Kutane Reaktionen bei Futtermittel-unverträglichkeit

Einleitung

Bei der atopischen Dermatitis (AD) handelt es sich um eine chronische, entzündliche und pruriginöse Dermatopathie, die bei genetisch prädisponierten Hunden auftritt. Fortschritte im Verständnis der Ätiopathogenese dieser Erkrankung legen nahe, dass es sich um ein multifaktorielles klinisches Syndrom handelt, das aus einer komplexen Kombination verschiedener Faktoren resultiert, wie z. B. Anomalien der Hautbarriere, Dysfunktionen der Immunantwort und neurogene Hyperreaktivität, die zu rezidivierenden Infektionen und einer Überempfindlichkeit gegenüber Umweltallergenen, Futtermitteln und/oder Mikroorganismen führen 1. Obwohl bei Hunden mit atopischer Dermatitis Allergien gegen Umweltallergene häufiger beschrieben werden als Unverträglichkeitsreaktionen auf Futtermittelantigene, können letztere in bis zu 50 % aller caninen AD-Fälle auftreten 2 und sollten immer dann in Betracht gezogen werden, wenn perennialer (ganzjähriger) Juckreiz auftritt, und zwar unabhängig davon, ob begleitende gastrointestinale Symptome vorliegen oder nicht. In der Regel treten solche Fälle bei jungen Hunden auf, sind oft schwer zu behandeln bzw. unter Kontrolle zu bekommen 3 und können mit IgE-abhängigen Reaktionen oder zellvermittelten Entzündungsreaktionen auf Futtermittelallergene oder Futtermittelinhaltsstoffe assoziiert sein 4. In diesem Artikel werden wir die wichtigsten Futtermittelallergene diskutieren und immunologische Mechanismen sowie klinische Aspekte bei Hunden mit chronischem Juckreiz aufgrund einer futtermittelinduzierten atopischen Dermatitis (FIAD) beleuchten.

Futtermittelallergene

Futtermittelallergene sind Moleküle, die nach oraler Aufnahme Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen können. Proteine scheinen die wichtigsten Futtermittelallergene zu sein, aber auch Kohlenhydrate und Lipide können für entsprechende Reaktionen verantwortlich sein, insbesondere, wenn sie mit Proteinen konjugiert sind (Lipoproteine oder Glykoproteine) 5. Im Allgemeinen hängt die maximale Größe eines Allergens mit der Absorptionskapazität der Darmschleimhaut für das Protein zusammen. Nahrungsmittelallergene beim Menschen sind fast ausschließlich Glykoproteine, die hitzestabil, in der Regel wasserlöslich und resistent gegen Verdauungsproteasen sind und ein Molekulargewicht (MW) von 10-70 kDa aufweisen 6.

Bei Hunden stehen 78 % aller beschriebenen Fälle von Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen (engl.: Adverse Food Reactions; AFRs) im Zusammenhang mit Allergenen in Rindfleisch, Milchprodukten und Weizen, beobachtet werden häufig aber auch Reaktionen auf Huhn, Schweinefleisch und Soja 4. Studien zeigen, dass Hunde mit Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen in erster Linie auf IgG, Phosphoglucomutase und Serumalbumin von Rindfleisch reagieren, aufgrund der Homologie zwischen ovinen und bovinen Immunglobulinen können aber auch Kreuzreaktionen 5,7. auftreten. Bovine Milch enthält etwa 20 Proteinkomponenten, wobei β-Lactoglobulin, Casein, Lactalbumin und Serumalbumin offenbar die höchste Allergenität bei Hunden aufweisen 8,9. Die wichtigsten Allergene in Hühnerfleisch sind Serumalbumin, Pyruvatkinase M1/M2, Enolase 3, Kreatinkinase Typ M, Aldolase, Glyceraldehyd-3-phosphat-Dehydrogenase, Laktatdehydrogenase und Triosephosphat-Isomerase 1 10,11. 

Die bedeutendsten Proteine in Eiern sind Ovomucoid und Ovalbumin, aber auch Ovotransferrin, Ovomucin, Lysozym, Albumin (aus dem Eiweiß) und Lipovitellin (ein Lipoprotein niedriger Dichte aus dem Eigelb) 5.

Serumalbumin kann mit Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen auf Schweinefleisch in Verbindung gebracht werden, ebenso wie Alpha-Gal, ein Oligosaccharid, das in Glykoproteinen bei Menschen exprimiert wird. Da Alpha-Gal jedoch im Organismus des Hundes produziert wird, wird eine klassische Überempfindlichkeit gegen dieses Antigen bei dieser Spezies nicht ausgelöst 12. Unter den Fischallergenen, die bei Hunden Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen auslösen, sind insbesondere Enolase und Aldolase erwähnenswert 10, und bei Hunden beobachtet man zudem Kreuzreaktionen zwischen Enolase- und Aldolase-Proteinen von Fisch und Huhn. Auch serologische Untersuchungen bei Hunden zeigen Kreuzreaktionen zwischen verschiedenen in Hühner- und Fischfleisch vorhandenen Substanzen (Pyruvatkinase, Kreatinkinase, Alpha-Actin, Dehydrogenase, Beta-Enolase, Aldolase, Malat-Dehydrogenase, Laktat-Dehydrogenase, Triosephosphat-Isomerase und Glyceraldehyd-3-Phosphat) 10. Darüber hinaus zeigt eine Studie an Hunden mit der A-RISC- Methode (Allergens Relative Identity, Similarity, and Cross-reactivity) ein hohes theoretisches Risiko von Kreuzreaktionen zwischen Futtermittelproteinen aus derselben Proteinfamilie in verschiedenen Spezies (z. B. L-Laktatdehydrogenase von Huhn, Ente, Pute, Strauß, Rind, Schaf, Pferd, Schwein, Kaninchen, Kabeljau, Lachs und Alligator) 13.

Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen

Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen werden unterteilt in Futtermittelhypersensibilität (FH) und Futtermittelintoleranz (FI) 9. Futtermittelintoleranz wird als nicht-immunologische Reaktion klassifiziert und kann durch einen pharmakologischen Wirkstoff, eine Reaktion auf Metaboliten bestimmter Inhaltsstoffe, eine Futtermittelidiosynkrasie oder eine Pseudoallergie verursacht werden 14. Futtermittelhypersensibilität wird als Immunreaktion auf Futtermittelallergene oder Futtermittelbestandteile klassifiziert und kann durch IgE vermittelt werden und zu Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (Typ-I- Überempfindlichkeit), einer Reaktion mit der Ablagerung von Immunkomplexen (Typ-III-Überempfindlichkeit) oder einer chronischen zellvermittelten Entzündung (Typ-IV-Überempfindlichkeit) führen 14,15. Die häufigsten Nahrungsmittelhypersensibilitäten beim Menschen sind IgE-vermittelte Reaktionen vom Soforttyp (Typ I). Auch in Anbetracht einer intensiven Exposition gegenüber verschiedenen Nahrungsmittel- bzw. Futtermittelantigenen entwickelt letztlich aber nur ein kleiner prozentualer Anteil aller Individuen tatsächlich eine Nahrungsmittel- bzw. Futtermittelüberempfindlichkeit, da die physiologische Immunreaktion auf diätetische Proteine mit der Induktion einer oralen Toleranz assoziiert ist 9.

Verschiedene Faktoren, die die Schleimhautbarriere beeinträchtigen (z. B. Viren, Bakterien, Parasiten, Toxine), können zur Entwicklung von Futtermittelallergien beitragen, indem sie eine verstärkte Penetration verursachen sowie eine abnorme Präsentation von diätetischen Antigenen im darmassoziierten lymphatischen Gewebe (GALT), das die Peyer’schen Platten, diffuses lymphatisches Gewebe in der Lamina propria, Enterozyten und intraepitheliale Lymphozyten umfasst 9. Diätetische Allergene können zudem eine Resistenz gegenüber Verdauungsenzymen und Hitze aufweisen, die ihnen eine erhöhte Fähigkeit zur Penetration der physiologischen Schleimhautbarriere verleiht 9. Weitere Faktoren, die mit der Entwicklung einer Futtermittelhypersensibilität in Verbindung gebracht werden können, sind ein Anstieg des Magen-pH-Wertes, eine Abnahme der gastrointestinalen Peristaltik und Veränderungen der oberflächlichen Darmschleimhaut sowie der Tight Junctions der Enterozyten oder des intraluminalen IgA 9.

Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen und atopische Dermatitis 

Bei der atopischen Dermatitis handelt es sich um eine entzündliche, chronische und pruriginöse Hauterkrankung, die auf ein komplexes Zusammenspiel zwischen Abschwächung der physikalischen Barrierefunktion der Epidermis und immunologischer Hyperreaktivität zurückzuführen ist, die in erster Linie durch die Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit Typ2-T-Helferzellen (Th2) hervorgerufen wird (Typ-2-Entzündung) 1.

Die klinischen Symptome können ausgelöst werden durch Umweltallergene, mikrobielle Toxine und primäre physikalische oder chemische Irritanzien, die die Haut aktiv penetrieren. In etwa 25 bis 50 % der Fälle können die klinischen Symptome einer atopischen Dermatitis durch diätetische Allergene ausgelöst oder verstärkt werden, die über das Verdauungssystem absorbiert werden, während eine perkutane Penetration entsprechender Allergene bislang nur beim Menschen nachgewiesen werden konnte. Hat der auslösende Faktor der klinischen Symptome einer atopischen Dermatitis einen umweltbedingten Ursprung, spricht man von atopischer Dermatitis sensu stricto. Ist der auslösende Faktor diätetischen Ursprungs, spricht man von einer futtermittelinduzierten atopischen Dermatitis (FIAD) 1,2,16 (Abbildung 1).

Die Mechanismen hinter der Entwicklung von Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen bei Hunden mit atopischer Dermatitis sind noch nicht vollständig geklärt. Beim Menschen deuten vorläufige Ergebnisse darauf hin, dass funktionelle Defekte der epidermalen Barriere im Zusammenhang mit Mutationen im Filaggrin-Gen mit einem höheren Risiko einer Sensibilisierung gegenüber Umwelt- und Nahrungsmittelallergenen bei hochgradiger atopischer Dermatitis korreliert sind. Beim Menschen kann eine entsprechende Sensibilisierung jedoch nicht nur auf intestinalem Weg, sondern auch perkutan erfolgen 17.

Eine Studie bei Hunden kommt zu der Schlussfolgerung, dass die Aufnahme roher Nahrung tierischen Ursprungs bei Hundewelpen offenbar eine protektive Wirkung gegen das Auftreten kutaner Symptome einer allergischen/atopischen Dermatitis im späteren adulten Alter hat. Umgekehrt schien eine Aufnahme von hitzebehandelter Nahrung, gemischten Ölsupplementen und Fruchtzuckern im Welpenalter das Auftreten von Hautsymptomen allergischer/atopischer Dermatitiden im adulten Alter zu begünstigen 18.

Hautreaktionen auf diätetische Antigene bei Hunden mit atopischer Dermatitis können wie beim Menschen gemischter Natur sein, wobei diätetische Allergene von proinflammatorischen dendritischen Zellen aufgenommen, prozessiert und ihre Peptide anschließend auf der Oberfläche der dendritischen Zellen den Th0-Zellen präsentiert werden. Diese wiederum differenzieren sich zu Th2-Zellen und setzen Zytokine wie IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 und IL-31 frei (Typ-2-Entzündungsreaktion). IL-4 und IL-13 triggern die Proliferation von B-Lymphozyten, die Bildung von Plasmazellen und die Freisetzung von spezifischem IgE, wodurch letztlich der Sensibilisierungsprozess eingeleitet wird 15,19. Das sezernierte IgE bindet an spezifische Rezeptoren auf Mastzellen, basophilen Granulozyten, dendritischen Zellen und Keratinozyten und aktiviert diese, sobald sie spezifischen Allergenen begegnen, wodurch letztlich der dermale Entzündungsprozess stimuliert wird 15,19. Darüber hinaus wirkt IL-5 chemotaktisch für eosinophile Granulozyten und IL-31 hat einen signifikanten pruritischen Effekt (Abbildung 2).

Zusätzlich zu dieser Typ-2-Entzündungsreaktion können dendritische Zellen, wenn sie sich an diätetische Antigene binden, eine zellvermittelte Entzündungsreaktion auslösen und die Bildung von Th1-Lymphozyten zwölf Stunden oder mehr nach der Exposition gegenüber dem Nahrungsmittel stimulieren 19,20. Th1-Zellen setzen entzündliche Zytokine wie IL-2, IL-6, Interferon-gamma (IFN-γ) und TNF-α frei und stimulieren die Migration von zytotoxischen T-Lymphozyten, neutrophilen Granulozyten, Makrophagen und eosinophilen Granulozyten 14. Diese Zellen können direkte toxische Wirkungen triggern, indem sie eine Zellapoptose induzieren, oder sie setzen weitere Zytokine frei, die eine zellvermittelte Immunantwort stimulieren 19,20 (Abbildung 3). Letztere löst bei den betroffenen Tieren eine Entzündung der Haut und chronischen, perennialen (ganzjährigen) Juckreiz aus, der mit Dyskeratose und kutaner Lichenifikation einhergeht 20. Eine kontinuierliche und chronische Exposition gegenüber diätetischen Allergenen kann mit einer mittel- bis hochgradigen atopischen Dermatitis einhergehen, die häufig ausgedehnte Areale der Körperoberfläche betrifft und die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigt.

Eine kontinuierliche Stimulierung der Typ-2-Entzündungsreaktion über IL-6 kann dazu führen, dass Th0-Zellen in Th22-Zellen umgewandelt werden. Chronische Effloreszenzen sind häufig mit einer Hochregulierung von Th22-Zytokinen assoziiert, wobei eine positive Korrelation zwischen dem IL-22-mRNA-Spiegel und dem Schweregrad der klinischen Symptome besteht. Untersuchungen zufolge geht die Hochregulierung von Th22 mit einer Keratinozytenproliferation, epidermaler Hyperplasie, Hyperkeratose und weiteren Anomalien der Barrierefunktion einher 20.

Die entzündliche Antwort kann primäre Hautbarrierestörungen verstärken, die Produktion von Ceramiden und antimikrobiellen Peptiden vermindern und die Penetration von Umweltallergenen in die Haut perpetuieren, was letztlich zu einer weiteren Sensibilisierung und anhaltenden, rezidivierenden Infektionen führen kann 15.

Klinische Aspekte

In der Humanmedizin beobachtet man im Allgemeinen eine höhere Prävalenz von Nahrungsmittelallergien bei Kleinkindern, und bei Kindern ist eine genetische Prädisposition für die Entwicklung einer Nahrungsmittelallergie mit atopischer Dermatitis von besonderer Bedeutung 21. Zudem wird beobachtet, dass die Art der Nahrungsmittel, die eine atopische Dermatitis auslösen, je nach Alter des Patienten variieren kann. In der westlichen Welt finden sich Allergene, die bei Kleinkindern atopische Dermatitiden auslösen, häufig in Kuhmilch, Eiern und Erdnüssen, während bei älteren Patienten häufiger Nahrungsmittelallergene aus Weizen, Nüssen und Fisch als Trigger entsprechender Ekzeme auftreten 21.

Laut einer Studie bei Hunden mit FIAD-Diagnose treten die ersten klinischen Symptome in 48 % der Fälle vor dem Erreichen eines Alters von einem Jahr auf und bei 83 % der Patienten vor Ende des dritten Lebensjahres, wobei eine saisonale Disposition nicht festgestellt wurde 3. West Highland White Terrier, Boxer, Rhodesian Ridgeback, Mops und Deutscher Schäferhund zeigen laut einer Studie eine rassespezifische Prädisposition 3, während in einer weiteren Untersuchung Mops, Französische Bulldogge, Lhasa Apso, Shih Tzu, Yorkshire Terrier, Labrador Retriever und Malteser Terrier die am häufigsten betroffenen Rassen waren 4.

Die klinischen Symptome von Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen bei Hunden mit und ohne atopische Dermatitis sind variabler Natur und können sich als Erythem und chronischer, früh einsetzender, rezidivierender und nicht-saisonaler Juckreiz an den distalen Gliedmaßen, im Bereich der Achseln, in der Inguinalregion und an den Beugezonen sowie als Otitis externa manifestieren, in der Regel einhergehend mit selbstinduzierter Alopezie und Exkoriationen 3. Darüber hinaus werden perioraler und perianaler Juckreiz beobachtet 4. In chronischen Fällen sind häufig eine Hyperkeratose, Akanthose und Lichenifikation festzustellen und hängen mit dem Fortschreiten des Entzündungsprozesses zusammen (Abbildung 4). Im Vergleich zu nicht betroffenen Tieren entwickeln Hunde mit futtermittelinduzierter atopischer Dermatitis bis zu dreimal häufiger eine Otitis externa 20, die laut Berichten in 26-80 % dieser Fälle zu beobachten ist 22,23. Im Allgemeinen treten Ohrinfektionen im Zusammenhang mit Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen bei Hunden mit atopischer Dermatitis beidseitig auf und sind rezidivierender Natur, mit Tendenz zu Chronizität und Lichenifikation, epidermaler Hyperplasie, Stenose der Gehörgänge, auraler Dysbiose und Mittelohrinfektionen 3,4. Häufig beschrieben werden bei FIAD-Hunden auch rezidivierende Pyodermien und Hefeinfektionen 1,3.

Gleichzeitig bestehende gastrointestinale und dermatologische Symptome werden bei 20-83 % der Hunde mit kutanen Reaktionen einer Futtermittelunverträglichkeit beobachtet, darunter Erbrechen (82,2 %), Diarrhoe, Flatulenz (86,7 %), Borborygmus (64,4 %), Tenesmus, abdominale Blähungen, viszerale Koliken und verstärkte peristaltische Bewegungen (8,8 %) 24,25.

Während Typ-I- oder Typ-IV-Überempfindlichkeitsreaktionen bei Hunden nachweislich mit Futtermittelunverträglichkeitsreaktionen in Zusammenhang stehen, werden bei dieser Spezies auch andere Überempfindlichkeitsreaktionen und chronische Entzündungsreaktionen dokumentiert und können für atypische klinische Präsentationen wie Vaskulitis und Onychitis verantwortlich sein 26.

Schlussfolgerung

Kutane Reaktionen auf Futtermittelallergene können mit einem Wiederaufflammen und einer Stimulierung des entzündlichen Geschehens der atopischen Dermatitis bei Hunden assoziiert sein und chronischen, intensiven und nicht-saisonalen Juckreiz, Lichenifikation, Otitis externa und rezidivierende Infektionen verursachen, und so dafür sorgen, dass diese Erkrankung so hartnäckig und schwer kontrollierbar sein kann. Von wesentlicher Bedeutung im Rahmen eines multimodalen Behandlungsansatzes bei Hunden mit futtermittelinduzierter atopischer Dermatitis ist daher die Minimierung der Exposition gegenüber Futtermittelallergenen.