Panoramica delle reazioni avverse al cibo nel cane

Introduzione

Il termine "reazione avversa al cibo" (RAC) indica qualsiasi reazione clinica anomala derivante dall'ingestione di alimenti o additivi alimentari, e la sua natura può essere classificata come tossica o non tossica 12. Il primo tipo è associato a sostanze che sono componenti alimentari naturali, o che risultano presenti dopo la preparazione dell'alimento o a causa della sua contaminazione; può interessare qualsiasi individuo ed è dose-dipendente. Al contrario, le reazioni avverse al cibo di natura non tossica dipendono dalla predisposizione del soggetto e sono classificate come intolleranze alimentari (cioè, non immunomediate) o allergie alimentari (cioè, immunomediate) (Figura 1).

Le intolleranze alimentari, che nell'uomo rappresentano la maggior parte delle RAC, includono le reazioni enzimatiche e quelle derivanti dalle proprietà farmacologiche degli alimenti 13. Le allergie alimentari sono risposte immunitarie anomale all'alimento ingerito e sono specifiche e riproducibili 4. Nell'uomo, queste risposte possono essere IgE-mediate, non IgE-mediate, o miste. Le risposte IgE-mediate sono quelle maggiormente studiate (e meglio definite in letteratura) e includono: orticaria e angioedema, rino-congiuntivite, edema laringeo, disfonia, sindrome allergica orale, segni gastrointestinali, anafilassi sistemica e anafilassi indotta dall'esercizio fisico 5. Il gruppo dei disturbi non IgE-mediati comprende: dermatite erpetiforme, sindrome enterocolitica, colite, proctite, reflusso gastroesofageo, malattia celiaca ed emosiderosi polmonare. La categoria di ipersensibilità mista comprende: dermatite atopica, disturbi eosinofilici esofagei e gastrointestinali, e asma. Nel cane è più difficile fare questa differenziazione, sia perché non esistono studi sufficienti sui meccanismi patogenetici delle RAC, sia perché le manifestazioni cliniche non sono eterogenee come nell'uomo, e il quadro clinico è spesso sovrapponibile. Inoltre, non esiste un test accurato per la loro diagnosi e differenziazione, motivo per cui questo gruppo di allergie canine riceve il termine più generico di "reazioni avverse al cibo".

Incidenza, prevalenza e predisposizioni

La RAC è la terza allergia cutanea canina più comune (dopo l'ipersensibilità alle punture delle pulci [DAPP] e la dermatite atopica canina [DAC]). Si stima che, in una dieta di eliminazione, circa il 25-30% dei cani mostri una risposta alla variazione alimentare e abbia quindi una diagnosi di reazione avversa al cibo. Una recente revisione sistematica ha segnalato che la prevalenza della RAC variava a seconda del tipo di diagnosi emessa: 1-2% di qualsiasi diagnosi; 0-24% tra le dermatiti; 9-40% dei cani con prurito; 8-62% dei cani con qualsiasi condizione allergica cutanea; 9-50% dei cani con lesioni cutanee suggestive di dermatite atopica 6. Tuttavia, la diagnosi di reazione cutanea avversa al cibo è confermata solo dalla recidiva dei sintomi dopo test di provocazione con l'alimento responsabile della reazione. Non tutti gli studi pubblicati includevano test di provocazione ed è quindi possibile che la RAC sia sovra-diagnosticata; infatti, molti animali rispondono perché il nuovo alimento è di qualità superiore, o grazie ad altri interventi terapeutici (es. trattamenti antiparassitari, antimicrobici o con shampoo) forniti in combinazione con l’alimentazione.

Patologia e possibili fattori scatenanti

I meccanismi patogenetici della RAC non sono del tutto compresi. Il tratto gastrointestinale viene continuamente esposto ad antigeni estranei derivanti dagli alimenti, dal microbiota o da patogeni e, sebbene alcuni di questi antigeni siano innocui, altri sono pericolosi e devono essere rimossi. Qualsiasi varco nella barriera mucosale promuove l'infiammazione locale e aumenta l'interazione tra l'antigene luminale e il sistema immunitario mucosale.

Nell'animale sano, l'attivazione linfocitaria avviene solo quando un allergene potenzialmente pericoloso entra in contatto con il sistema immunitario. Al contrario, quando viene identificato un allergene esterno ma non pericoloso (come, ad esempio, un allergene alimentare), vengono messi in atto vari meccanismi per indurre la tolleranza. Il processo che inibisce l'attivazione linfocitaria è chiamato tolleranza orale, ed è oggi noto che coinvolge meccanismi multipli; uno dei fattori determinanti principali è rappresentato dalla dose di antigene ingerita. Dosi basse favoriscono l'induzione dei linfociti T regolatori (Treg), mentre dosi più elevate favoriscono l'induzione dell'anergia o della delezione, anche se questi processi non sono esclusivi e potrebbero avere funzionalità sovrapposte.

Sebbene questi meccanismi siano molto efficienti nella maggior parte della popolazione, singoli soggetti possono sensibilizzarsi contro gli alimenti per scarsa induzione della tolleranza orale o cedimento nella tolleranza orale stabilita 7. Attualmente non è del tutto compreso il motivo di queste risposte anomale, ma è chiaro che la causa è multifattoriale, coinvolgendo fattori legati all'ospite e agli alimenti 8.

Segnalamento

Un recente studio che analizzava i dati del segnalamento di 825 cani con allergia alimentare ha prodotto informazioni utili. L'età all'esordio variava da pochi mesi a 13 anni, con una media di 2,9 anni 9. Il 22% dei cani aveva mostrato i primi segni clinici entro i 6 mesi d'età, e il 38% a meno di un anno d'età. Le razze più rappresentate erano Pastore tedesco (13%), West Highland White Terrier (11%), nonché Labrador e Golden retriever (19%), che costituiscono insieme oltre il 40% di tutti i casi. Labrador e West Highland White Terrier erano considerati predisposti rispetto alla popolazione normale. Non esiste una definita predisposizione di sesso, che sembra variare ampiamente tra gli studi con un rapporto mediano femmine/maschi pari a 0,9.

 

Presentazione clinica

Le reazioni avverse al cibo possono essere difficili da diagnosticare per mancanza di segni patognomonici. Il prurito non stagionale è il segno clinico più comune ed è spesso il primo a emergere. Il prurito è localizzato principalmente nella zona ventrale, soprattutto a livello di ascelle, inguine e zampe (sulla faccia palmare e/o plantare e sulle aree interdigitali dorsali). Spesso si nota anche prurito delle orecchie. Una recente review che ha valutato i segni dermatologici della RAC canina ha suggerito che circa il 50% dei cani affetti mostri prurito generalizzato, e che l'irritazione anale, sebbene segnalata in alcuni individui, sia rara (4-25%) 10 (Figura 2).

Sebbene il prurito interessi spesso aree tipiche, non è patognomonico, poiché molte altre dermatiti colpiscono le stesse aree, ed esistono altre forme di ipersensibilità come, ad esempio, la dermatite atopica non indotta dall’alimento e la DAPP. Nei casi di reazione avversa al cibo sono spesso segnalati eritema e papule, con una distribuzione parallela a quella del prurito (Figura 3), mentre altri segni cutanei possono includere autotraumatismo causato da grattamento/leccamento, colorazione brunastra del pelo sulle zampe (Figura 4), ipotricosi, alopecia, escoriazioni e croste. Nel tempo, il trauma cutaneo causa iperpigmentazione e lichenificazione e può condurre a infezioni cutanee secondarie (Figure 5 e 6). Se il trattamento non è tempestivo, i batteri e/o i lieviti perpetuano l'infiammazione (Figura 7), aggravando lo stato di salute del cane e instaurando un circolo vizioso dove la sensazione pruriginosa porta l'animale a grattarsi di più e di conseguenza questo aumenta l'autotraumatismo.

Il 13-100% dei casi di RAC può ricordare la DAC (cioè un'infiammazione cutanea pruriginosa con segni clinici caratteristici), e può anche presentarsi come piodermite superficiale ricorrente (nell'11-70% dei casi). Si osserva spesso otite esterna (3-69%) spesso associata a prurito (80%), sebbene possa anche essere l'unico sintomo 1112 (Figura 8). Altre possibili presentazioni includono piodermatite traumatica (1-9%) o, meno spesso, dermatite da Malassezia, orticaria e fistole perianali. Raramente sono stati segnalati angioedema, vasculite orticarioide, vasculite leucocitoclastica neutrofilica, sindrome da allergia orale, eritema multiforme e foruncolosi interdigitale secondaria a RAC.

Oltre ai segni dermatologici, la RAC può anche causare segni gastrointestinali, che includono diarrea cronica e/o vomito, feci molli o aumento della frequenza di defecazione. Inoltre, sono stati segnalati dolore addominale, borborigmi e flatulenza. Nel 6-44% dei cani affetti, sono stati osservati segni dermatologici e gastrointestinali concomitanti, ma questi non sono considerati patognomonici. Sono state segnalate anche altre enteropatie legate alla RAC, molto più rare e caratterizzate da diarrea cronica intermittente o persistente con notevole risposta alla dieta di eliminazione.

Infine, la RAC può essere associata a congiuntivite e (raramente) malattia respiratoria, tra cui bronchite, rinite e broncopneumopatia ostruttiva cronica, e persino convulsioni.

Riscontri diagnostici

La diagnosi di RAC si basa su anamnesi, segni clinici, esclusione di altre malattie pruriginose e trial alimentare ex-adiuvantibus (Figura 9). Dato che i segni sono variabili e non patognomonici, è necessario considerare altre diagnosi differenziali (parassitarie, infettive e allergiche). Infestazioni da ectoparassiti (ad es. Sarcoptes) e DAP possono essere escluse mediante test cutanei e controllo degli ectoparassiti. Le infestazioni secondarie da batteri e lieviti devono essere prima confermate citologicamente e quindi trattate adeguatamente. Se i segni persistono dopo aver escluso queste cause, è probabile un'eziologia allergica. Tuttavia, è necessario differenziare la RAC dalla DAC, poiché i segni clinici possono essere identici e non esistono test di laboratorio che ne consentano una differenziazione affidabile.

La diagnosi di RAC richiede generalmente una prova con dieta di eliminazione. Ciò comporta la somministrazione di un alimento a base di una fonte proteica nuova per il sistema immunitario del cane, o un alimento a base di proteine idrolizzate. Tuttavia, il grado di idrolisi delle proteine negli alimenti commerciali può variare e il Medico Veterinario deve selezionarlo con cura 13. Alcuni autori raccomandano l'uso di alimentazione casalinga al posto degli alimenti ipoallergenici commerciali, perché questo riduce il rischio di introdurre erroneamente componenti alimentari indesiderati; tuttavia, l’alimentazione casalinga può essere problematiche, ad esempio perché nutrizionalmente sbilanciata, richiede tempo per la preparazione, ed è costosa, soprattutto per le razze di taglia grande.

Gli alimenti ipoallergenici commerciali impiegano una fonte proteica ampiamente idrolizzata; sebbene possano contenere fonti proteiche spesso consumate dal cane (ad es. pollame), tramite l’idrolisi, un metodo di lavorazione, si rimuove efficacemente gli epitopi allergenici, impedendo al sistema immunitario di riconoscere l'allergene responsabile.

Una prova con dieta di eliminazione della durata di otto settimane consente generalmente la diagnosi nel 90% dei casi di RAC 14; tuttavia, uno studio recente ha mostrato che, se il prurito e l'infiammazione vengono controllati con glucocorticoidi nelle prime 2 settimane della prova, è possibile ridurne la durata; nei cani che non presentano una recidiva dopo l'interruzione dei glucocorticoidi si può anticipare il test di provocazione, riducendo così il periodo totale necessario per ottenere la diagnosi 15.
 

I cani che rispondono alla dieta di eliminazione andranno quindi sottoposti al test di provocazione con l’alimento precedente o con i singoli ingredienti di questa (almeno 7-14 giorni per ogni componente alimentare), per valutare l'eventuale recidiva dei segni clinici. Singoli animali possono essere allergici a proteine differenti: il 40% dei cani reagisce a due ingredienti mentre il 20% reagisce a tre o più ingredienti 1. Solo i cani che migliorano se sottoposti a dieta di eliminazione e poi mostrano un'esacerbazione dei segni una volta esposti nuovamente all'allergene o agli allergeni incriminati ricevono una diagnosi definitiva di RAC.

Controllo e gestione

Non esiste una cura per la RAC, ed evitare rigorosamente il contatto con gli allergeni alimentari è l'unico modo per prevenire le recidive. Tuttavia, le esposizioni accidentali non sono rare e, sebbene le recidive non siano pericolose per la vita, sono spiacevoli e possono ridurre la qualità di vita, sia dei cani sia dei loro proprietari, oltre a poter richiedere un intervento a breve termine. Ciò può comprendere l'uso di glucocorticoidi topici, utili per le lesioni localizzate, o il trattamento sistemico in presenza di lesioni o prurito generalizzato. La preferenza dell'autrice è oclacitinib (0,4-0,6 mg/kg BID PO per il tempo necessario a controllare la recidiva, quindi interrotto) o prednisone/metilprednisolone (0,5-1,0 mg/kg PO die, una o due volte al giorno) 171819, con la dose ridotta gradualmente fino alla cessazione una volta ottenuta la remissione. Quest'ultima opzione tende a fornire un miglioramento più rapido rispetto alla ciclosporina.

Quando non è possibile identificare gli allergeni responsabili o se le esposizioni accidentali sono troppo frequenti, si consigliano terapie più sicure a lungo termine. Ciò comporta generalmente l'uso di oclacitinib o ciclosporina per via orale, poiché i glucocorticoidi dovrebbero essere evitati in questo scenario, per quanto possibile. Oclacitinib deve essere somministrato allo stesso dosaggio utilizzato per le manifestazioni acute, due volte al giorno per 14 giorni e successivamente una volta al giorno. La ciclosporina deve essere somministrata a 5 mg/kg SID finché i segni clinici non sono alleviati, quindi ridotta gradualmente a una dose tale da mantenere la remissione. Un'alternativa introdotta di recente è lokivetmab, un anticorpo monoclonale (mAb) per cani che ha come target IL-31 20. Somministrato in un'unica iniezione una volta al mese, ha dimostrato di attenuare rapidamente i segni clinici, con la riduzione del prurito entro un giorno dalla somministrazione e il miglioramento delle lesioni entro 7 giorni 21.

Gli acidi grassi essenziali (EFAs) per via orale sono di scarsa utilità nel trattamento delle riacutizzazioni, dato che occorre molto tempo per avere un possibile effetto benefico, anche se permettono di ridurre la dose di glucocorticoidi, quando usati a lungo termine. Altri medicinali (es. masitinib e interferone gamma canino ricombinante) sembrano fornire un beneficio limitato o nullo, e comunque il loro uso è generalmente off-label quando impiegati per questa patologia 22. Farmaci come la pentossifillina orale ad alto dosaggio, il metotrexato orale a basso dosaggio una volta alla settimana, e altri farmaci adiuvanti tra cui antistaminici e vitamina E non sono stati studiati approfonditamente e richiedono ulteriore prova della loro efficacia.

Ogni volta che la patologia si riacutizza, è importante verificare la presenza di eventuali infezioni batteriche/da lieviti sulla cute e sulle orecchie. Se diagnosticate, devono essere somministrati shampoo e spray antimicrobici topici; oppure, se necessario, antibiotici topici e/o sistemici appropriati in base alle linee guida nazionali per il trattamento antimicrobico 182324.

Infine, è stata recentemente studiata l'immunoterapia sublinguale come possibile trattamento per la RAC canina, e almeno uno studio ha dimostrato che può indurre desensibilizzazione clinica in sicurezza 25; quindi, in futuro, questa opzione potrebbe aiutare a indurre la tolleranza, prevenendo l'esposizione accidentale di cani ad allergeni alimentari specifici.

Conclusione

Le reazioni avverse al cibo (RAC) sono prevalenti nel cane e, sebbene possano mostrare segni clinici caratteristici in localizzazioni tipiche, questi non sono purtroppo patognomonici e altre patologie possono avere le stesse manifestazioni. A complicare le cose, i cani possono essere affetti da dermatite atopica non indotta dall’alimento e ipersensibilità alle punture delle pulci, e la RAC può causare altri problemi, da sola o insieme alle lesioni cutanee. La diagnosi è basata sull'anamnesi, sulla presentazione clinica, sull'esclusione delle altre diagnosi differenziali, e su una prova con dieta di eliminazione. La terapia consiste nell'evitare rigorosamente l'allergene alimentare (sebbene l'esposizione accidentale possa causare recidiva dei segni clinici, richiedendo un trattamento sintomatico); tuttavia, quando è impossibile identificare gli allergeni responsabili, l'uso di un farmaci a lungo termine e la gestione nutrizionale sono necessari per supportare il benessere del cane.