Le sfide diagnostiche della dermatite atopica canina

Introduzione

La dermatite atopica canina (DAC) è una dermatite comune di natura infiammatoria, che colpisce fino al 15% della popolazione canina nel mondo 1. La patogenesi è multifattoriale ed è noto che hanno un ruolo centrale sia la disfunzione della barriera cutanea sia la disregolazione immunologica, entrambe potenzialmente influenzate da fattori genetici e ambientali. Gli eventi immunologici, mediati o meno dalle IgE, sono caratteristici della patogenesi, con gli allergeni che costituiscono i fattori scatenanti principali 2. La caratteristica di laboratorio più spesso associata alla DAC è il livello di IgE sieriche allergene-specifiche, ma (a differenza dell'uomo) livelli elevati di IgE totali non aiutano nella diagnosi di DAC. È stato segnalato che nel cane si ritrovano livelli di IgE molto più elevati che nell'uomo, probabilmente a causa della loro esposizione più frequente alle infestazioni parassitarie 3.

Due sono i principali fattori di rischio per la dermatite atopica: la predisposizione di razza (ad es. colpisce fino al 50% dei West Highland White Terrier) e un'anamnesi familiare di DAC 4. Tuttavia la manifestazione fenotipica della malattia è molto variabile, poiché sono coinvolti fattori genetici e ambientali, non solo tra diverse razze, ma anche tra singoli cani della stessa razza. Dato che la DAC è una malattia complessa con molteplici sfaccettature, e che altre patologie possono mimarla, la diagnosi clinica definitiva è una sfida.

Considerazioni diagnostiche

Poiché non esiste attualmente un biomarker affidabile in grado di differenziare la DAC da altri disturbi dermatologici, la diagnosi rimane clinica, e quindi il Medico Veterinario deve interpretare e considerare vari aspetti, inclusa l'anamnesi, le caratteristiche cliniche ed escludere altre diagnosi differenziali. La Figura 1 illustra un algoritmo per la diagnosi di DAC. Il primo passo consiste nell'escludere altre diagnosi differenziali, perché, sebbene il prurito sia il riscontro più costante, non è esclusivo. Durante la fase diagnostica iniziale, devono essere escluse le infestazioni da ectoparassiti e le infezioni batteriche o da lieviti, secondarie a un disturbo non pruriginoso (es. endocrinopatie, adenite sebacea), o, meno spesso, a malattia neoplastica (es. linfoma cutaneo, più spesso osservato nei pazienti anziani), in base al segnalamento, all'anamnesi oppure a ulteriori test mirati (Tabella 1). Un aspetto molto tipico della DAC può essere osservato all'esordio, quando il prurito può non essere associato ad alcuna lesione, oppure a lesioni cutanee primarie come ad esempio eritema ed eventualmente papule. Con la progressione nel tempo e l’instaurarsi di infezioni secondarie, si possono presentare segni come pustole, alopecia, escoriazioni, lichenificazione, formazione di croste e seborrea. Il muso, la faccia interna delle pinne auricolari, le ascelle, le aree addominali, inguinali e/o perineali e le estremità distali sono sedi d’elezione nella maggior parte dei cani con DAC (Figura 2), anche se le aree corporee colpite possono variare con la razza 5.

 

Una volta escluse altre eziologie potenziali, si possono applicare i criteri clinici standardizzati per la DAC ("criteri di Favrot") per facilitare l'interpretazione dei riscontri clinici del cane con prurito (Tabella 2). Questi criteri non vanno impiegati prima di questa fase perché, sebbene circa l'80% dei cani che soddisfano cinque di questi criteri abbia la DAC, il restante 20% avrà un’altra malattia. Quindi, circa il 20% dei cani che hanno la DAC non mostrerà almeno cinque di questi fattori.

 

 

Test per gli allergeni ambientali

Una volta effettuata una diagnosi clinica di DAC, sono indicate ulteriori valutazioni, soprattutto per determinare quali allergeni aggravino i segni clinici. Questo approccio permette sia la selezione appropriata di misure di prevenzione del contatto (soprattutto con gli allergeni alimentari, anche se alcune possono essere adottate anche per gli acari della polvere), sia la selezione degli allergeni per un’eventuale immunoterapia allergene-specifica. In generale, se un cane ha una DAC stagionale, sono giustificati accertamenti diagnostici immediati per gli allergeni ambientali; al contrario, per cani con prurito costante e/o segni clinici gastrointestinali, si deve escludere la dermatite alimentare prima di testare le cause ambientali. Un approccio spesso utilizzato dall’autrice consiste nell'iniziare a fornire un’alimentazione commerciale a base di proteine idrolizzate come dieta di eliminazione. Se i segni clinici persistono, si procede con i test per gli allergeni ambientali, mediante test cutanei in vivo (prevalentemente l'intradermoreazione), oppure in vitro tramite sierologia delle IgE allergene-specifiche (ASIS). A parte una scarsa risposta al trial alimentare, i fattori che richiedono solitamente test allergologici sono: cane con segni clinici gravi, persistenza dei segni per più di 3 mesi/anno o insuccesso della gestione con terapia sintomatica (a causa di effetti indesiderati significativi del farmaco/scarsa compliance del proprietario) 6.

Nessuno dei due metodi sopra citati è un test di screening per DAC, contribuiscono solo a confermare la diagnosi clinica e identificare lo/gli allergeni. Nella maggior parte dei cani con DAC si identificheranno IgE allergene-specifiche agli allergeni ambientali, anche se in alcuni casi i livelli di IgE non saranno elevati ("dermatite simil-atopica").

Entrambi i test hanno svantaggi e vantaggi, nessuno è superiore rispetto all'altro e possono essere considerati complementari, poiché il tasso di successo dell’immunoterapia allergene-specifica (ASIT) suggerisce che i due metodi forniscono risultati comparabili 7. Quando il costo non è un problema, l’autrice preferisce eseguire sia i test cutanei che l’ASIS; se vi sono rischi potenziali o se il paziente non è collaborativo, l’ASIS diventa l’opzione di partenza. Se i risultati non sono conclusivi, vengono combinati per l’ASIT; in caso contrario, le scelte per l’ASIT sono generalmente basate sui risultati ASIS. Per entrambi i metodi si devono scegliere allergeni clinicamente pertinenti, in base all'anamnesi del paziente e al giudizio del Medico Veterinario.

Il prick test è tornato recentemente alla ribalta, ma ricordiamo che non è una metodica validata all’utilizzo in medicina veterinaria. In commercio si trovano anche test salivari, ma al momento della stesura di questo articolo non possono essere raccomandati come strumento diagnostico.

Intradermoreazione (IDR)

L’intradermoreazione è una misura indiretta della reattività dei mastociti cutanei, basata sulla presenza di IgE allergene-specifiche sulla loro superficie, ed è il metodo diagnostico preferito in dermatologia, anche perché i mastociti possono legare singole IgE allergene-specifiche per più di un anno 8. I dati su sensibilità e specificità dell’IDR sono limitati, anche se la letteratura riporta che siano pari a 30-90% e > 50-95%, rispettivamente 69. Tuttavia, è molto difficile fare una valutazione precisa dati i numerosissimi fattori intrinseci (es. stato immunologico del paziente) ed estrinseci (es. qualità dell'allergene, capacità dell’operatore di eseguire l’IDR, stagione, farmaci).

Selezione dell'allergene

La selezione degli allergeni più appropriati da utilizzare per l’IDR dipende dalla localizzazione geografica e può essere facilitata dall’accesso a certe risorse come Medici Veterinari specialisti o cliniche umane, laboratori di allergologia, libri di testo o, quando disponibile, il servizio di allergologia dell'ASL competente. Tuttavia, la scelta deve essere revisionata periodicamente, togliendo o aggiungendo allergeni come appropriato. Per esempio, il profilo di IDR iniziale dell’autrice, composto da 43 allergeni, è stato ridotto ai 13 allergeni ambientali più frequenti (Riquadro 1), e allineato con gli allergeni utilizzati presso la clinica dermatologica umana locale. Questo profilo rivisto si è rivelato efficace negli ultimi sette anni.

 

L’IDR può utilizzare sia allergeni liofilizzati sia allergeni prediluiti in fase acquosa, progettati per l'immunoterapia (che hanno solitamente una durata di conservazione di almeno 6-12 mesi), con gli allergeni ulteriormente diluiti come indicato nella Tabella 3. Se conservati in siringhe di plastica a +4 °C, rimangono stabili fino a 2 settimane, 8 settimane in flaconcini di vetro; tuttavia, l’estratto allergenico perde comunque potenza con il tempo 9, la diluizione e temperature più elevate. Si raccomanda di evitare gli allergeni glicerinati (solitamente usati per i prick test nell’uomo) dati i possibili effetti irritanti del conservante glicerina.

 

Sierologia delle IgE allergene-specifiche (ASIS) 

L’ASIS in vitro viene ampiamente utilizzata in medicina veterinaria poiché offre diversi vantaggi rispetto all’IDT, come l’eliminazione di rischi gravi legati alla sedazione o alle reazioni anafilattiche, la comodità (niente tosatura e contenzione, breve durata) e la minore probabilità che una terapia farmacologica precedente o attuale influenzi negativamente i risultati 9. Sono disponibili vari test, ad esempio i metodi in fase solida RAST o ELISA (il più utilizzato) o i dosaggi immunoenzimatici in fase liquida 9. Quando sono stati introdotti per la prima volta, questi test avevano dimostrato alcuni svantaggi, in particolare scarsa specificità. Alcuni miglioramenti, in particolare lo sviluppo di reagenti appropriati per la rilevazione delle IgE canine, ne hanno migliorato l'accuratezza diagnostica 11. Altre limitazioni sono la variabilità inter- e intra-laboratorio e la cross reattività 12. Inoltre, dati recenti mostrano che la presenza di anticorpi IgE contro determinanti cross-reattivi dei carboidrati (anticorpi anti-DCC) può essere parzialmente responsabile di falsi positivi, specialmente con i pollini 13. Il blocco degli anticorpi anti-DCC ha migliorato fortemente la correlazione tra IDR e ASIS nel cane 12, e una notevole diminuzione di reazioni positive agli allergeni del polline nel gatto 14. Il fatto clinicamente rilevante è che i risultati ottenuti con l’ASIT non sembrano dipendere dalla scelta di ricorrere all’ASIS 9; inoltre, come notato sopra, l'efficacia dell’ASIT è comparabile a prescindere dal fatto che la scelta degli allergeni sia basata sui risultati dell’intradermoreazione o dell’ASIS. Per questo motivo, l’ASIS può essere la scelta diagnostica preferita per i Medici Veterinari generalisti quando l’IDR non sia un'opzione, sia internamente, sia tramite invio a un centro specializzato.

Altri possibili test

Il prick test è il gold standard per la diagnosi di ipersensibilità di tipo I nella dermatite atopica umana, per diverse ragioni: bassi costi dell'allergene (gli allergeni glicerinati tendono a essere stabili per lunghi periodi di tempo), interpretazione rapida dei risultati, assenza di effetti indesiderati e specificità elevata 15. Inoltre, viene ritenuto significativamente meno doloroso.

Esiste un report di allergologia veterinaria sul prick test risalente agli anni al 90 16, che concludeva che il metodo fosse inferiore all’intradermoreazione in termini di interpretazione dei risultati; in seguito non sono stati fatti ulteriori studi per portare questo test nella pratica clinica. Tuttavia, negli ultimi anni si è rinnovato un interesse clinico e scientifico nel valutare i benefici di questo strumento diagnostico nel cane e nel gatto. In uno studio, il test è stato eseguito con 8 diversi allergeni ambientali su 20 cani sani 17, senza alcun segno di dolore o fastidio con una versione semplificata della procedura (che richiedeva in media 5 minuti, compresi la rasatura del pelo e l'applicazione dell'allergene). L'intensità dei risultati positivi variava da 3 a 12 mm (mediana di 9 mm), ma questo studio era volto alla sola valutazione dei valori soglia nel cane sano. Uno studio simile ha valutato sensibilità e specificità di questo metodo per 11 allergeni ambientali comuni in cani non allergici e con dermatite atopica spontanea 18. La sensibilità è stata stimata al 66% (possibilità di identificare gli allergeni target in 3 cani su 5, falsi negativi negli altri due cani), mentre la specificità era del 100% (nessun falso positivo). Tali studi suggeriscono che il prick test potrebbe essere in futuro un metodo pratico e accurato come diagnostica aggiuntiva per la DAC, sebbene ancora da validare in allergologia veterinaria. Oggi, l'autrice utilizza questo test principalmente per testare reazioni di ipersensibilità gravi nei confronti del veleno di Hymenoptera (ad es. api e vespe) 19, con la procedura mostrata in Figura 4.

Infine, in alcuni paesi sono ora disponibili dosaggi su saliva e pelo per la diagnosi della reazione avversa al cibo (RAC) e/o delle allergie ambientali. Tuttavia, studi recenti condotti sul cane hanno dimostrato per tutti questi test una mancanza di sensibilità e specificità 2022, cosa che attualmente ne sconsiglia l'impiego.

Conclusione

La diagnosi di dermatite atopica può essere effettuata solo in base ai dati derivati dall'anamnesi, visita clinica ed esclusione delle altre diagnosi differenziali. Nessun test di laboratorio può diagnosticare la dermatite atopica canina, e quindi il loro uso eccessivo va scoraggiato, per limitare la percentuale di diagnosi errate. Nella dermatite atopica, l'identificazione dell'allergene causale è essenziale ma è solo l'ultimo passaggio degli accertamenti diagnostici, che influenzerà in modo significativo la gestione a lungo termine e la qualità di vita del paziente.