La barriera cutanea nella dermatite atopica canina

Introduzione 

La cute è una struttura straordinaria ed è l’organo più grande del corpo. Agisce da barriera vitale tra gli organi interni e l’ambiente esterno, proteggendo l’individuo dalle sostanze estranee e contribuendo alla salute generale; inoltre, l’epidermide si è evoluta fino a diventare una struttura dinamica con capacità omeostatiche in grado di far fronte alle alterazioni delle condizioni esterne. Questo articolo esamina il ruolo della barriera cutanea in relazione alla dermatite atopica canina (DAc) e discute su come favorire il suo benessere.

Anatomia dell’epidermide

L’epidermide è costituita da 5 diversi strati, vale a dire (dall’interno verso l’esterno) lo strato basale, lo strato spinoso, lo strato granuloso, e lo strato corneo (SC). Il corneocita è il prodotto finale della cheratinizzazione epidermica, nel cane il rinnovamento dell’epidermide richiede circa 22 giorni; le nuove cellule originate dallo strato basale migrano verso l’alto per sostituire lo strato esterno di cellule morte. Le cellule sono tenute insieme da una matrice lipidica, composta da colesterolo, acidi grassi liberi e ceramidi che contribuiscono a formare membrane lamellari extracellulari ricche in lipidi. Un’analogia spesso usata per descrivere la barriera cutanea è la “teoria del muro di mattoni” secondo cui lo SC forma i “mattoni”, mentre gli strati ricchi in lipidi tra le cellule formano la “malta” (Figura 1a) 1. L’integrità dello SC, in particolare della matrice lipidica, è importante per mantenere la funzione della barriera cutanea. 

Oltre ai lipidi intercellulari, lo strato più esterno dello SC è rivestito da una varietà di molecole idrofobiche, che formano una barriera protettiva contro microbi e allergeni. La funzione dei lipidi della superficie cutanea è stata ampiamente studiate nell’ambito della dermatite atopica (DA) sia nell’uomo che nei cani, si ritiene che le alterazioni della composizione lipidica (acidi grassi liberi e ceramidi), le lesioni cutanee dovute alla DA e la conformazione lamellare compromettano l’integrità della barriera cutanea (Figura 1b) 2. Sebbene manchi ancora una chiara evidenza della relazione tra la disfunzione della barriera cutanea e lo sviluppo della DAc, sono stati individuati specifici geni responsabili dei difetti d’integrità della barriera epidermica in caso di DAc, come ad esempio i geni che codificano per la proteina dell’esoscheletro placofilina 2 (PKP2) e la filaggrina (FLG) 3. In medicina umana, la perdita di acqua transepidermica (TEWL) e l’idratazione cutanea (SH) sono utili per valutare la funzionalità della barriera cutanea, l’efficacia del trattamento per la DAc e l’utilità dei prodotti cosmetici 4. Le misurazioni di TEWL e SH vengono effettuate spesso in ambito clinico, in quanto metodi non invasivi e convenienti, ma queste tecniche non sono ancora state standardizzate per l’uso nei cani. 

Microbiota cutaneo

La cute è colonizzata da una vasta gamma di microrganismi (batteri, Malassezia e funghi) noti come microbiota. Negli ultimi anni, il progresso delle tecniche di sequenziamento di nuova generazione ha consentito l’identificazione di un’ampia gamma di microrganismi cutanei, e si è visto che il microbiota può variare in modo significativo tra le varie sedi corporee di uno stesso cane. È interessante notare che il microbiota è suscettibile alle influenze di fattori come ad esempio la terapia topica, i trattamenti sistemici (soprattutto antimicrobici) e persino le condizioni ambientali. 

L’esposizione a diversi microbiota nelle prime fasi della vita contribuisce all’adattamento ai microrganismi non dannosi 5 e riflette la cosiddetta “ipotesi igienica” dell’atopia umana. Questa è stata proposta nel 1989 per spiegare la crescente prevalenza delle atopie osservate nell’uomo, suggerisce che una maggiore incidenza di infezioni infantili potrebbe fornire protezione contro lo sviluppo delle malattie atopiche. I bambini nascono con una risposta immunitaria basata tendenzialmente sui Th (linfociti T-helper) 2; tale risposta può essere inibita dopo la nascita in seguito all’esposizione ai diversi stimoli microbiologici, o può essere potenziata dall’esposizione precoce agli allergeni. È noto che i linfociti Th2 sono coinvolti nelle risposte allergiche, mentre la risposta di Th1 è diretta essenzialmente contro i patogeni infettivi. Idealmente, le due popolazioni dovrebbero essere in equilibrio ed è stato osservato che i neonati con meno probabilità di sviluppare più avanti la malattia atopica avevano un pattern Th1/Th2 equilibrato. Sfortunatamente, attualmente non esiste alcuna ricerca che supporti l’ipotesi igienica nei cani con DA, ma vi sono studi che indicano una minore diversità nel microbiota cutaneo dei cani atopici rispetto ai cani sani il cui microbiota mostra una ricca diversità 6. Inoltre, quando i cani con DA manifestano riacutizzazioni, si verifica una temporanea compromissione dell’equilibrio del microbiota (disbiosi) a causa dell’aumento sostanziale di Staphylococcus spp. Tuttavia, dopo la terapia antimicrobica e durante la remissione delle lesioni, la TEWL si riduce e la diversità microbica viene ripristinata 7. 

Dermatite atopica canina  

La DAc è una malattia cutanea infiammatoria pruriginosa ed è guidata in prevalenza dai linfociti T. La sua patogenesi è multifattoriale, dipende da una complessa interazione tra disregolazione immunitaria, anomalie della barriera cutanea, predisposizione genetica, fattori ambientali e disbiosi (Figura 2). Si ipotizza che i fattori ambientali svolgano un ruolo significativo nello sviluppo della DAc 3, poiché lo stile di vita del cane, soprattutto durante l’infanzia, ha una notevole influenza sulla maturazione del sistema immunitario. Pertanto, crescere in un ambiente rurale, convivere con molti membri della famiglia, ed essere in contatto con altri animali può ridurre il rischio di sviluppare la DAc più avanti nella vita. Inoltre, vi è l’indicazione che l’infestazione da Toxocara canis potrebbe avere un effetto protettivo contro la DAc indotta da Dermatophagoides farina (acaro della polvere domestica) 3.

La manifestazione clinica primaria della DAc è il prurito, che può avere un pattern stagionale o non stagionale. Le lesioni si riscontrano spesso in aree come ad esempio la regione perioculare, l’area perilabiale, le ascelle, la regione inguinale, l’area perianale, e le estremità (Figura 3). I cani con DAc possono manifestare problemi ricorrenti come, ad esempio, otite esterna e pododermatite, che sono spesso associati a infezioni batteriche secondarie o all’iperproliferazione di Malassezia. La diagnosi di DAc si basa sull’esclusione delle altre malattie cutanee pruriginose, in particolare quelle con sintomatologia simile alla DAc, come ad esempio infestazione da pulci/ipersensibilità al morso della pulce, scabbia e reazioni avverse al cibo (RAC). Una volta eseguiti la profilassi antiparassitaria, gli esami diagnostici e la prova della dieta di eliminazione, i criteri di Favrot possono essere utili nello stabilire una diagnosi clinica di DAc (Tabella 1) 8. Per l’identificazione degli allergeni legati alla DAc sono disponibili test cutanei e test sierologici per le IgE anche se va tenuto presente che questi test sono necessari solo quando si valuta l’immunoterapia allergene-specifica 9.

Tabella 1. Criteri di Favrot per la dermatite atopica canina. Se sono soddisfatti 5 o più criteri c’è almeno l’80% di possibilità che la causa del prurito sia l’AD.

Fattori complicanti: piodermite

Lo Staphylococcus pseudointermedius è uno dei commensali della cute canina ed è un patogeno opportunista nella piodermite e nell’otite esterna, spesso associato a condizioni sottostanti come DAc e/o reazioni avverse al cibo 10. La cute sana ha i propri meccanismi di difesa per prevenire l’iperproliferazione batterica, come ad esempio peptidi antimicrobici (AMP), beta-defensine (BD) e catelicidine, situati negli spazi extracellulari dello SC 11. Il microbiota e la barriera cutanea lavorano insieme per mantenere l’integrità e difendersi dall’ambiente esterno. Gli esatti fattori che contribuiscono ad aumentare la predisposizione alle infezioni da Staphylococcus spp. dei cani con DA non sono completamente chiariti. La diagnosi di infezione cutanea batterica (follicolite superficiale e piodermite) si basa sulle manifestazioni cliniche (papule, pustole o collaretti epidermici) (Figura 4) e sulla citologia, con presenza di cocchi intracellulari. La gestione efficace delle infezioni batteriche secondarie può essere ottenuta attraverso trattamenti topici. Mantenere l’igiene della cute e del pelo mediante l’uso degli shampoo può essere particolarmente utile nei cani con DAc, poiché aiuta a promuovere una barriera cutanea sana. Gli shampoo riducono il numero di allergeni attaccati alla superficie cutanea o al mantello, prevenendo l’ulteriore irritazione. Inoltre, studi in vitro suggeriscono che i preparati sotto forma di shampoo o mousse che includono ingredienti antisettici possono avere un’efficacia residua massima di 14 giorni 12, e i prodotti contenenti clorexidina, perossido di benzoile, lattato di etile, iodio-povidone o triclosano possono essere utili nel trattamento della piodermite superficiale 13. Questi dovrebbero essere usati 2-3 volte alla settimana e poi ridotti gradualmente a una volta a settimana se le lesioni si risolvono 13. Inoltre, la mupirocina e l’acido fusidico sono raccomandati come agenti antimicrobici topici, dato il rischio inferiore di sviluppare S. pseudointermedius multifarmacoresistente (MRSP). La terapia antimicrobica sistemica dovrebbe essere considerata solo se il trattamento topico si rivela inefficace o se la profondità e la localizzazione dell’infezione non rendono possibile una terapia topica; gli antibiotici andrebbero selezionati in seguito all’antibiogramma. In generale, il ciclo di trattamento deve essere proseguito per 2 settimane dopo la remissione delle lesioni. Tuttavia, data l’emergenza globale della MRSP, se le condizioni del paziente lo consentono, è fortemente consigliabile dare priorità ai trattamenti topici rispetto alla terapia antibiotica sistemica. 

Fattori complicanti: Malassezia 

Malassezia pachydermatis è un lievito lipido-dipendente presente sulla superficie cutanea. Eccessi di lipidi superficiali, compromissione nella funzione della barriera dello SC e una reazione immunitaria aberrante nella DAc, possono contribuire all’iperproliferazione di questo patogeno opportunista 14. La colonizzazione nei cuccioli avviene in modo simile a quella di Staphylococcus spp., con trasmissione attraverso il leccamento e le cure parentali della madre nelle primissime fasi di vita. Quando le condizioni sono favorevoli, la Malassezia può proliferare sullo SC, producendo numerosi antigeni e allergeni 14. Questi antigeni possono penetrare nell’epidermide e innescare una risposta immunitaria nei cani con DAc, provocando prurito ed eritema. La Malassezia tende a prosperare sulle aree cutanee più umide, come ad esempio le pliche cutanee attorno alle orecchie, alle labbra, all’ano, alle ascelle, alla regione inguinale e agli artigli/alle aree interdigitali. Le manifestazioni cliniche possono includere prurito ed eritema, accompagnati da cattivo odore o da cute untuosa. Non esiste uno standard di riferimento per la diagnosi della dermatite da Malassezia, ma la citologia cutanea e il quadro clinico compatibile risultano essere i metodi più efficaci; la coltura, l’istopatologia e i test delle IgE non hanno un valore diagnostico concreto. 

Il trattamento consiste principalmente nell’uso di agenti antifungini come ad esempio derivati imidazolici, clotrimazolo, climbazolo, e miconazolo ad uso topico. Le alternative sono la terbinafina e gli shampoo con clorexidina al 2%/miconazolo al 2%. Tuttavia, sebbene gli antisettici possano sostanzialmente ridurre l’iperproliferazione di Malassezia, hanno dimostrato un’efficacia clinica simile anche i prodotti da bagno emollienti, contenenti oli detergenti, e gli shampoo emollienti con un agente idratante a base di ceramide 15.

Fattori complicanti: pulci e reazioni avverse al cibo 

Il controllo delle pulci e l’eliminazione degli allergeni alimentari sono strategie essenziali nella gestione della DAc, poiché aiutano a ridurre la soglia del prurito, migliorando in definitiva la qualità di vita del paziente. Gli adulticidi per via orale sono indicati per un controllo efficace delle pulci durante tutto l’anno, poiché gli shampoo possono dilavare i prodotti topici e ridurne l’efficacia. I prodotti a base di isoxazoline hanno dimostrato agire in maniera rapida ed efficace, riuscendo a eliminare le pulci entro 24 ore dalla somministrazione, prevenendo così ulteriori morsi da pulce. 

Le reazioni avverse al cibo possono coesistere con la DAc, con stime del 9-50% tra i cani che mostrano segni indicativi di DAc. Per differenziare la RAC dalla dermatite atopica (che è dovuta principalmente ad allergeni ambientali) è necessario seguire un rigoroso studio con dieta di eliminazione di 8 settimane basato su una dieta mai fornita prima o una dieta con proteine idrolizzate. Dopo lo studio con dieta di eliminazione, si consiglia inoltre di considerare l’esecuzione di test di provocazione per identificare specifici allergeni alimentari e rimuoverli successivamente dalla dieta quotidiana del cane. Sebbene l’esatto meccanismo immunitario della RAC non sia completamente compreso, uno studio condotto su cani affetti che avevano mostrato un miglioramento clinico significativo dopo uno studio con dieta di eliminazione ha riferito che il 90% ha mostrato nuovamente segni clinici (prurito, leccatura delle zampe, sfregamento del muso) alla ripetizione dei test, con alcuni segni emersi entro poche ore dalla somministrazione della dieta di provocazione 16. 

Controllo e gestione della DAc

La DAc è una malattia cutanea che non può essere curata e richiede di solito una gestione a vita personalizzata sul singolo paziente. L’immunoterapia allergene-specifica (ASIT) è considerata il trattamento specifico, prevede iniezioni di concentrazioni crescenti di allergeni ambientali identificati mediante test cutanei e sierologia delle IgE. L’efficacia clinica della ASIT è circa il 60% e possono volerci 9-12 mesi di trattamento prima di apprezzare evidenti miglioramenti 17. Recentemente, sono state introdotte opzioni di immunoterapia intralinfatica e sublinguale come alternative al tradizionale metodo di iniezione sottocutanea; queste offrono un’induzione più rapida e il secondo metodo è senza ago 18. Tuttavia, è essenziale gestire il prurito e le lesioni cutanee in modo continuativo finché ASIT non allevia i segni clinici. La gestione della DAc dipende dallo stadio della malattia; quindi, ad esempio, un intervento rapido in caso di riacutizzazioni, il controllo della malattia cronica, o la prevenzione delle recidive. Poiché il prurito è il segno principale della DA e sono comuni le lesioni cutanee secondarie, il trattamento dovrebbe focalizzarsi sulla diminuzione del prurito. A seconda dell’intensità del prurito, della distribuzione e dell’estensione delle lesioni, è possibile scegliere la terapia topica e/o sistemica. Per controllare le riacutizzazioni, i glucocorticoidi (topici e sistemici) e l’oclacitinib sono considerati i più efficaci grazie alla loro azione rapida, sebbene i glucocorticoidi siano noti per i potenziali effetti collaterali, che possono includere poliuria, polidipsia, polifagia, aumento della suscettibilità alle infezioni e iperadrenocorticismo iatrogeno. L’uso a lungo termine o ad alte dosi dei glucocorticoidi dev’essere attentamente monitorato, con il passaggio ad altri regimi, se possibile. Quando le lesioni cutanee sono di lieve entità, l’oclacitinib è preferito per la sua efficacia nel gestire il prurito residuo e le riacutizzazioni leggere, poiché inibisce le vie di trasmissione del prurito e le citochine proinfiammatorie. Tuttavia, dopo la fase iniziale di due settimane con dosaggio due volte al giorno, i pazienti mostrano spesso l’effetto rimbalzo quando il trattamento viene ridotto gradualmente a una volta al giorno 19. Per evitare questo effetto, è possibile aggiungere idrocortisone aceponato topico come terapia combinata 20. 

Questi regimi possono essere considerati una terapia reattiva, da utilizzare principalmente durante le riacutizzazioni in corso o per la gestione del prurito. Una volta che la sintomatologia è sotto controllo, il trattamento deve essere modificato, utilizzando farmaci a bersaglio ristretto che abbiano un impatto minore sul soggetto, tipicamente ciclosporina e tacrolimus. La ciclosporina è un inibitore della calcineurina che si lega al citoplasma dei linfociti, inibendo l’attivazione dei linfociti T e dei rispettivi mediatori. Tuttavia, la ciclosporina richiede 2-4 settimane prima di mostrare l’efficacia clinica, ma grazie alla sua emivita prolungata, i pazienti hanno maggiori possibilità di ridurla gradualmente a una frequenza inferiore rispetto ad altri medicinali. È considerata sicura per la somministrazione a lungo termine, sebbene i pazienti possano soffrire di effetti avversi transitori iniziali come, ad esempio, vomito e diarrea; di solito, questi si risolvono spontaneamente senza ulteriore trattamento. L’unguento a base di tacrolimus non causa le reazioni avverse (ad es. atrofia cutanea o comedoni) osservate con i glucocorticoidi topici, ma in alcuni cani si potrebbe avere una lieve irritazione. Nei casi ben gestiti, si raccomanda come terapia proattiva il lokivetmab (un anticorpo monoclonale che ha come target l’interleuchina [IL]-31, un comune mediatore del prurito nei pazienti con DAc) 21. Il concetto è ridurre costantemente l’infiammazione subclinica residua che potrebbe potenzialmente innescare riacutizzazioni improvvise. 

Per prevenire la recidiva della DAc, il ripristino diretto della funzione della barriera cutanea è un altro fattore importante, e da molti anni si utilizzano acidi grassi essenziali (AGE) per via orale o alimenti arricchiti con acidi grassi. È stato dimostrato che nei cani con DA gli AGE riducono il punteggio relativo ai medicinali e il prurito per una durata di 9 mesi 22, mentre gli antistaminici e i probiotici hanno mostrato un’insufficiente evidenza a supporto del loro uso come opzioni terapeutiche nella DAc. 

Conclusione 

La dermatite atopica canina (DAc) è una malattia cutanea pruriginosa cronica recidivante spesso osservata nella pratica veterinaria. La patogenesi è legata alla compromissione della barriera cutanea; i geni associati a difetti dello strato corneo, il microbiota e i fattori ambientali che influenzano l’equilibrio immunitario sono tutti collegati al suo sviluppo. I protocolli e le strategie di trattamento hanno visto progressi significativi negli ultimi dieci anni, ma una diagnosi corretta è il primo passo nella gestione del paziente con DAc. Una concomitante infezione batterica e/o da lieviti può compromettere l’efficacia del trattamento e, in definitiva, la scelta della terapia dipende dalla fase e dalla gravità della condizione. Sebbene la dermatite atopica non sia curabile, un approccio multimodale può garantire al cane una buona qualità di vita, e garantire una barriera cutanea sana dovrebbe aiutare a prevenire ulteriori esacerbazioni del prurito e dell’infiammazione.