Reazioni cutanee avverse agli alimenti

Introduzione

La dermatite atopica (AD) è una dermopatia cronica, infiammatoria e pruriginosa che colpisce cani geneticamente predisposti. I progressi nella comprensione della sua eziopatogenesi suggeriscono che sia una sindrome clinica multifattoriale risultante da una complessa combinazione di fattori, come ad esempio anomalie della barriera cutanea, disfunzioni della risposta immunitaria e iperreattività neurogena, che causano infezioni ricorrenti e ipersensibilità agli allergeni ambientali, agli alimenti e/o ai microrganismi 1. Sebbene le allergie agli allergeni ambientali siano segnalate più spesso rispetto alle reazioni avverse agli antigeni alimentari nei cani con AD, possono interessare fino al 50% dei casi di AD 2, e andrebbero considerate in ogni caso di prurito persistente, a prescindere dalla possibile presenza di segni gastrointestinali associati. Tali casi tendono a verificarsi nei cani giovani, sono spesso difficili da trattare/controllare 3, e possono essere associati a reazioni IgE-dipendenti o reazioni infiammatorie cellulomediate nei confronti degli allergeni alimentari o di componenti della dieta 4. Questo articolo discuterà i principali allergeni alimentari ed esaminerà i meccanismi immunologici e gli aspetti clinici dei cani con prurito cronico dovuto alla dermatite atopica indotta dagli alimenti (FIAD).

Allergeni alimentari

Gli allergeni alimentari sono molecole che, se ingerite, possono attivare reazioni di ipersensibilità. Le proteine sembrano essere gli allergeni alimentari principali, ma possono essere causali anche i carboidrati e i lipidi, soprattutto se coniugati a proteine (lipoproteine o glicoproteine) 5. In genere, la dimensione massima di un allergene è correlata alla capacità di assorbimento della proteina da parte della mucosa enterica. Nell’uomo, gli allergeni alimentari sono quasi esclusivamente glicoproteine, cioè sono termostabili, tipicamente idrosolubili, e resistenti alle proteasi digestive, con peso molecolare (PM) di 10-70 kDa 6.

Nei cani, il 78% dei casi segnalati di reazioni avverse agli alimenti (RAA) è correlato ad allergeni presenti nella carne di manzo, nei latticini e nei prodotti a base di frumento, ma si osservano anche spesso reazioni al pollo, al maiale e alla soia 4. Gli studi hanno dimostrato che i cani con RAA reagiscono principalmente alle IgG, alla fosfoglucomutasi e all’albumina sierica della carne di manzo, sebbene possano verificarsi reazioni crociate a causa dell’omologia tra le immunoglobuline ovine e quelle bovine 5,7. Il latte bovino contiene circa 20 componenti proteiche, e di queste la β-lattoglobulina, la caseina, la lattoalbumina e l’albumina sierica sono apparentemente le più allergeniche nei cani 8,9. I principali allergeni presenti nella carne di pollo sono l’albumina sierica, insieme a piruvato chinasi M1/M2, enolasi 3, creatinchinasi di tipo M, aldolasi, gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, lattato deidrogenasi, e fosfotrioso isomerasi 1 10,11. 

Nelle uova, le proteine più importanti sono ovomucoide e ovoalbumina, insieme a ovotransferrina, ovomucina, lisozima, albumina (presente nell’albume), e lipovitellina (una lipoproteina a bassa densità presente nel tuorlo d’uovo) 5.

L’albumina sierica può essere associata alle RAA della carne di maiale e anche al galattosio alfa, un oligosaccaride espresso nell’uomo nelle glicoproteine. Tuttavia, poiché il galattosio alfa viene prodotto dall’organismo canino, in questa specie non si attiva la classica ipersensibilità a questo antigene 12. Tra gli allergeni del pesce che attivano le RAA nei cani, sono degne di nota enolasi e aldolasi 10, e nei cani sono state osservate reazioni crociate tra le proteine enolasi e aldolasi presenti nel pesce e nel pollame. Le valutazioni sierologiche nei cani hanno inoltre identificato reazioni crociate con varie sostanze (piruvato chinasi, creatinchinasi, alfa-actina, deidrogenasi, beta-enolasi, aldolasi, malato deidrogenasi, lattato deidrogenasi, fosfotrioso isomerasi, e gliceraldeide-3-fosfato) presenti nelle carni di pollo e pesce 10. Inoltre, uno studio sui cani utilizzando il metodo A-RISC (Allergens Relative Identity, Similarity, and Cross-reactivity, identità relativa, somiglianza e reattività crociata degli allergeni) ha dimostrato un rischio teorico elevato di reazione crociata tra proteine alimentari della stessa famiglia in varie specie (come, ad esempio la L-lattato deidrogenasi presente in pollo, anatra, tacchino, struzzo, manzo, pecora, cavallo, suino, coniglio, merluzzo, salmone e alligatore) 13.

Reazioni avverse agli alimenti

Le reazioni avverse agli alimenti includono l’ipersensibilità alimentare (FH) e l’intolleranza alimentare (FI) 9. La FI è classificata come una risposta non immunologica e può essere causata da un principio farmacologicamente attivo, una reazione ai metaboliti di determinati ingredienti, un’idiosincrasia alimentare o una pseudoallergia 14. L’FH è classificata come una risposta immunitaria ad allergeni alimentari oppure a componenti della dieta e può essere mediata dalle IgE, causando reazioni di ipersensibilità immediata di tipo 1 (FA), una reazione che coinvolge il deposito di immunocomplessi (ipersensibilità di tipo 3), oppure un’infiammazione cellulomediata cronica (ipersensibilità di tipo 4) 14,15. Le ipersensibilità alimentari più comuni nell’uomo sono le reazioni IgE-mediate immediate (di tipo 1). Nonostante l’ampia esposizione a vari antigeni alimentari, solo una piccola percentuale di individui sviluppa un’ipersensibilità alimentare, poiché l’induzione corretta della tolleranza orale è associata a una risposta immunitaria normale alle proteine alimentari 9.

I fattori che interferiscono con la barriera mucosale (ad es. virus, batteri, parassiti, tossine) possono contribuire allo sviluppo delle allergie alimentari, poiché possono causare maggiore penetrazione e presentazione anomala degli antigeni alimentari nel tessuto linfoide associato all’intestino (GALT), che coinvolge in toto le placche di Peyer, il tessuto linfoide diffuso nella lamina propria, gli enterociti, e i linfociti intraepiteliali 9. Gli allergeni alimentari possono anche essere resistenti agli enzimi digestivi e al calore, cosa che li rende maggiormente capaci di penetrare la barriera fisiologica mucosale 9. Altri fattori che possono essere collegati allo sviluppo dell’FH comprendono un aumento del pH gastrico, una riduzione della peristalsi, e alterazioni della mucosa enterica superficiale, delle giunzioni cellulari strette degli enterociti, o delle IgA intraluminali 9.

RAA e dermatite atopica 

La dermatite atopica è una malattia cutanea infiammatoria, cronica e pruriginosa dovuta a una complessa interazione tra compromissione della barriera fisica dell’epidermide e iperreattività immunologica, che ha come origine principale la risposta infiammatoria correlata ai linfociti T helper di tipo 2 (Th2) (risposta infiammatoria di tipo 2) 1.

I segni clinici possono essere accelerati da allergeni ambientali, tossine microbiche, e irritanti primari fisici o chimici che penetrano attivamente nella cute. In circa il 25-50% dei casi, i segni della dermatite atopica possono essere accelerati o esacerbati dagli allergeni alimentari, eventualmente assorbiti attraverso l’apparato digerente, mentre la penetrazione percutanea è stata dimostrata solo nell’uomo. Quando il fattore che accelera i segni clinici della dermatite atopica ha un’origine ambientale, si parla di dermatite atopica sensu stricto. Quando il fattore che accelera i segni ha un’origine alimentare, si parla di dermatite atopica indotta dagli alimenti (FIAD) 1,2,16 (Figura 1).

Non sono ancora completamente chiariti i meccanismi per lo sviluppo della RAA nei singoli cani con dermatite atopica. Nell’uomo, i risultati preliminari indicano che i difetti funzionali della barriera epidermica, correlati a mutazioni nel gene della filaggrina, sono correlati a un rischio maggiore di sensibilizzazione nei confronti degli allergeni alimentari e ambientali e alla dermatite atopica grave. La sensibilizzazione può avvenire non solo per via intestinale, ma anche per via percutanea 17.

Nei cani, uno studio ha concluso che l’esposizione ad alimenti crudi di origine animale nei cuccioli sembra avere un effetto protettivo sull’esordio dei segni cutanei di allergia/dermatite atopica nell’età adulta. Al contrario, l’esposizione dei cuccioli ad alimenti sottoposti a trattamento termico, integratori con oli miscelati, e zuccheri della frutta sembrava favorire l’esordio dei segni cutanei di allergia/dermatite atopica nell’età adulta 18.

Proprio come nell’uomo, le reazioni cutanee dirette contro gli antigeni alimentari che appaiono nei cani con dermatite atopica possono essere miste, e le cellule dendritiche proinfiammatorie catturano gli allergeni alimentari, li metabolizzano, e presentano i peptidi risultanti ai linfociti Th0. Questi, a loro volta, diventano linfociti Th2 e rilasciano citochine come ad esempio IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 e IL-31 (risposta infiammatoria di tipo 2). IL-4 e IL-13 attivano la proliferazione dei linfociti B, la formazione di plasmacellule, e il rilascio di IgE specifiche, avviando il processo di sensibilizzazione 15,19. Le IgE secrete si legheranno a specifici recettori a livello di mastociti, basofili, cellule dendritiche e cheratinociti, attivandoli ogni volta che questi incontrano determinati allergeni, stimolando così il processo infiammatorio tegumentario 15,19. Inoltre, IL-5 è chemiotattico per gli eosinofili e IL-31 ha un effetto pruriginoso significativo (Figura 2).

Oltre a questa risposta infiammatoria di tipo 2, quando si legano agli antigeni alimentari le cellule dendritiche possono avviare una risposta infiammatoria cellulomediata e stimolare la formazione di linfociti Th1, 12 ore o più dopo l’esposizione all’alimento 19,20. I linfociti Th1 rilasciano citochine infiammatorie come ad esempio IL-2, IL-6, interferone gamma (IFN-γ e TNF-α), stimolando la migrazione di linfociti T citotossici, neutrofili, macrofagi ed eosinofili 14. Questi linfociti T possono attivare effetti tossici diretti, inducendo l’apoptosi cellulare, oppure possono agire rilasciando più citochine che stimolano la risposta immunitaria cellulomediata 19,20 (Figura 3). Quest’ultimo evento attiva l’infiammazione cutanea e il prurito cronico persistente associato alla discheratosi e alla lichenificazione cutanea negli animali colpiti 20. L’esposizione continua e cronica agli allergeni alimentari può essere associata a una dermatite atopica da moderata a grave, che colpisce spesso ampie aree della superficie corporea determinando un effetto profondo sulla qualità di vita del paziente.

La costante stimolazione della risposta infiammatoria di tipo 2, tramite IL-6, può determinare la conversione dei linfociti Th0 in Th22, e le lesioni croniche sono spesso associate alla sovraregolazione delle citochine Th22, con una correlazione positiva tra livelli di mRNA di IL-22 e gravità dei segni clinici. È stato segnalato che la sovraregolazione di Th22 è associata a proliferazione dei cheratinociti, iperplasia epidermica, ipercheratosi, e altre anomalie della barriera 20.

La risposta infiammatoria può aggravare i disturbi primari della barriera cutanea, ridurre la produzione dei ceramidi e dei peptidi antimicrobici, e perpetuare la penetrazione degli allergeni ambientali, con ulteriore sensibilizzazione e infezioni ricorrenti prolungate 15.

Aspetti clinici

Nell’uomo, la prevalenza dell’allergia alimentare è generalmente maggiore nei neonati, e la predisposizione genetica per il suo sviluppo è particolarmente importante nei bambini con dermatite atopica 21. Inoltre, è stato osservato che il tipo di alimento che scatena la dermatite atopica può variare con l’età del paziente. Nel mondo occidentale, gli allergeni che inducono la dermatite atopica nei neonati sono spesso presenti nel latte vaccino, nelle uova e nelle arachidi; nei pazienti più anziani invece, i fattori scatenanti dell’eczema risultano essere più spesso i trofoallergeni del frumento, delle noci e del pesce 21.

Uno studio condotto su cani con diagnosi di FIAD ha segnalato che i segni clinici iniziali si manifestavano prima di 1 anno di età nel 48% dei casi, e prima dei 3 anni di età nell’83% dei casi, senza che si notasse alcuna predisposizione stagionale 3. I cani predisposti erano di razza West Highland White terrier, Boxer, Rhodesian Ridgeback, Carlino e Pastore tedesco 3, sebbene un altro studio abbia indicato che le razze più diffuse erano Carlino, Bulldog francese, Lhasa Apso, Shih Tzu, Yorkshire terrier, Labrador retriever e Maltese terrier 4.

I segni clinici della RAA nei cani con e senza dermatite atopica sono variabili e possono manifestarsi come eritema e prurito non stagionale cronico, a esordio precoce, persistente, che interessa gli arti distali, le ascelle, le regioni inguinali e flessorie, e le orecchie, solitamente associato ad alopecia ed escoriazioni autoindotte 3. Inoltre, è stato osservato un prurito periorale e perianale 4. Nei casi cronici, si osservano spesso ipercheratosi, acantosi e lichenificazione, che sono legate all’avanzamento del processo infiammatorio (Figura 4). I cani con dermatite atopica correlata agli alimenti mostrano casi di otite fino a tre volte maggiori, interessando il 26-80% dei soggetti, rispetto agli animali non affetti 20,22,23. In genere, le infezioni dell’orecchio legate alle reazioni avverse agli alimenti nei cani con dermatite atopica sono bilaterali e ricorrenti, tendono a cronicizzare, e sono associate a lichenificazione, iperplasia epidermica, stenosi dei condotti uditivi, disbiosi auricolare, e infezioni dell’orecchio medio 3,4. Nei cani con FIAD sono frequenti la piodermite ricorrente e le infezioni da lieviti 1,3.

Nei cani con reazioni cutanee avverse agli alimenti sono stati osservati nel 20-83% dei casi segni gastrointestinali e segni dermatologici simultanei, tra cui vomito (82,2%), diarrea, flatulenza (86,7%), borborigmi (64,4%), tenesmo, distensione addominale, colica viscerale, e aumento dei movimenti peristaltici (8,8%) 24,25.

Infine, sebbene le reazioni di ipersensibilità di tipo 1 o 4 siano correlate a reazioni avverse agli alimenti nei cani, in questa specie sono state documentate altre reazioni di ipersensibilità e risposte infiammatorie croniche che sono responsabili di presentazioni cliniche atipiche, come ad esempio vasculite e onichia 26.

Conclusione

Le reazioni cutanee avverse agli allergeni alimentari possono essere associate a riacutizzazione e stimolazione del decorso infiammatorio della dermatite atopica nei cani, causando prurito cronico, intenso e non stagionale, lichenificazione, otite e infezioni ricorrenti, che possono rendere la malattia persistente e difficile da controllare. Minimizzare l’esposizione agli allergeni alimentari nei cani con dermatite atopica indotta dagli alimenti è quindi essenziale per il controllo multimodale della malattia.