Reações cutâneas adversas aos alimentos

Introdução

A dermatite atópica é uma dermatopatia crônica, inflamatória e pruriginosa que afeta cães geneticamente predispostos. Os avanços científicos sobre a sua etiopatogenia sugerem que se trate de uma síndrome clínica multifatorial, resultante da complexa combinação de fatores, como alteração da barreira cutânea, disfunção da resposta imune e hiper-reatividade neurogênica, o que leva a infecções recorrentes e hipersensibilidade a alérgenos ambientais, alimentos e/ou microrganismos 1. Embora em cães com dermatite atópica as alergias a alérgenos ambientais sejam descritas com mais frequência do que as reações adversas aos alimentos, essas reações podem ocorrer em até 50% dos casos de dermatite atópica 2, e devem ser consideradas em todos os cães com prurido não sazonal na presença ou ausência de sinais gastrointestinais concomitantes. Tais casos tendem a ocorrer em cães jovens, frequentemente são de difícil tratamento ou controle 3 e podem estar associados a reações mediadas por IgE ou reações inflamatórias mediadas por células a alérgenos ou componentes alimentares 4. Este artigo descreve os principais alérgenos alimentares e os mecanismos imunológicos envolvidos, bem como os aspectos clínicos de cães com prurido crônico por dermatite atópica induzida por alimentos.

Alérgenos alimentares

Os alérgenos alimentares são moléculas que, após serem ingeridas, podem desencadear reações de hipersensibilidade. As proteínas parecem ser os principais alérgenos alimentares, mas os carboidratos e lipídios também podem ser responsáveis, especialmente quando conjugados com proteínas (lipoproteínas ou glicoproteínas) 5. Em geral, o tamanho máximo de um alérgeno está relacionado com a capacidade de absorção da mucosa intestinal. Em seres humanos, os alérgenos alimentares são quase sempre glicoproteínas termoestáveis, solúveis em água e resistentes a proteases digestivas, com peso molecular (PM) de 10-70 kDa 6.

Em cães, 78% dos casos descritos de reações adversas aos alimentos estão relacionados com alérgenos presentes na carne bovina, em produtos lácteos e no trigo, embora já tenham sido observadas reações contra carne de frango, suíno e soja 4. Estudos indicaram que os cães com reações adversas aos alimentos reagem principalmente à IgG, à fosfoglicomutase e à albumina sérica da carne bovina, embora seja possível a ocorrência de reações cruzadas em virtude da homologia entre as imunoglobulinas ovinas e bovinas 5,7. O leite de vaca contém cerca de 20 componentes proteicos, dos quais a β-lactoglobulina, a caseína, a lactoalbumina e a albumina sérica parecem ser as mais alergênicas para os cães 8,9. Os principais alérgenos presentes na carne de frango são a albumina sérica, juntamente com piruvato quinase M1/M2, enolase 3, creatina quinase tipo M, aldolase, gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase, lactato desidrogenase e triose-fosfato isomerase 1 10,11. 

Nos ovos, os principais alérgenos são o ovomucoide e a ovalbumina, juntamente com ovotransferrina, ovomucina, lisozima, albumina (da clara do ovo) e lipovitelina (uma lipoproteína de baixa densidade da gema do ovo) 5.

Em relação à carne suína, a albumina sérica pode ser responsável pelas reações adversas aos alimentos, assim como o alfagal, um oligossacarídeo expresso em glicoproteínas em seres humanos. No entanto, como a espécie canina é capaz de sintetizar o alfagal, a clássica reação de hipersensibilidade a esse antígeno não é deflagrada nessa espécie 12. Dentre os alérgenos de peixe capazes de desencadear reações adversas aos alimentos no cão, destacam-se a enolase e a aldolase 10. Em cães, observaram-se reações cruzadas entre enolases e aldolases de peixes e frangos. Em testes sorológicos, também se identificaram reações cruzadas nos cães entre diversas substâncias (piruvato quinase, creatina quinase, alfa-actina, desidrogenase, betaenolase, aldolase, malato desidrogenase, lactato desidrogenase, triose-fosfato isomerase, e gliceraldeído-3-fosfato) na carne de frango e peixe 10. Além disso, em um estudo em cães, no qual foi utilizado o sistema A-RISC (do inglês Allergens Relative Identity, Similarity, and Cross-Reactivity, Identidade, Similaridade e Reatividade Cruzada relativas de alérgenos), observou-se um alto risco teórico de reação cruzada entre a mesma família de proteínas alimentares em diferentes espécies (como L-lactato desidrogenase de frango, pato, peru, avestruz, carne bovina, ovelha, cavalo, porco, coelho, bacalhau, salmão e jacaré) 13.

Reações adversas aos alimentos

As reações adversas aos alimentos incluem a hipersensibilidade alimentar e a intolerância alimentar 9. A intolerância alimentar é caracterizada como uma resposta de natureza não imunológica e pode ser causada por um ingrediente farmacologicamente ativo, uma reação a metabólitos de determinados ingredientes, idiossincrasia alimentar, ou pseudoalergia 14. A hipersensibilidade alimentar é classificada como uma resposta imune a componentes ou alérgenos alimentares e pode ser mediada por IgE (hipersensibilidade imediata tipo 1), depósito de imunocomplexos (hipersensibilidade tipo 3) ou inflamação crônica mediada por células (hipersensibilidade tipo 4) 14,15. A hipersensibilidade alimentar mais comum em seres humanos é a reação imediata mediada por IgE (tipo 1). Apesar da extensa exposição a vários antígenos alimentares, apenas uma pequena porcentagem de indivíduos desenvolve hipersensibilidade alimentar, uma vez que a resposta normal do sistema imunológico às proteínas alimentares envolve um processo de indução de tolerância oral 9.

Os fatores que afetam a função da barreira mucosa (por exemplo, vírus, bactérias, parasitas, toxinas) podem contribuir para o desenvolvimento de alergias alimentares, pois promovem o aumento na penetração e a apresentação anormal de antígenos alimentares no tecido linfoide associado ao intestino (GALT). Esse tecido linfoide, por sua vez, compreende as placas de Peyer, o tecido linfoide difuso da lâmina própria, os enterócitos, e os linfócitos intraepiteliais 9. Os alérgenos alimentares também podem ser resistentes às enzimas digestivas e ao calor, o que lhes confere maior capacidade de penetração na barreira fisiológica da mucosa 9. Outros fatores que podem estar relacionados com o desenvolvimento de hipersensibilidade alimentar são a elevação do pH gástrico, a diminuição do peristaltismo e as alterações da mucosa intestinal superficial, junções estreitas de enterócitos, ou IgA intraluminal 9.

Reações adversas aos alimentos e dermatite atópica

A dermatite atópica é uma doença cutânea inflamatória, crônica e pruriginosa, resultante da complexa interação entre a alteração da barreira física da epiderme e a hiper-reatividade imunológica, principalmente como consequência de uma resposta inflamatória relacionada com os linfócitos T helper 2 (Th2) (resposta inflamatória tipo 2) 1.

Alérgenos ambientais, toxinas microbianas e irritantes físicos ou químicos que penetram ativamente na pele podem desencadear os sinais clínicos. Em cerca de 25-50% dos casos, os sinais de dermatite atópica podem ser desencadeados ou exacerbados pela absorção intestinal de alérgenos alimentares; contudo, a penetração percutânea só foi demonstrada em seres humanos. Quando os sinais clínicos da dermatite atópica são deflagrados por um alérgeno ambiental, falamos de dermatite atópica em sentido estrito. Quando o fator precipitante é de origem alimentar, o quadro recebe o nome de dermatite atópica induzida por alimentos 1,2,16 (Figura 1).

Os mecanismos pelos quais as reações adversas aos alimentos se desenvolvem em cada cão com dermatite atópica ainda não são totalmente compreendidos. Em seres humanos, os resultados preliminares indicam que os defeitos funcionais da barreira epidérmica, ligados a mutações no gene da filagrina, estão correlacionados com um maior risco de sensibilização a alérgenos ambientais e alimentares na dermatite atópica grave. A sensibilização pode ocorrer não só por via digestiva, mas também por via percutânea 17.

Em um estudo em cães, verificou-se que a exposição a alimentos crus de origem animal em filhotes parecia conferir certa proteção contra o desenvolvimento de sinais cutâneos de alergia/dermatite atópica na idade adulta. Por outro lado, a exposição de filhotes caninos a alimentos submetidos a processos térmicos, suplementos de óleos mistos e açúcares de frutas parecia favorecer o aparecimento de sinais cutâneos de alergia/dermatite atópica na idade adulta 18.

Em cães com dermatite atópica, tais como em seres humanos, as reações cutâneas a antígenos alimentares podem ser mistas; por meio delas, os alérgenos alimentares, uma vez capturados pelas células dendríticas pró-inflamatórias, são processados e apresentados na forma de peptídeos às células Th0. Essas células, por sua vez, tornam-se células Th2 e liberam citocinas, como IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 e IL-31 (resposta inflamatória tipo 2). A IL-4 e a IL-13 desencadeiam a proliferação de linfócitos B, a formação de plasmócitos e a liberação de IgE específica, iniciando o processo de sensibilização 15,19. Posteriormente, a IgE secretada se une a receptores específicos em mastócitos, basófilos, células dendríticas e queratinócitos, ativando-os sempre que se deparam com alérgenos específicos. Tal processo, então, estimula o processo inflamatório tegumentar 15,19. Além disso, a IL-5 é quimiotática para eosinófilos, enquanto a IL-31 tem um importante efeito pruriginoso (Figura 2).

Além dessa resposta inflamatória tipo 2, as células dendríticas podem, ao se ligarem aos antígenos alimentares, iniciar uma resposta inflamatória mediada por células e estimular a formação de linfócitos Th1, 12 horas ou mais após a exposição ao alimento 19,20. As células Th1 liberam citocinas inflamatórias, como IL-2, IL-6, gamainterferon (IFN-γ) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), estimulando a migração de linfócitos T citotóxicos, neutrófilos, macrófagos e eosinófilos 14. Essas células T podem desencadear efeitos tóxicos diretos e induzir a apoptose celular ou atuar por meio da liberação de mais citocinas que estimulam a resposta imune mediada por células 19,20 (Figura 3). Este último evento desencadeia um processo inflamatório na pele, com prurido crônico e não sazonal, associado à disqueratose e liquenificação cutânea 20. A exposição contínua e crônica a alérgenos alimentares pode estar relacionada com dermatite atópica moderada a grave, afetando muitas vezes grandes áreas da superfície corporal, o que influencia significativamente a qualidade de vida do paciente.

Em virtude da estimulação contínua da resposta inflamatória tipo 2 através da IL-6, as células Th0 podem se tornar Th22, e lesões crônicas frequentemente estão associadas à suprarregulação das citocinas Th22, havendo uma correlação positiva entre os níveis de RNAm da IL-22 e a gravidade dos sinais clínicos. O aumento de Th22 está associado à proliferação de queratinócitos, hiperplasia epidérmica, hiperqueratose e outras anormalidades da barreira cutânea 20.

A resposta inflamatória pode agravar os distúrbios primários da barreira cutânea, diminuir a síntese de ceramidas e peptídeos antimicrobianos e ainda perpetuar a penetração de alérgenos ambientais, levando a maior sensibilização e à presença de infecções recorrentes e prolongadas 15.

Aspectos clínicos

Em seres humanos, a prevalência de alergia alimentar costuma ser maior em bebês e crianças do que em adultos, e a predisposição genética para o seu desenvolvimento é particularmente relevante em crianças com dermatite atópica 21. Também se observou que o tipo de alimento que desencadeia os sinais de dermatite atópica pode variar com a idade do paciente. Nos países ocidentais, os alérgenos que induzem a dermatite atópica em bebês e crianças são frequentemente encontrados no leite de vaca, nos ovos e no amendoim, ao passo que os trofoalérgenos do trigo, das nozes e dos peixes aparecem com maior frequência como gatilhos de eczema em pacientes mais idosos 21.

Em um estudo realizado em cães com diagnóstico de dermatite atópica induzida por alimentos, constatou-se que o aparecimento inicial dos sinais clínicos ocorreu antes de 1 ano de idade em 48% dos casos e antes dos 3 anos de idade em 83% dos casos, sem observar qualquer influência sazonal 3. A maior predisposição foi observada nas raças West Highland White Terrier, Boxer, Rhodesian Ridgeback, Pug e Pastor Alemão 3, embora em outro estudo as raças Pug, Buldogue Francês, Lhasa Apso, Shih Tzu, Yorkshire Terrier, Labrador Retriever e Maltês eram as mais prevalentes 4.

Os sinais clínicos das reações adversas aos alimentos em cães, com ou sem dermatite atópica, são variáveis e podem se manifestar como eritema e prurido crônico, de início precoce, refratário e não sazonal nas extremidades distais, axilas, regiões inguinais e áreas de flexão, bem como otite, juntamente com alopecia e escoriações autoinduzidas 3. Além disso, observa-se a presença de prurido perioral e perianal 4. Nos casos crônicos, é frequente a observação de lesões hiperqueratose, acantose e liquenificação, relacionadas com a progressão do processo inflamatório (Figura 4). Os cães com dermatite atópica associada à alimentação apresentam três vezes mais episódios de otite, quando comparados a animais não acometidos 20, ocorrendo em 26-80% dos casos 22,23. Em geral, as otites ligadas às reações adversas aos alimentos em cães com dermatite atópica são bilaterais e recorrentes, com tendência à cronificação, e costumam estar associadas a lesões de liquenificação, hiperplasia epidérmica, estenose dos canais auditivos, disbiose auricular e infecções da orelha média 3,4. Há relatos de que piodermites recorrentes e infecções fúngicas são frequentes em cães com dermatite atópica induzida por alimentos 1,3.

Em 20-83% dos cães com reações cutâneas adversas aos alimentos, também são observados sinais gastrointestinais, incluindo vômitos (82,2%), diarreia, flatulência (86,7%), borborigmo (64,4%), tenesmo, distensão abdominal, cólica visceral e aumento do peristaltismo (8,8%) 24,25.

Por fim, embora as reações de hipersensibilidade tipo 1 e 4 estejam relacionadas com reações adversas aos alimentos em cães, outras reações de hipersensibilidade e respostas inflamatórias crônicas já foram registradas nessa espécie e são responsáveis por apresentações clínicas atípicas, como vasculite e oniquite 26.

Considerações finais

As reações cutâneas adversas a alérgenos alimentares em cães podem estar associadas a exacerbações ou estímulos inflamatórios de dermatite atópica, dando origem a sinais de prurido (crônico, intenso e não sazonal), liquenificação, otites e infecções recorrentes, o que pode tornar a doença refratária e de difícil controle. Portanto, minimizar a exposição a alérgenos alimentares em cães com dermatite atópica induzida por alimentos é essencial para controlar a doença através de uma abordagem multimodal.