Nachhaltige Arzneimittelverordnung – 1 / Tierarzneimittel und Umweltprobleme

Einleitung

In den letzten Jahren hat das Bewusstsein für die Auswirkungen von bei Kleintieren eingesetzten Arzneimitteln auf die Umwelt und die Entstehung von Resistenzen deutlich zugenommen. Dieser Artikel ist der Erste einer Reihe von drei Artikeln, die sich mit den Auswirkungen dieser Umweltkontamination und der Resistenzentwicklung beschäftigen. Der zweite Artikel wird sich mit der Frage befassen, wie diese Arzneimittel in der Praxis sorgfältiger gehandhabt werden können, und der letzte Artikel gibt Hinweise darauf, welche Schritte in Zukunft unternommen werden müssen, um die Wirksamkeit von Tierarzneimittel weiterhin zu gewährleisten und dabei gleichzeitig die Umwelt zu schützen.

Wie groß ist das Problem?

An vielen Orten der Erde findet man inzwischen Spuren von Tierarzneimitteln, die für die Behandlung veterinärmedizinischer Patienten eingesetzt werden. Da es sich hierbei um biologisch aktive Verbindungen handelt, die auf biochemische Prozesse und Pathways einwirken sollen, können solchen Kontaminationen signifikante Auswirkungen haben. Zum Beispiel:

• Eine Exposition von Organismen, wie zum Beispiel wirbellosen Tiere, gegenüber diesen Arzneistoffen kann zu einer Verringerung ihrer Anzahl und Vielfalt führen, was wiederum einen Verlust von Biodiversität und eine Schädigung der Umweltgesundheit zur Folge haben kann.
• Eine Kontamination mit antimikrobiellen Wirkstoffen kann Resistenzen fördern durch die Exposition von Mikroorganismen gegenüber subtherapeutischen Arzneimittelkonzentrationen. Diese Resistenzen können sich in Populationen ausbreiten und schließlich wieder auf Menschen und Tiere übergehen.

Die Kontamination der Umwelt mit Humanarzneimitteln gilt global als zunehmendes Problem. Eine umfassende Untersuchung von Flüssen weltweit zeigt, dass diese Kontaminanten in mehr als einem Viertel aller 258 analysierten Flüsse eine Bedrohung für Ökosysteme oder die menschliche Gesundheit darstellen (1). Bis vor kurzem galt das Risiko einer Umweltkontamination durch Arzneimittel, die bei Kleintieren angewendet werden, als weitgehend vernachlässigbar (2). Heute wird diese Annahme durch eine wachsende Zahl von Forschungsergebnissen jedoch zunehmend in Frage gestellt. So bringen zum Beispiel Studien aus dem Vereinigten Königreich die weit verbreitete Verschmutzung des Süßwassers durch die Pestizide Fipronil und Imidacloprid in Verbindung mit der Anwendung dieser Wirkstoffe in topischen Antiparasitika für Kleintiere; dabei wurden mehrere Wege identifiziert, auf denen diese Substanzen in die Gewässer gelangen, zum Beispiel über Abwasser aus Haushalten mit entsprechend behandelten Kleintieren und auf direktem Weg über Hunde, die im Freien schwimmen (3-5) (Abbildung 1). Bedenken hinsichtlich einer entsprechenden Umweltexposition beschränken sich aber nicht nur auf Gewässer, denn zum Beispiel werden diese Antiparasitika häufig auch in mit Tierhaaren ausgekleideten Vogelnestern gefunden (Abbildung 2), und in Haushalten mit entsprechend behandelten Kleintieren nachgewiesen (6).

Da sich die diesbezügliche Forschung bislang in erster Linie auf Fipronil und Imidacloprid fokussiert, ist unser Wissen über die Umweltkontamination durch andere bei Kleintieren häufig eingesetzte Arzneimittel nach wie vor sehr lückenhaft. Unzureichend erforscht sind unter anderem auch verschiedene potenzielle Kontaminationswege, insbesondere das Ausmaß der Umweltkontamination durch Harn und Kot. Viele Tierarzneimittel, darunter häufig verabreichte Antibiotika und Antiparasitika, werden unverändert oder als Metaboliten über den Harn oder den Kot ausgeschieden (7). Diese Substanzen können den Boden kontaminieren oder in Gewässer gelangen, wo sie sich negativ auf entsprechend exponierte Organismen auswirken oder zur Entwicklung von Resistenzen führen können. Eine entsprechende Überwachung der Umwelt, insbesondere des Bodens, in dem sich diese Verbindungen anreichern können, findet bislang allerdings so gut wie gar nicht statt, so dass über das tatsächliche Ausmaß der Umweltverschmutzung durch Kleintierarzneimittel nur wenig bekannt ist. Hinzu kommt, dass vor einer Zulassung zahlreicher Arzneimittel detaillierte Umweltrisikobewertungen häufig nicht durchgeführt werden (8).

Eine Kontamination der Umwelt kann auch indirekt durch Freisetzung antimikrobiell resistenter Organismen erfolgen. Untersuchungen zeigen, dass Kot hospitalisierter Kleintiere, aber auch die klinische Umgebung, in der sich diese Patienten aufhalten, relativ hohe Gehalte an Escherichia coli aufweisen, die gegen mehrere wichtige Antibiotika resistent sind, darunter potenziertes Amoxicillin, Fluorchinolone und Cephalosporine der dritten Generation. Eine Studie fand heraus, dass 11 von 97 Badegewässern in Großbritannien antibiotikaresistente E. coli enthielten und dass Surfer*innen ein höheres Besiedelungsrisiko haben als Menschen, die nicht surfen (Abbildung 3) (9). In derselben Studie wird geschätzt, dass im Vereinigten Königreich pro Jahr mehr als 2,5 Millionen Wassersportaktivitäten stattfinden, bei denen Menschen mindestens einen antibiotikaresistenten E. coli-Stamm oral aufnehmen. Es gibt also immer mehr Hinweise darauf, dass die Kontamination der Umwelt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Verbreitung antimikrobieller Resistenzen spielen kann.

Umweltrisiken durch Tierarzneimittel

Das Vorkommen antimikrobiell resistenter Organismen in der Umwelt und im klinischen Setting wird durch den weit verbreiteten Einsatz von Antibiotika in der Human- und Tiermedizin gefördert. Mit Hilfe der so genannten populationsattributablen Fraktion, definiert als Anteil der Krankheitsfälle in der Population, welcher einer bestimmten Exposition zugeordnet werden kann, kann das Gesundheitsrisiko einer bestimmten Quelle ermittelt werden. Darunter versteht man also den Beitrag eines bestimmten Risikofaktors, zum Beispiel einer Umweltkontamination, zu einer bestimmten Erkrankung, wie zum Beispiel einer multiresistenten Infektion. Nicht berechnet wird dagegen das von verschiedenen Umweltquellen ausgehende relative Risiko, definiert als das Verhältnis des Risikos für das Auftreten einer Krankheit unter Exponierten im Vergleich zum Risiko von Nicht-Exponierten. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es Mechanismen gibt, durch die niedrige Konzentrationen antimikrobieller Substanzen in der Umwelt zu entsprechenden Resistenzen beitragen können.

Resistente pathogene Erreger können durch de-novo-Mutation oder durch den Erwerb genetischen Materials von anderen Bakterien, einschließlich nicht-pathogener Kommensalen, entstehen (horizontaler Gentransfer). Darüber hinaus kann die Exposition gegenüber subinhibitorischen Konzentrationen eines Antibiotikums bei Bakterien eine adaptive Resistenz induzieren (10). Der an der Entstehung einer adaptiven Resistenz beteiligte Mechanismus kann eine Modulation der Genexpression infolge von Umweltveränderungen widerspiegeln (11). Sobald das induzierende Signal entfernt wird, sollten die Bakterien wieder zu einem nicht-resistenten Phänotyp zurückkehren, da die Aufrechterhaltung dieser Resistenzmechanismen auf Kosten der bakteriellen Fitness geht (10). Als Folge einer erhöhten adaptiven Resistenz kann es allerdings zu einem graduellen Anstieg der minimalen Hemmkonzentrationen im Laufe der Zeit kommen, was die Gefahren entsprechender Umweltkontaminationen noch einmal deutlich unterstreicht.

Während die meisten Arzneimittel eine nur geringe akute Toxizität aufweisen, haben sie aufgrund ihres biologisch aktiven Designs bereits in niedrigen Dosen chronische Auswirkungen, wobei die Arzneimittelkontamination der Umwelt ein Risiko für Nichtzielorganismen und Nichtzielökosysteme darstellt. So wird beispielsweise eine chronische Exposition gegenüber einigen in der Humanmedizin eingesetzten Steroidarzneimitteln (z. B. Östrogen) mit Fortpflanzungsstörungen bei wild lebenden Fischpopulationen in Verbindung gebracht (12). Die Kontamination von Gewässern durch Antibiotika kann die mikrobielle Vielfalt insgesamt verringern, den Kohlenstoffkreislauf im Wasser stören, zu einer erhöhten Prävalenz toxischer Bakterienspezies wie Cyanobakterien führen und eine Eutrophierung in Süßwassergewässern hervorrufen (Prozess, bei dem ein Gewässer übermäßig mit Nährstoffen angereichert wird, mit der Folge eines übermäßigen Wachstums einfacher Pflanzen wie Algen) (13). Besonders problematisch sind in diesem Zusammenhang Parasitika, da sie darauf abzielen, in sehr niedrigen Konzentrationen wirbellose Tiere abzutöten, und in der Umwelt oft über lange Zeit persistieren. Einige dieser Substanzen, wie zum Beispiel Fipronil und Isoxazoline, werden als per- und polyfluorierte Alkylsubstanzen (PFAS) klassifiziert, da sie in ihrer chemischen Struktur fluorierte Methylgruppen enthalten. Diese auch als „Ewigkeitschemikalien“ bezeichneten PFAS-Chemikalien können sich im Wasser, im Boden und in biologischen Organismen anreichern und gelten aufgrund ihrer potenziell schädlichen Wirkung auf die menschliche Gesundheit als problematisch (14). Unter den Antiparasitika für Kleintiere erhalten Fipronil und Imidacloprid die größte Aufmerksamkeit in Bezug auf Umweltrückstände und Umweltrisiken, und ihre umfassende Überwachung durch Umweltuntersuchungen sowie die Fülle an entsprechender ökotoxikologischer Forschung sind weitgehend auf ihre historische Verwendung in der Landwirtschaft zurückzuführen, bevor strengere Vorschriften eingeführt wurden. Beide Verbindungen sind hochgradig toxisch für eine große Bandbreite wirbelloser Wasser- und Landtiere, die in zahlreichen Ökosystemen entscheidende funktionelle Rollen spielen, zum Beispiel bei Zersetzungsprozessen und im Nährstoffkreislauf oder als Nahrung für eine Vielzahl verschiedener Spezies. Fipronil und Imidacloprid können aber auch direkt für Wirbeltierspezies (insbesondere Vögel und Fische) toxisch sein, und subletale Wirkungen haben, wie zum Beispiel ein vermindertes Wachstum und einen geringeren Reproduktionserfolg (Abbildung 2) (15). Da das bestehende internationale Regelwerk von einer vernachlässigbaren Umweltexposition ausgeht, sind die Emissionswege und die Ökotoxizität der meisten anderen bei Haustieren eingesetzten Tierarzneimittel bislang kaum erforscht.

Problematisch sind darüber hinaus aber auch die potenziellen Gesundheitsrisiken für Berufstätige in der Tiermedizin und für Tierhalter*innen infolge einer wiederholten chronischen Exposition gegenüber topischen Antiparasitika. So wird eine chronische Pestizidexposition mit einer ganzen Reihe von Erkrankungen in Verbindung gebracht, darunter neurodegenerative Erkrankungen wie die Parkinson-Krankheit oder Krebs, und selbst eine geringgradige Exposition kann sich negativ auf die frühkindliche Entwicklung auswirken (16). Rückstände von Fipronil und Imidacloprid sind auf den Händen von Personen, die mit diesen Wirkstoffen arbeiten oder in Berührung kommen, über einen Zeitraum von mindestens 28 Tagen nach Exposition nachweisbar (6). Bislang gibt es jedoch keine Untersuchungen zu möglichen gesundheitlichen Auswirkungen einer Exposition gegenüber diesen Substanzen oder gegenüber anderen topisch angewendeten Antiparasitika wie Fluralaner, Moxidectin oder Selamectin.

Die größte Aufmerksamkeit gilt nach wie vor den Auswirkungen der veterinärmedizinischen Anwendung von Antibiotika und Antiparasitika auf die Umwelt und die Entwicklung von Resistenzen. Gefahren für Umwelt und Gesundheit können aber auch von zahlreichen anderen Arzneimitteln ausgehen. So werden beispielsweise antineoplastische Chemotherapeutika in der Tiermedizin häufig über den Harn und Kot der Patienten ausgeschieden. Dies birgt zum einen die Gefahr einer berufsbedingten Exposition tiermedizinischer Mitarbeiter*innen in der klinischen Umgebung, und zum anderen ist nach der Entlassung der Tiere im Anschluss an die Behandlung von einer Kontamination ihres natürlichen Lebensraumes zu Hause mit diesen Wirkstoffen auszugehen, selbst bei sorgfältiger Entsorgung sämtlicher Ausscheidungen. Die meisten antineoplastischen Wirkstoffe werden zwar im humanmedizinischen Bereich eingesetzt, inzwischen ist aber auch die Rolle veterinärmedizinischer Patienten bei der Verbreitung dieser Substanzen anerkannt. So beobachtet man beispielsweise in Onkologiezentren für Tiere und für Menschen einen Transfer von Platin durch Mitarbeiter*innen auf Bereiche außerhalb von Arealen, in denen mit antineoplastischen Arzneimittel umgegangen wird (17). 

Resistenzrisiken bei Tierarzneimitteln

Jede Exposition gegenüber antimikrobiellen Arzneimitteln begünstigt das Überleben resistenter Organismen und übt einen Selektionsdruck aus, der eine Verbreitung von Resistenzgenen innerhalb der mikrobiellen Population fördert. Resistente Bakterien und Resistenzgene zirkulieren im Ökosystem und stellen eine persistierende Gefahr für die Gesundheit von Menschen und Tieren dar. Zunehmende Resistenzen gegen antimikrobielle Wirkstoffe führen zu einer verminderten Wirksamkeit antimikrobieller Behandlungen, zu vermehrtem Therapieversagen und zu Infektionen höherer Schweregrade (18). Eine dadurch bedingte Einschränkung bei der Auswahl therapeutischer Optionen erhöht die Wahrscheinlichkeit von unerwünschten therapeutischen Effekten und steigert letztlich die Morbidität und Mortalität von Patienten. Etwa 60 % aller humanen pathogenen Erreger und bis zu 75 % der neu auftretenden Erkrankungen bei Menschen sind zoonotischer Natur (19), und die Anwendung antimikrobieller Wirkstoffe bei Tieren kann zur Entwicklung von Resistenzen bei zoonotischen pathogenen Erregern beitragen. Bei Haustieren werden heute in der Tat zahlreiche multiresistente Bakterien dokumentiert, die nachweislich auf den Menschen übertragbar sind (20).

Über Resistenzen gegen bei Kleintieren eingesetzte Antiparasitika wird im Gegensatz zur Antibiotikaresistenz nur selten berichtet, wofür es mehrere potenzielle Gründe gibt. Möglicherweise entwickeln sich Resistenzen bei Kleintierparasiten nur sehr langsam, da viele dieser Organismen über große wildlebende Refugialpopulationen in der freien Natur verfügen (21). Zudem herrschen bei Kleintieren deutlich andere Haltungsformen vor (z. B. Einzelhaltung statt Herdenhaltung), und in der Vergangenheit wurden Antiparasitika bei Kleintieren insgesamt in geringerer Intensität appliziert als zum Beispiel bei landwirtschaftlichen Nutztieren. Resistenzen gegen Antiparasitika können bei Kleintieren aber auch gänzlich unentdeckt bleiben, insbesondere wenn es sich um Endoparasiten handelt, da entsprechende Infektionen bei Kleintieren asymptomatisch verlaufen können und kaum routinemäßig überwacht werden (22). Bei Flöhen wird Therapieversagen häufig auf operative Faktoren zurückgeführt, wie zum Beispiel eine unsachgemäße Anwendung oder die Nichtbeachtung von Anweisungen auf dem Etikett. Allerdings kann eine echte Resistenz unentdeckt bleiben, wenn keine ausreichende Untersuchung zur endgültigen Bestätigung oder zum definitiven Ausschluss einer Resistenz durchgeführt wird. Bei Kleintieren findet eine routinemäßige Überwachung auf Resistenzen gegen Antiparasitika weltweit praktisch nicht statt, und entsprechende Feldstudien bei Hunden und Katzen sind äußerst spärlich (22).

In letzter Zeit gibt es jedoch immer mehr Hinweise auf Resistenzen gegen Endoparasitika bei Kleintieren. So werden zum Beispiel multiresistente Hakenwurm-Isolate (Ancylostyma caninum) bei im Rennsport eingesetzten Greyhounds beschrieben, und in der US-amerikanischen Hundepopulation ist eine Fenbendazol-Resistenz von A. caninum inzwischen weit verbreitet (23). Auch in Australien sind Resistenzen von A. caninum gegen Pyrantel und Benzimidazol inzwischen weit verbreitet (24). Beschrieben wird zudem eine Resistenz gegen Praziquantel beim Bandwurm Dipylidium caninum in den USA, und der erste Verdachtsfall einer entsprechenden Resistenz wurde kürzlich in Europa gemeldet (25).

Die Entwicklung von Resistenzen gegenüber Ektoparasitika ist inzwischen ebenfalls von Bedeutung. So wurden in den vergangenen Jahren bei Hundezecken, in zahlreichen Ländern, darunter Brasilien, USA und Thailand, Resistenzen gegen mehrere Akarizide, einschließlich Fipronil, festgestellt (Abbildung 4). Flöhe zeigen Resistenzen gegen zahlreiche ältere Antiparasitika, darunter Carbamate, Organophosphate, Pyrethroide, Pyrethrine und Organochlorine (21), beschrieben werden bei Flöhen aber auch Resistenzen gegen modernere Ektoparasitika, zum Beispiel eine Fipronilresistenz sowohl bei Feld- als auch bei Laborstämmen (21). Verschiedene Berichte über eine weit verbreitete Unwirksamkeit von Fipronil gegen Flöhe spiegeln dieses wachsende Problem wider (26, 27). Aufgrund des Fehlens einer routinemäßigen Überwachung ist das tatsächliche Ausmaß von Resistenzen in Flohpopulationen gegen moderne Ektoparasitika aber weitgehend unbekannt. Notwendig ist daher ein verbessertes Monitoring, um neu aufkommende Resistenzen gegenüber Antiparasitika für Kleintiere rechtzeitig beurteilen und eindämmen zu können.

Schlussfolgerung

Tierarzneimittel, insbesondere Antibiotika und Antiparasitika, tragen zur Umweltkontamination und zur Resistenzentwicklung bei und stellen somit eine potenzielle Gefahr für Ökosysteme sowie für die Gesundheit von Menschen und Tieren dar. Trotz des zunehmenden Bewusstseins für diese Problematik bestehen nach wie vor erhebliche Wissenslücken, insbesondere in Bezug auf die unterschiedlichen Verschmutzungswege und Resistenzmechanismen. Um diese Probleme anzugehen, bedarf es einer verbesserten Umwelt- und Resistenzüberwachung, verantwortungsvoller Verschreibungspraktiken und nicht zuletzt fortgesetzte Forschungsbemühungen, um sowohl die Wirksamkeit von Arzneimitteln als auch ihre Umweltverträglichkeit sicherzustellen.

Literatur

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