paciente. Para el control eficaz de las pulgas durante todo el año se recomienda la administración oral de adulticidas, ya que los baños con champú pueden eliminar los productos tópicos y reducir su eficacia. Los productos a base de isoxazolinas han demostrado tener un efecto rápido, siendo capaces de eliminar las pulgas a las 24 horas tras la administración, lo que evita nuevas picaduras de pulgas. 

Las reacciones adversas al alimento pueden coexistir con la DA y, de hecho, entre el 9-50% de los perros con lesiones indicativas de DA tienen RAA. Para diferenciar las RAA de la DA (debida principalmente a alergenos ambientales) se debe realizar una prueba con una dieta de eliminación de 8 semanas de duración en las que el perro debe alimentarse exclusivamente con un alimento que contenga proteínas nuevas o hidrolizadas. También es recomendable realizar a continuación una prueba de provocación para identificar los alergenos alimentarios específicos y eliminarlos posteriormente de la alimentación diaria del perro. Aunque el mecanismo inmunitario exacto de la RAA no se conoce del todo, en un estudio en perros con RAA en los que se observó una mejoría durante la prueba de eliminación, el 90% volvió a presentar signos clínicos (rascado, lamido de patas, frotarse la cara) al realizar la prueba de provocación, algunos de ellos, a las pocas horas de ingerir el alimento 16. 

Control y manejo de la DAC

La DAC es una enfermedad cutánea que no se puede curar y cuyo tratamiento suele ser de por vida, debiéndose adaptar individualmente a cada paciente. La inmunoterapia alergeno-específica (ITAE) se considera un tratamiento específico y se basa en la inyección de concentraciones gradualmente crecientes de los alergenos ambientales identificados en las pruebas cutáneas y serológicas de IgE. La eficacia clínica de la ITAE es de aproximadamente el 60% y para observar una mejoría notable se suelen necesitar entre 9 y 12 meses de tratamiento 17. Recientemente se han desarrollado alternativas a la tradicional inyección subcutánea mediante la inmunoterapia intralinfática y la sublingual; la inducción es más rápida, y el primer método no requiere aguja 18. Sin embargo, durante el periodo transcurrido hasta observar una mejoría con la ITAE es esencial tratar el prurito y las lesiones cutáneas de forma continuada. El manejo de la DAC depende de la fase de la enfermedad, por ejemplo, los brotes agudos requieren una intervención rápida, mientras que el enfoque terapéutico para el control de la enfermedad crónica o la prevención de las recaídas es diferente. Como el prurito es el signo clave de la DA y es frecuente que esté asociado al desarrollo de lesiones cutáneas secundarias, el tratamiento se debe dirigir hacia la disminución del picor. El tratamiento puede ser tópico y/o sistémico dependiendo de la intensidad del prurito y de la distribución y la extensión de las lesiones. Para controlar los brotes agudos, los fármacos que se consideran más eficaces por su acción rápida son los glucocorticoides (tópicos y sistémicos) y el oclacitinib, aunque los glucocorticoides presentan efectos adversos incluyendo poliuria, polidipsia, polifagia, mayor susceptibilidad a las infecciones e hiperadrenocorticismo iatrogénico. El uso de glucocorticoides a largo plazo o en dosis elevadas requiere un estrecho seguimiento y utilizar otra alternativa si es posible. Cuando se haya conseguido reducir la intensidad de las lesiones cutáneas y sean leves, es preferible utilizar oclacitinib por su eficacia en el tratamiento del prurito residual y en los brotes leves, ya que disminuye la vía de señalización del prurito, así como las citoquinas proinflamatorias. Sin embargo, después de la pauta inicial de administración, de dos veces al día durante dos semanas, los pacientes suelen presentar un fenómeno de rebote cuando pasan a una única administración diaria 19. Para evitarlo, se puede combinar el tratamiento con la administración tópica de aceponato de hidrocortisona 20. 

El enfoque de estos tratamientos se puede considerar reactivo y se debe utilizar principalmente durante los brotes o como tratamiento del prurito. Una vez controladas las lesiones de la piel, se debe cambiar el tratamiento y utilizar fármacos diana con menos efectos secundarios en el individuo, como la ciclosporina y el tacrolimus. La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurina que se une al citoplasma de los linfocitos, inhibiendo la activación de las células T y sus mediadores de regulación. Aunque pueden ser necesarias de 2 a 4 semanas para demostrar una eficacia clínica, tiene una semivida prolongada, por lo que existe una mayor probabilidad de reducir la frecuencia de administración que con otros fármacos. La ciclosporina se considera segura para la administración a largo plazo, aunque los pacientes pueden presentar inicialmente efectos adversos como vómitos y diarrea que se suelen resolver espontáneamente sin un tratamiento adicional. El tacrolimus en pomada no provoca las reacciones adversas (p. ej., atrofia cutánea o comedones) de los glucocorticoides tópicos, pero algunos perros pueden presentar una irritación leve. En casos bien controlados, se recomienda utilizar lokivetmab (anticuerpo monoclonal anti-interleuquina-31, que es un mediador frecuente del prurito en perros con DA) como tratamiento proactivo 21. El objetivo es reducir de forma persistente la inflamación subclínica residual que podría desencadenar brotes agudos. 

Para evitar recidivas, el restablecimiento directo de la función barrera de la piel es otro factor importante. Con este objetivo desde hace mucho tiempo se utilizan los ácidos grasos esenciales (AGE) orales o los alimentos enriquecidos en ácidos grasos. Se ha demostrado que la administración de AGE en perros con DA durante un periodo de 9 meses puede reducir la dosis de fármacos y la puntuación del prurito 22. Sin embargo, no hay evidencias que respalden el uso de antihistamínicos y probióticos como opciones para el tratamiento de la DAC. 

Conclusión 

La dermatitis atópica canina (DAC) es una enfermedad cutánea pruriginosa crónica recidivante frecuente en la clínica veterinaria. En la patogenia están implicados factores relacionados con la alteración de la barrera cutánea; genes asociados a un estrato córneo defectuoso, la microbiota y factores del entorno que influyen en el equilibrio inmunitario. Las estrategias y opciones de tratamiento han avanzado significativamente durante la última década, pero el primer paso es realizar un diagnóstico correcto. Las infecciones bacterianas y/o por levaduras pueden comprometer la eficacia del tratamiento y, en última instancia, la elección del tratamiento depende de la fase y la gravedad de la enfermedad. Aunque la dermatitis atópica no es curable, el enfoque multimodal puede proporcionar al paciente una buena calidad de vida. Garantizar la salud de la barrera cutánea debería ayudar a prevenir la aparición de brotes o exacerbación del prurito y la inflamación.