Tratamentul dermatitei atopice canine

Introducere

Dermatita atopică canină (DAC) este o afecțiune cutanată alergică frecventă, declanșată în principal de alergenii din mediul înconjurător, cum ar fi acarienii de praf, polenul de graminee, arbori și buruieni. Se consideră că etiologia este multifactorială; aceasta implică disfuncția barierei cutanate combinată cu dezechilibrul mecanismelor de reglare a sistemului imunitar, ducând la o manifestare clinică la câinii cu predispoziție genetică la DAC. În majoritatea cazurilor, problema debutează la o vârstă fragedă, însă disconfortul și pruritul asociate dermatitei persistă pe tot parcursul vieții.

Au fost dezvoltate mai multe tratamente pentru DAC, fiecare cu avantajele și dezavantajele sale în ceea ce privește eficacitatea și efectele asupra sănătății. Acest articol oferă un răspuns logic la întrebarea adesea descurajantă „de unde începem?”. Provocarea constă nu doar în a oferi pacientului un tratament eficient, ci și în a evita crizele severe. Din acest motiv, tratamentul dermatitei atopice canine necesită o abordare multimodală. (Figura 1). Succesul remisiunii se poate obține doar prin combinarea mai multor strategii pentru a controla semnele clinice și a preveni puseurile, iar opțiunile terapeutice vor depinde de nevoile individuale ale pacientului și de severitatea evoluției bolii. 

Evitarea alergenilor

Deoarece cei mai des întâlniți alergeni cauzatori sunt glicoproteinele acarienilor de praf și aeroalergenii (cum ar fi polenul), evitarea contactului poate fi destul de dificilă sau imposibilă. În cadrul unui studiu necontrolat s-a utilizat un spray ambiental acaricid pe bază de benzoat de benzil pentru a reduce cantitatea de alergeni asociați acarienilor de praf și s-a constatat o oarecare îmbunătățire clinică la câinii atopici 1. Alte sprayuri ambientale, comercializate în prezent și pentru oameni, conțin probiotice care produc enzime pentru a izola proteinele din fecalele acarienilor de praf. Sunt necesare studii suplimentare controlate care să clarifice corelația dintre ameliorarea clinică la câinii atopici și reducerea alergenilor acarienilor de praf care se obține prin utilizarea acestor sprayuri. În mod similar, utilizarea saltelelor antiacarieni, curățarea frecventă cu aspiratorul și spălarea păturilor la 60 ° C pot reduce expunerea la alergenii asociați acarienilor de praf.

În cazuri rare, un câine atopic ar putea fi sensibil la celulele epiteliale ale altor animale de companie din gospodărie (de exemplu, papagali sau porcușori de Guineea). Într-o astfel de situație, se recomandă mutarea într-o altă locuință fie a celuilalt animal, fie a pacientului.

În cazul dermatitei atopice induse de alimente, în etiologie sunt implicați atât alergenii alimentari, cât și cei de mediu 2. Alergenii alimentari pot avea un rol semnificativ mai ales în declanșarea puseurilor, prin urmare este esențial în cazul câinilor atopici să se determine rolul hranei prin efectuarea unui test de  protocol de eliminare și apoi de  provocare. Dacă se confirmă, este adesea relativ ușor de prevenit expunerea la alergenii alimentari cauzatori.

Refacerea barierei cutanate

Este bine cunoscut faptul că bariera epidermică este afectată la câinii atopici, ceea ce crește pierderea transepidermică a apei (TEWL, transepidermal water loss). Unele rase pot prezenta piele uscată și descuamată (xeroză). Susținerea barierei epidermice prin aplicarea produselor hidratante topice, cum ar fi glicerol, glicerina, propilenglicol, pantenol și uree, va crește capacitatea epidermei de a reține apa, mai ales dacă sunt utilizate după baie. Acest lucru a fost demonstrat recent într-un model de barieră cutanată canină cu afectare cronică 3. Produsele care conțin fitosfingozină sau ophytrium, un ingredient natural extras din planta Ophiopogon japonicus, pot contribui de asemenea la îmbunătățirea barierei cutanate, la ameliorarea pruritului și la reducerea colonizării microbiene a pielii 4. 

Câinii atopici prezintă de asemenea perturbarea lamelelor lipidice intercelulare ale stratului cornos. Pentru a remedia această problemă, au fost utilizați acizi grași esențiali (EFA), fie ca supliment, fie în compoziția hranei, rezultatele obținute fiind variate. De interes deosebit în acest sens este un studiu de bună calitate care a demonstrat o reducere semnificativă a dozei necesare de prednisolon la câinii atopici atunci când s-au administrat EFA pe cale orală timp de 12 săptămâni 5. Alternativ, se poate oferi o hrană completă care să includă ingrediente specifice cu rol de susținere a barierei cutanate. Produsele topice cu EFA, în formule cu aplicare spot-on, s-au dovedit de asemenea eficiente 6, însă această opțiune ar putea fi mai puțin rentabilă dacă este necesară utilizarea pe termen lung. Există și alte formule topice care au fost introduse în gestionarea pacienților cu DAC, de exemplu șampoane, sprayuri și loțiuni care conțin acizi grași și ceramide. Din păcate, eficacitatea acestor produse prezintă discrepanțe, însă medicul veterinar trebuie să țină cont de faptul că, prin restabilirea barierei cutanate, pătrunderea alergenilor din mediu în piele este probabil redusă. 

Controlul infecțiilor cutanate secundare

Majoritatea câinilor atopici sunt predispuși la piodermită superficială recurentă și prezintă frecvent papule, pustule, gulerele epidermice, descuamare și seboree (Figura 2). Pielea atopică este colonizată în mai mare măsură de către speciile patogene de Staphylococci spp. (în general S. pseudintermedius) comparativ cu pielea sănătoasă, ceea ce se poate explica în parte prin activitatea mai scăzută la nivelul pielii a peptidelor antimicrobiene ale sistemului imunitar înnăscut. În timpul puseurilor, se produce disbioza microbioteipielii atopice, cu o creștere relativă a nivelului de stafilococi. Această disbioză este remediată prin tratament antimicrobian și remiterea leziunilor 7. 

Aproximativ 40% dintre câinii atopici dezvoltă infecții cutanate recurente cauzate de levura Malassezia pachydermatis, asociate adesea cu un miros neplăcut puternic, seboree, cruste cu aspect de fagure de miere, scuame și paronichie cu pigmentare maronie a unghiilor (Figura 3). Poate să se manifeste de asemenea o hipersensibilitatea de tip I la Malassezia, cauzând prurit sever 8. Infecțiile secundare ale pielii cauzate de bacterii și levuri trebuie să fie deci ținute mereu sub control, ceea ce se poate realiza prin utilizarea cu regularitate  a unor tratamente antimicrobiene topice (sub formă de șampoane, spume, sprayuri, șervețele umede si geluri). Studiile au arătat că tratamentul cu șampon cu clorhexidină 3% are aceeași eficiență clinică împotriva bacteriilor și levurilor ca soluția combinată de clorhexidină 2% și miconazol 9. Spălările de două ori pe săptămână sunt în general eficiente, însă (în funcție de severitatea infecției) ar trebui aplicat tratament topic mai frecvent la început. Autorul recomandă spălarea zilnică timp de o săptămână, apoi o dată la două zile   în săptămâna următoare și, în final, două spălări săptămânale. Protocoalele care includ aplicarea de spumă, gel sau spray pe leziuni de două ori pe săptămână, pe lângă baia săptămânală cu șampon, par să fie la fel de eficiente.

Antibioticele sistemice trebuie utilizate inițial numai în situația în care piodermita este profundă (de exemplu, asociată cu furunculoză) (Figura 4), foarte generalizată sau când proprietarul nu poate administra tratament topic. Alegerea antibioticului adecvat se face fie conform analizei de cultură și antibiogramei, fie aplicând principiile de bază ale terapiei cu antibiotice. Opțiunile includ clindamicina (10 mg/kg la 12 ore), cefalosporinele (cefalexină 10-30 mg/kg la 8-12 ore) sau amoxicilina potențată cu acid clavulanic (12,5 mg/kg la 12 ore). Tratamentul trebuie continuat întotdeauna până când se remit atât semnele clinice, cât și rezultatele citologice de piodermită. Utilizarea recurentă a antibioticelor trebuie evitată din cauza riscului de inducere a rezistenței bacteriene. În mod similar, tratamentul oral pentru levuri cu ketoconazol (10 mg/kg la 24 ore sau 5 mg/kg la 12 ore) sau itraconazol (5 mg/kg la 24 ore) trebuie utilizat numai în cazuri foarte severe, deoarece levurile pot (rareori) să devină rezistente la derivații azolici 10. Pe de altă parte, este important de reținut că sunt posibile diverse interacțiuni medicamentoase nedorite, în special cu ketoconazol.

Controlul inflamației pielii și al pruritului

Tratamentele simptomatice pentru care există dovezi clare de ameliorare a pruritului și dermatitei în DAC includ administrarea de glucocorticosteroizi, ciclosporină, oclacitinib și lokivetmab, care vor fi discutate pe rând. Trebuie reținut că tratamentul preventiv împotriva puricilor este întotdeauna esențial pentru a reduce pragul pruritului. Nu există dovezi concludente că antihistaminicele orale de tip 1 tratează eficient leziunile DAC active sau cronice 11, însă, dacă este necesar, cele mai bune opțiuni sunt cetirizina (0,5-1,0 mg/kg o dată pe zi) sau hidroxizina (2 mg/kg o dată la 12 ore) 12.

 

Glucocorticoizii

Glucocorticoizii sau glucocorticosteroizii, acționează eficient prin interferența cu mai mulți factori de transcripție omniprezenți ducând la reprimarea genelor care codifică citokine, receptori de citokine, molecule de adeziune, enzime proinflamatorii și proteine chemotactice. Prin urmare, aceștia dezactivează multe celule inflamatorii și reduc pruritul și, dat fiind că se caracterizează printr-o acțiune rapidă, pot fi utilizați atât pentru a induce remiterea simptomelor acute, cât și pentru a menține controlul pe termen lung în DAC. Pe de altă parte, dat fiind impactul pe care îl au asupra multor mecanisme celulare diferite, efectele secundare sunt frecvente la administrarea sistemică prelungită; acestea includ poliuria, polidipsia, polifagia, atrofia musculară și cutanată, vulnerabilitatea la infecții bacteriene și micotice, demodicoză și hiperadrenocorticism iatrogen (Figura 5). Prin urmare, formulele parenterale nu trebuie administrate în mod repetat și se recomandă în schimb glucocorticoizii cu acțiune de scurtă durată atunci când semnele clinice sunt severe. Administrarea orală de prednisolon (0,5-1 mg/kg o dată pe zi) sau metilprednisolon (0,4-0,8 mg/kg o dată pe zi) trebuie efectuată timp de 5 până la 14 zile, în funcție de răspunsul pacientului la tratament. Divizarea dozei în două administrări zilnice ar putea reduce polidipsia și poliuria la unii pacienți. Doza poate fi apoi redusă treptat și administrată o dată la două zile, pe măsură ce semnele clinice se estompează. 

Forma farmaceutică preferențială pentru GC este cea de unguent, spray sau loțiune cu aplicare locală. Atât sprayurile cu triamcinolon acetonid, cât și cele cu aceponat de hidrocortizon demonstrează o eficacitate ridicată în ceea ce privește controlul leziunilor localizate 13; Acestea ar trebui utilizate zilnic timp de aproximativ două săptămâni pentru a induce remisiunea, continuând apoi cu aplicarea pe leziuni individuale cu o frecvență de până la două ori pe săptămână. Aceponatul de hidrocortizon ar putea induce o degradare dermică ușoară prin inhibarea propeptidelor de colagen I și III, însă în cadrul unui studiu nu s-a constatat nicio atrofie vizibilă a pielii în cursul administrării topice intermitente pe termen lung (de două ori pe săptămână) în cazurile de DAC 14. Preparatele umane, cum ar fi cremele cu betametazonă sau furoat de mometazonă, s-au dovedit eficiente și în clinica veterinară. Scopul final al tratamentului de întreținere cu un GC topic este de a reduce în mod activ riscul erupțiilor și de a prelungi durata remisiunii, mai degrabă de a trata doar atunci când leziunile devin vizibile clinic 14.

 

Oclacitinib

Oclacitinibul este un inhibitor al kinazei Janus (JAK). Kinazele Janus sunt tirozin-kinaze nereceptoare care sunt activate de diverși receptori de citokine. La mamifere există patru familii JAK (JAK1, JAK2, JAK3 și tirozin-kinaza 2), care reglează expresia mai multor gene inflamatorii. Prin inhibarea selectivă a citokinelor dependente de JAK1 (și într-o măsură minimă JAK2), oclacitinibul poate reduce efectele citokinelor pro-inflamatorii și pro-alergice și, prin urmare, este considerat ca având un mecanism de acțiune cu spectru semi-larg în DAC.

Deoarece are un debut rapid de acțiune împotriva pruritului, oclacitinibul este foarte util în tratarea puseurilor acute de mâncărime. Se administrează de două ori pe zi timp de 14 zile, continuând apoi cu o doză zilnică unică (0,4-0,6 mg/kg). Administrarea de două ori pe zi este necesară în special în caz de dermatită cronică. Administrarea pe termen lung pentru tratarea DAC este considerată sigură începând cu vârsta de 12 luni 15. Teoretic, oclacitinib ar putea avea proprietăți imunosupresoare atunci când este utilizat la dozele mai mari decât cele recomandate 16, iar utilizarea la câini cu predispoziții ar putea duce la infecții oportuniste, papiloame virale sau demodicoză. În aceste cazuri, terapia trebuie întreruptă, dar în general, analizele hematologice de rutină, biochimia serică și urocultura nu sunt indicate la câinii cărora li se administrează oclacitinib 17.

Ciclosporină și tacrolimus

Ciclosporina A este un inhibitor al calcineurinei cu un mecanism de acțiune imunosupresor specific. Se leagă de imunofilinele intracelulare, ceea ce are ca rezultat inhibarea citokinei interleukina-2 (IL-2), ducând la o reducere a proliferării celulelor T și a producției de anticorpi de către celulele B dependente de celulele T-helper. Ciclosporina are de asemenea un mecanism de acțiune cu spectru larg și ar trebui administrată în doză zilnică de 5 mg/kg. Cu toate acestea, debutul eficacității este lent; ar putea fi nevoie de 4 până la 8 săptămâni pentru ca semnele clinice de prurit și dermatită să se remită, prin urmare se poate utiliza în DAC doar ca terapie de întreținere. Tratamentul concomitent cu alte medicamente cu acțiune rapidă în etapa de inițiere este considerat a fi eficient și sigur. Prednisolonul în doză de 1 mg/kg o dată la 24 de ore timp de o săptămână, continuând apoi cu doze administrate o dată la două zile timp de două săptămâni, se poate utiliza în primele trei săptămâni de tratament cu ciclosporină 18. De asemenea, este bine tolerată administrarea concomitentă de oclacitinib (0,4-0,6 mg/kg o dată la 12 zile) timp de 14 zile, apoi o dată pe zi timp de șapte zile 17. Odată ce un câine atopic prezintă remisiune în cursul tratamentului cu ciclosporină, doza trebuie redusă treptat (1 mg/kg o dată la două săptămâni) sau administrată o dată la două zile pentru a determina schema de tratament cu cea mai mică doză posibilă. Efectele adverse autolimitative (de exemplu, vărsături și diaree) apar la 30% dintre pacienți, predominant în prima săptămână de administrare, ca atare autorul utilizează adesea o doză mai mică la început (de exemplu, 1,5 mg/kg o dată pe zi timp de 3 zile, apoi 3 mg/kg o dată pe zi timp de încă 3 zile), în special la câinii cu sensibilități digestive. Administrarea cu hrană ar putea contribui de asemenea la diminuarea tulburărilor gastrointestinale. Efectele secundare mai puțin frecvente, care ar putea fi dependente de doză, includ hiperplazia gingivală, creșterea excesivă a părului (Figura 6), predispoziția la infecții oportuniste (micotice), leziuni verucoase hiperplazice și dermatoza lichenoid-psoriaziformă. Totuși, aceste reacții adverse regresează de obicei atunci când tratamentul medicamentos este întrerupt.

S-a constatat că inhibitorul de calcineurină tacrolimus reduce scorul lezional atunci când este administrat topic timp de câteva săptămâni 19. Deși tacrolimusul poate irita pielea în primele zile de tratament, aplicarea de două ori pe zi a unui preparat de 0,1% pare să fie bine tolerată la câini.

Lokivetmab

Lokivetmab, un anticorp monoclonal care țintește interleukina- 31 canină, are un mecanism de acțiune cu spectru îngust și este cel mai specific tratament simptomatic topic, având totodată cele mai puține efecte secundare. Are capacitatea de a neutraliza IL-31 canină, o citokină implicată în prurit. Mecanismul de acțiune diferă de cel al oclacitinibului; cu lokivetmab IL-31 este blocată înainte de a se putea lega de receptorul său, prevenind astfel principalele efectele pruriginoase ale moleculei. Injecțiile subcutanate lunare cu lokivetmab se pot administra în doze de 1-2 mg/kg (în funcție de datele de autorizare națională). Unii câini răspund bine la o doză mai mare și de obicei remisiunea se obține în interval de 4-8 săptămâni. Medicamentul are un timp de înjumătățire foarte lung și poate fi utilizat în siguranță concomitent cu alte medicamente pentru tratamentul simptomatic al DAC. Eficacitatea acestuia în reducerea scorurilor privind pruritul și leziunile cutanate (aplicând scorul analogic vizual pentru prurit – PVAS, Pruritus Visual Analog Score și, respectiv, indicele de cuantificare și severitate al dermatitei atopice canine – CADESI) s-a dovedit a fi non-inferioară ciclosporinei cu spectru larg după 28 de zile de tratament. Răspunsul inițial la lokivetmab se dovedește rapid (reducerea PVAS cu peste 50% la 77% dintre câinii atopici), însă eficacitatea generală constatată după nouă luni de tratament este de 59% 20. Conform experienței autorului, acest medicament are puține efecte secundare, sau chiar deloc, fiind excelent pentru tratarea câinilor cu prurit ușor până la moderat. Este de remarcat că unii pacienți cu răspuns insuficient la oclacitinib ar putea răspunde bine la lokivetmab. Totuși, acesta este mai puțin eficient în tratarea câinilor atopici cu leziuni severe (cronice) și, chiar dacă este considerat a fi un produs cu acțiune rapidă și sigur în DAC, pentru mulți proprietari costul ridicat ar putea limita utilizarea acestuia ca tratament de întreținere.

 

Imunoterapia specifică alergenului

Modificarea răspunsului imun prin imunoterapia specifică alergenului (ASIT, allergen-specific immunotherapy), cunoscută și sub denumirea de desensibilizare sau hiposensibilizare, este singura terapie de modificare a bolii care neutralizează un sistem imunitar hiper-reactiv la alergenii din mediu prin inducerea toleranței. ASIT poate fi definită ca fiind practica de „a administra treptat cantități tot mai mari dintr-un extract alergenic unui subiect alergic pentru a ameliora semnele asociate cu expunerea ulterioară la alergenul responsabil”. Modul de acțiune include inducerea celulelor T reglatoare specifice alergenului și a citokinei IL-10 a acestora, inducerea nivelurilor IgG4 specifice alergenului și reducerea atât a raportului dintre citokinele Th2/Th1, cât și a nivelurilor IgE specifice alergenului 21.

Imunoterapia subcutanată (SCIT) a fost pilonul principal al ASIT încă de la începutul anilor 1980. Pentru câini sunt disponibile două forme farmaceutice, și anume soluții apoase și pe bază de alaun; dacă se urmează protocoalele corecte, se observă rareori efecte secundare sistemice. Adesea sunt necesare ajustări ale acestor protocoale conform circumstanțelor individuale ale pacientului pentru a îmbunătăți eficacitatea tratamentului sau în anumite perioade (de exemplu, în funcție de variațiile sezoniere). De exemplu, dacă un pacient prezintă puseuri cu o săptămână înainte de readministrarea dozei, intervalul între injecții ar trebui scurtat sau dacă un pacient prezintă prurit mai accentuat după fiecare injecție, ar putea fi necesară reducerea dozei.

În studii anterioare care au inclus câini atopici, rata generală de succes a SCIT a fost estimată la 50-70% după 9 până la 12 luni de tratament 22. S-a încercat creșterea eficacității și reducerea duratei până la debutul eficacității clinice prin aplicarea unor protocoale „accelerate”, iar studiile efectuate arată că această metodă este sigură și eficientă pentru câinii atopici 23. However, this approach is not currently recommended by the author, unless undertaken by specialists at referral centers.Totuși, în prezent autorul nu recomandă această abordare, exceptând cazul în care este aplicată în cadrul centrelor de specialitate.

O alternativă la SCIT este imunoterapia sublinguală (SLIT), prin care o doză specifică de alergen este administrată oral o dată sau de două ori pe zi. Complianța proprietarului este crucială pentru această abordare, deoarece câinele nu trebuie să mănânce sau să bea timp de 10 minute înainte și după aplicare. În puținele studii deschise necontrolate care s-au efectuat în acest sens, nu s-a obținut nicio dovadă solidă care să susțină în mod concludent eficacitatea mai mare a SLIT comparativ cu SCIT 24.

De un interes deosebit este modul inovator de administrare intralimfatică (ILIT), pentru care studii recente au raportat un debut mai rapid al ameliorării clinice și o posibilă eficacitate mai durabilă pe termen lung 25. 

Indiferent de modalitatea utilizată pentru aplicarea ASIT, trebuie administrat temporar și tratament simptomatic în vederea controlării inflamației pielii și pruritului, pentru a menține o bună calitate a vieții până când se constată eficacitatea imunoterapiei. Deoarece ASIT este un tratament personalizat, necesită ajustări ale dozei și intervalelor de administrare, precum și controlul puseurilor pentru a obține cele mai bune rezultate.

 

CONCLUZIE

Câinele atopic are nevoie de o abordare terapeutică multimodală de lungă durată pentru a asigura o bună calitate a vieții. Este necesar de asemenea ca proprietarul să fie bine informat, să primească explicații clare și să fie instruit pentru a asigura rezultatul optim al tratamentului. Exacerbările pruritului și dermatitei ca urmare a infecțiilor secundare ale pielii trebuie gestionate cu tratament topic, luând în considerare refacerea barierei epidermice. În general, cu cât medicamentul are un spectru mai larg de acțiune, cu atât se pot dezvolta mai multe efecte secundare, iar combinațiile de medicamente precum glucocorticosteroizi, ciclosporină și oclacitinib trebuie utilizate cu moderație din cauza riscului de imunosupresie accentuată în condițiile utilizării pe termen lung. Imunoterapia alergo-specifică este singurul tratament de modificare a bolii disponibil pentru dermatita atopică canină și necesită personalizare pentru fiecare pacient.