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Veterinary Focus

Ausgabe nummer 29.3 Hepatologie

Diagnose und Behandlung der chronischen Hepatitis beim Hund

veröffentlicht 16/01/2020

Geschrieben von Cynthia RL Webster

Auch verfügbar auf Français , Italiano , Português , Română , Español , English und ภาษาไทย

Chronische Hepatitis ist eine bei Hunden weit verbreitete Erkrankung und bleibt oft unentdeckt, vor allem in den frühen Stadien. Cynthia Webster gibt uns einen Überblick über diese Erkrankung mit Schwerpunkt auf den diagnostischen und therapeutischen Optionen.

Diagnose und Behandlung der chronischen Hepatitis beim Hund

Kernaussagen

Die genaue Diagnose einer chronischen Hepatitis (CH) erfordert eine pathologische Beurteilung multipler Leberbiopsieproben aus verschiedenen Leberlappen – vorzugsweise mittels Laparoskopie entnommen.


In allen Leberbiopsieproben sollte die Kupferkonzentration bestimmt werden, da ein hepatischer Kupferüberschuss eine wichtige und behandelbare Ursache der CH ist.


Eine signifikante Leberentzündung kann bei Hunden ohne klinische Symptome oder bildgebende Evidenzen einer Leberentzündung vorliegen.


Bei Hunden mit idiopathischer CH ist nach einer sorgfältigem Ausschluss anderer Ursachen eine immunsuppressive Versuchsbehandlung angezeigt, um abzuklären, ob eine immunvermittelte Hepatitis vorliegt.


Einleitung 

  • Mittel- bis hochgradige portale, lobuläre oder zentrolobuläre lymphozytäre, plasmazelluläre und/oder granulomatöse Entzündung
  • Grenzflächen-Hepatitis (Entzündung, die die Septen durchbricht und auf die Leberläppchen übergreift)
  • Unterschiedliche Grade von Leberzelltod (Apoptose oder Nekrose)
  • +/- Gallengangsproliferation
  • +/- Fibrose
  • +/- Noduläre Regeneration

Box 1. Histopathologische Schlüsselbefunde der chronischen Hepatitis.

Chronische Hepatitis (CH) tritt bei Hunden jeder Rasse auf. Der Beginn der Erkrankung kann unbemerkt im Verborgenen stattfinden. Die Erkrankung schreitet zu einer Endstadium-Zirrhose fort, wenn sich eine signifikante Fibrose und eine noduläre Regeneration entwickeln. Histopathologisch ist die CH des Hundes durch bestimmte Schlüsselmerkmale definiert, die in (Box 1) aufgelistet sind 1. Wichtig ist die differenzialdiagnostische histologische Abgrenzung einer CH von einer unspezifischen, nicht-reaktiven Hepatitis, die durch gering- bis mittelgradige entzündliche Infiltrate in portalen, lobulären und zentrolobulären Regionen ohne Anzeichen von Zelltod oder Degeneration gekennzeichnet ist. Diese Infiltrate sind auf entzündliche Zytokine und Endotoxine zurückzuführen, die aufgrund einer Erkrankung an anderer Stelle des Splanchnicus-Gebiets aus dem Gefäßbett austreten 2.

Ätiologie

Bei der Mehrzahl der Hunde mit CH kann die Ätiologie nicht bestimmt werden, es handelt sich in diesen Fällen also um eine sogenannte idiopathische CH 3 4. Es gibt aber eine ganze Reihe verschiedener beachtenswerter oder potenzieller Ursachen.

In mehreren Studien konnten bei Hunden mit CH keine hepatotropen Viren nachgewiesen werden. Dagegen fand man in Laborkolonien von Hunden histopathologische und/oder serologische Evidenzen für Leptospiren, und erst jüngst konnten Leptospiren bei Hunden mit granulomatöser Hepatitis mit Hilfe molekularbiologischer Methoden nachgewiesen werden 5. Unklar ist, ob es der Mikroorganismus selbst ist, der die CH verursacht oder ob eine Immunreaktion auf den Mikroorganismus zugrundeliegt. Leishmaniose geht mit einer granulomatösen CH einher, aber auch andere bakterielle (Bartonella spp.), rickettsiale (Ehrlichia spp., Anaplasma spp.) und protozoäre (Neospora spp., Toxoplasma spp., Sarcocystis spp.) Infektionen können eine CH bei Hunden hervorrufen. Häufiger sind diese Infektionen jedoch akuter bis subakuter Natur und Teil eines übergeordneten, systemischen Krankheitsprozesses.

Verschiedene Arzneimittel und Supplemente können potenziell eine CH bei Hunden verursachen, und Tierärzte sollten in jedem Fall eine möglichst vollständige medikamentöse Anamnese erheben 6. Die meisten Arzneimittel sind potenziell akut leberschädigend, während einige wenige Wirkstoffe, darunter Antikonvulsiva (Phenobarbital, Primidon und Phenytoin), Oxibendazol, Lomustin (CCNU), Amiodaron, Mitotan und NSAIDs zu chronischer Leberentzündung führen können.

Kupfertoxizität ist ebenfalls eine wichtige potenzielle Ätiologie chronischer Leberentzündungen. Viele Hunde nehmen mit ihrer Nahrung übermäßige Kupfermengen auf. In die Leber eintretendes Kupfer muss sich an kupferbindende Proteine anlagern oder mit der Gallenflüssigkeit ausgeschieden werden, da freies Kupfer oxidativen Stress verursacht, der zum Leberzelltod führt. Die physiologischen hepatischen Kupferkonzentrationen beim Hund liegen bei 120-400 µg/g Trockensubstanz (TS) 7. Eine Leberschädigung (nachzuweisen anhand einer erhöhten Aktivität der Alanin-Aminotransferase (ALT) im Serum und morphologischen Veränderungen) beginnt, wenn die Cu-Konzentration 1000 µg/g TS überschreitet und ist unvermeidbar bei Konzentrationen von 1500 µg/g TS oder darüber 7 8 9. Die Reaktionen individueller Hunde auf einen Kupferüberschuss sind jedoch durch eine beträchtliche phänotypische Variabilität gekennzeichnet. So weisen einige Hunde toxische hepatische Kupferkonzentrationen auf, zeigen aber keine Hinweise auf eine Leberschädigung, während andere bereits bei nur geringgradig erhöhter hepatischer Kupferkonzentration hochgradige Schäden entwickeln 9 10 11. Grundsätzlich kann es bei Hunden jeder Rasse zu einer Kupferakkumulation kommen, bestimmte Rassen zeigen jedoch eine Prädilsposition (Tabelle 1) 7. Bei einigen Hunden, wie zum Beispiel dem Bedlington Terrier, liegt die Ursache der übermäßigen Kupferakkumulation in genetischen Aberrationen von Proteinen, die für den Kupferstoffwechsel zuständig sind. Zunehmend mehr Evidenzen sprechen jedoch dafür, dass zu dem über die letzten beiden Jahrzehnte beschriebenen Anstieg der Inzidenz der kupferassoziierten CH (Cu-CH) auch ein diätetischer Kupferüberschuss beiträgt 10 11. Vor etwa 20 Jahren stellten viele Hersteller von Tiernahrung die diätetische Kupfersupplementierung von Kupferoxid (sehr schlechte Bioverfügbarkeit) auf Kupferchelate mit höherer Bioverfügbarkeit um. Vor dem Hintergrund der Tatsache, dass das National Research Council keine Höchstgrenze für diätetisches Kupfer angibt, hat diese Umstellung der diätetischen Kupfersupplementierung dazu geführt, dass einige kommerzielle Tiernahrungen übermäßige Mengen hoch bioverfügbaren Kupfers enthalten 12 13. In Europa hat die FEDIAF1 einen Höchstwert für Kupferkonzentrationen in Hundenahrung etabliert, obgleich Studien darauf hinweisen, dass es bei Hunden, insbesondere mit rassespezifischer Prädisposition, auch bei Fütterung von Nahrungen mit Kupferkonzentration unterhalb dieses Grenzwertes zu einer Kupferakkumulation kommen kann 14 15. Mehrere Studien zeigen heute, dass Hunde (sowohl mit, als auch ohne CH) in den vergangenen zwei Jahrzehnten höhere hepatische Kupferkonzentrationen aufweisen als vergleichbare Populationen in der Zeit vor 1998 10 11. Die Diagnose einer Cu-CH erfordert Leberbiopsieproben, in denen zum einen nachgewiesen wird, dass die CH von einer Rhodamin-positiven Kupferakkumulation begleitet wird (vorwiegend in den zentrolobulären Hepatozyten), und zum anderen erhöhte hepatische Kupferkonzentrationen gemessen werden (> 400 µg/g TS, im typischen Fall 1000 µg/g TS). Bei der Diagnose einer Cu-CH bestehen jedoch einige Herausforderungen, unter anderem die Variabilität der Kupferkonzentration von Leberlappen zu Leberlappen; das Vorhandensein einer signifikanten Fibrose, die zu einer Senkung der Kupferkonzentrationen führen kann; das Vorhandensein regenerativer Knoten, die keine Kupferakkumulation aufweisen, und schließlich die Tatsache, dass entzündliche/fibrotische Veränderungen im späten Stadium die Bestimmung der lobulären Verteilung komplizieren. 

Rasse Ätiologie Genetische Basis
Bedlington Terrier Kupfer Ja, COMMD1 (Mehrzahl) oder ABCB12
Dalmatiner Kupfer Ja, aber kein Gen identifiziert
Labrador Kupfer (1/3 aller Fälle)
Idiopathisch/immunologisch
Ja; ATP7B bei etwa 1/3 der Hunde
Dobermann Kupfer
Immunologisch
Unbekannt
Englischer und Amerikanischer Cocker Spaniel Idiopathisch/immunologisch Unbekannt
Englischer Springer Spaniel Idiopathisch/immunologisch Unbekannt
West Highland White Terrier Kupfer
Idiopathisch
Ja, aber kein Gen identifiziert

Tabelle 1. Rasseprädispositionen für chronische Hepatitis.

1 Fédération européenne de l'industrie des aliments pour animaux familiers

Eine immunvermittelte CH wird differenzialdiagnostisch häufig vor allem dann in Betracht gezogen, wenn eine andere Ätiologie nicht nachgewiesen werden kann. Spezifische Kriterien für eine solche Diagnose wurden bislang zwar noch nicht definiert, bei Hunden mit idiopathischer CH wird eine immunologische Basis jedoch insbesondere dann vermutet, wenn eines oder mehrere der folgenden Kriterien vorliegen: ein mittel- bis hochgradiges lymphozytäres Infiltrat bei der histopathologischen Untersuchung, ein Autoantikörper-positives Serum, ein familiärer Vorbericht über CH, ein Zusammenhang mit anderen Autoimmunkrankheiten (z. B. Hypothyreose, Atopie, Inflammatory Bowel Disease), das weibliche Geschlecht (Hündinnen sind im Allgemeinen mit höherer Wahrscheinlichkeit betroffen) und ein positives Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie 13. Voraussetzung für die klinische Verdachtsdiagnose einer immunvermittelten CH ist jedoch ein sorgfältiger differenzialdiagnostischer Ausschluss anderer potenzieller Ätiologien (infektiöse Ursachen, Toxine aus der Umwelt oder der Nahrung, Arzneimittel).

Signalement und klinische Symptome 

Abbildung 1. Chronische Hepatitis kann bei Hunden jeder Rasse auftreten, wobei einige Rassen eine höhere Erkrankungsneigung haben. Beim Cocker Spaniel wird eine männliche Prädisposition beobachtet. © Shutterstock
Abbildung 1. Chronische Hepatitis kann bei Hunden jeder Rasse auftreten, wobei einige Rassen eine höhere Erkrankungsneigung haben. Beim Cocker Spaniel wird eine männliche Prädisposition beobachtet. © Shutterstock

Chronische Hepatitis kann bei Hunden jeder Rasse einschließlich Mischlingshunden auftreten, es gibt jedoch einige rassespezifische Prädilektionen (Tabelle 1) 16. Im Allgemeinen handelt es sich bei der chronischen Hepatitis um eine Erkrankung von Hunden mittleren Alters, beschrieben werden aber Fälle bei Hunden im Alter zwischen 5 Monaten und 17 Jahren. Es gibt eine weibliche Prädisposition bei Labrador, Dobermann, Dalmatiner und Englischem Springer Spaniel und eine männliche Prädisposition beim Cocker Spaniel (Abbildung 1).

Die häufigsten klinischen Symptome bei betroffenen Hunden sind unspezifischer Natur und können Lethargie/Depression und Anorexie umfassen. Polyurie und Polydipsie sind zwei der frühesten Symptome. Spezifischere Symptome einer Erkrankung der Leber wie Ikterus, hepatische Enzephalopathie und Aszites treten dagegen seltener auf und weisen im typischen Fall auf eine fortgeschrittene Erkrankung hin (Abbildung 2a) (Abbildung 2b) (Abbildung 2c).

 
Abbildung 2a. Klinische Manifestationen im Spätstadium der chronischen Hepatitis beim Hund. Ikterische Schleimhäute. © Cynthia RL. Webster
Abbildung 2a. Klinische Manifestationen im Spätstadium der chronischen Hepatitis beim Hund. Ikterische Schleimhäute. © Cynthia RL. Webster
Abbildung 2b. Klinische Manifestationen im Spätstadium der chronischen Hepatitis beim Hund. Ikterische rasierte Haut. © Cynthia RL. Webster
Abbildung 2b. Klinische Manifestationen im Spätstadium der chronischen Hepatitis beim Hund. Ikterische rasierte Haut. © Cynthia RL. Webster
Abbildung 2c. Klinische Manifestationen im Spätstadium der chronischen Hepatitis beim Hund. Aszites mit Erweiterung des Abdomens. © Cynthia RL. Webster
Abbildung 2c. Klinische Manifestationen im Spätstadium der chronischen Hepatitis beim Hund. Aszites mit Erweiterung des Abdomens. © Cynthia RL. Webster

Aufgrund der hohen Reservekapazität der Leber sind viele Hunde mit CH lediglich subklinisch erkrankt, wobei die Erkrankung meist im Rahmen routinemäßiger Blutuntersuchungen auffällt, bei denen eine erhöhte Aktivität von Leberenzymen festgestellt wird. Nach Möglichkeit sollte die Diagnose bereits in diesem Stadium gestellt werden, da therapeutische Interventionen in weiter fortgeschrittenen Fällen oft weniger erfolgreich sind.

Klinische Pathologie

Der beste Screening-Test für CH ist die Bestimmung der Serumkonzentration der Alanin-Aminotransferase (ALT), wobei zu berücksichtigen ist, dass die Sensitivität lediglich bei 70-80 % liegt. Signifikante histologische Veränderungen können daher auch bei Patienten ohne begleitende Erhöhung der ALT im Serum vorliegen. Im typischen Fall ist das Asmaß der ALT-Erhöhung größer als das Ausmaß der Erhöhung der Serumkonzentration der alkalischen Phosphatase (ALP). Zudem treten Erhöhungen der ALP im Serum später im Krankheitsverlauf auf. Bei Patienten mit Endstadium-Zirrhose kann die Leberenzymleckage gewissermaßen erschöpfen, da die Leberzellen durch fibrotisches Gewebe ersetzt werden. Die Häufigkeit anderer klinisch-pathologischer Symptome wird in Tabelle 2 zusammengefasst.

 
Parameter % Hunde mit Veränderungen Anzahl Studien (Anzahl Hunde)
ALT erhöht 85 +/-15 10 (250)
ALP erhöht 82 +/-18 10 (250)
AST erhöht 78 +/-10 3 (56)
GGT erhöht 61 +/-12 5 (121)
BUN herabgesetzt 40 +/-29 5 (65)
Hypalbuminämie 49 +/-19 15 (323)
Hypocholesterinämie 40 +/-12 4 (118)

Tabelle 2. Häufige biochemische Veränderungen bei Hunden mit chronischer Hepatitis.

Die Bestimmung der Serum-Gallensäuren (Total Serum Bile Acids; TSBA) ist kein geeigneter Screeningtest für CH. Bei einem Cut-off-Wert von 20-25 µmol/l liegt die Sensitivität der Bestimmung prä- und postprandialer Gallensäuren zum Nachweis von CH bei lediglich etwa 50 %. Da Gallensäuren sehr sensitiv für ein die Leber umgehendes Shunting von Blut sind, steigt die Sensitivität für Zirrhose auf nahezu 100 %, wenn eine portale Hypertonie und multiple erworbene portosystemische Shunts (MAPSS) vorliegen. Es ist nicht ratsam, mit einer Leberbiopsie zu warten, bis eine Erhöhung der Serum-Gallensäuren festzustellen ist, da sich zu diesem Zeitpunkt bereits signifikante und möglicherweise irreversible Veränderungen entwickelt haben.

Da PU/PD ein häufiges klinisches Symptom der CH ist, stellt man bei der Harnanalyse eine begleitende Isosthenurie fest. Bei Cu-CH wird ein transientes, erworbenes Fanconi-Syndrom (Glukosurie mit Normoglykämie) beschrieben 7.

Bildgebende Diagnostik

Die Röntgenuntersuchung der Leber von Hunden mit chronischer Hepatitis ergibt in der Regel keine pathologischen Befunde. Bei allen Hunden mit Verdacht auf CH ist deshalb eine Ultraschalluntersuchung als integraler Bestandteil des routinemäßigen Work-ups erforderlich. Tabelle 3 zeigt eine Zusammenfassung der in der Literatur beschriebenen Ultraschallbefunde. Dabei muss jedoch berücksichtigt werden, dass es mehreren Studien zufolge keine klar definierten ultrasonographischen Kriterien gibt, die das Vorhandensein einer CH eindeutig anzeigen. So kann die Leber selbst bei Patienten mit signifikanter Erkrankung sonographisch normal erscheinen 17 18 19.

 
Abbildung 3. Ultraschall der Leber eines fünf Jahre alten Rottweilermischlings, der aufgrund von Lethargie und reduziertem Appetit vorgestellt wurde. Der Hund zeigte über die vorangegangenen zwei Jahre einen fortschreitenden Anstieg der Leberenzyme im Serum. Darstellbar ist ein mittelgradiger abdominaler Erguss (dicker Pfeil). Die Leber ist verkleinert und zeigt unregelmäßige, hyperechogene Ränder (dünner Pfeil) und zahlreiche schlecht abgrenzbare hypoechogene Knoten. Dieses Muster wird häufig in zirrhotischen Lebern gefunden. © Dominique Penninck
Abbildung 3. Ultraschall der Leber eines fünf Jahre alten Rottweilermischlings, der aufgrund von Lethargie und reduziertem Appetit vorgestellt wurde. Der Hund zeigte über die vorangegangenen zwei Jahre einen fortschreitenden Anstieg der Leberenzyme im Serum. Darstellbar ist ein mittelgradiger abdominaler Erguss (dicker Pfeil). Die Leber ist verkleinert und zeigt unregelmäßige, hyperechogene Ränder (dünner Pfeil) und zahlreiche schlecht abgrenzbare hypoechogene Knoten. Dieses Muster wird häufig in zirrhotischen Lebern gefunden. © Dominique Penninck
Veränderung % Hunde mit Veränderung
Mikrohepatie 39
Aszites 29
Heterogen/nicht-homogen/mottenfraßähnlich 23
Hyperechogen 18
Nodulär 17
Unregelmäßige Ränder 17
Normal 14
Hepatomegalie 7,8
MAPSS (multiple erworbene portosystemische Shunts) 4,3
Vergrößerte Leberlymphknoten 2,8
Hypoechogen 2

Tabelle 3. Ultraschallveränderungen bei chronischer Hepatitis.

Bei fortgeschrittener CH kann die Leber sonographisch klein mit unregelmäßigen Rändern erscheinen (Abbildung 3). Ferner können Hinweise auf eine portale Hypertonie zu erkennen sein, wie zum Beispiel Aszites, Ödeme (insbesondere sichtbar in der Gallenblase und im Pankreas), eine reduzierte portale Flussgeschwindigkeit (mittlere Flussgeschwindigkeit < 10 cm/s; Referenzbereich 10,5-25,7 cm/s) oder ein hepatofugaler Fluss sowie die sonographische Visualisierung von MAPSS, in der Regel erkennbar als ein komplexes Geflecht kleiner gewundener Gefäße kaudal der linken Niere 20.

Entnahme von Biopsieproben

Die endgültige Diagnose einer CH erfordert die Entnahme von Lebergewebeproben. Feinnadelaspirate sind für das Erstellen der Diagnose nicht geeignet und führen oft zu einer fehlerhaften Klassifikation des Krankheitsprozesses. Geeignete Gewebeproben für die Diagnose können dagegen mittels perkutaner Biopsie unter Ultraschallkontrolle mit großen Kanülen (14G oder 16G) gewonnen werden, wobei stets mehrere Proben entnommen werden müssen 21. Fraglich ist dagegen die diagnostische Genauigkeit von Biopsien mit 18G-Kanülen, da auf diese Weise nur relativ kleine Proben gewonnen werden, die im Falle einer Fibrose einer Fragmentierung unterliegen. Zudem lassen sich mit kleineren Kanülen unter Umständen nur die in den leicht zugänglichen linken medialen und lateralen Leberlappen lokalisierten Anomalien bioptieren, während Läsionen in schwieriger zugänglichen Leberlappen unentdeckt bleiben. Dies ist vor allem deshalb problematisch, weil zwischen den verschiedenen Leberlappen oft eine Heterogenität bezüglich des Grades histologischer Veränderungen und bezüglich der Kupferverteilung besteht. Die genaue Diagnose einer CH erfordert deshalb im Allgemeinen eine pathologische Beurteilung von 10-12 Proben aus portalen Regionen. Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass multiple perkutan gewonnene Biopsieproben eingesandt werden. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass multiple Biopsien auch das Blutungsrisiko erhöhen.

Die Laparoskopie ist die bevorzugte Technik für die Gewinnung von Leberbiopsieproben. Diese Technik erlaubt eine makroskopische Beurteilung der gesamten Leber, des extrahepatischen Gallensystems und der umgebenden Strukturen und ermöglicht darüber hinaus die Entnahme multipler, ausreichend großer Proben, die im Mittel immer 16-18 portale Trias pro Biopsieprobe enthalten. Für die Diagnose einer CH werden fünf Proben von mindestens zwei verschiedenen Leberlappen entnommen; drei Proben für die histopathologische Untersuchung und je eine Probe für die aerobe/anaerobe Kultur und für die Quantifizierung von Schwermetallen.

 
Parameter Hochrisikokriterien
Hämatokrit < 30 %
Thrombozyten < 80000
PT/aPTT > 1.5 x oberes Limit des Referenzbereiches
vWF (bei empfänglichen Rassen) < 50 %
Schleimhautblutungszeit (BMBT) > 5 minuten
Fibrinogen < 100 mg/dl

Box 2. Beurteilung des Blutungsrisikos bei Leberbiopsie.

Zu den Risiken einer Leberbiopsie gehören anästhetische Komplikationen (insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung), Blutungen, Luftembolie (bei Laparoskopie), Infektionen, Pneumothorax und ein vagotonischer Schock. Die größte Gefahr sind jedoch Blutungen 22. Die Beurteilung des Blutungsrisikos bei Hunden mit Lebererkrankung, die sowohl einem Mangel an Pro- als auch an Antikoagulanzien sowie an Regulatoren der Fibrinolyse aufweisen, ist schwierig. Verlängerungen der PT und der aPTT treten bei etwa 40 % der betroffenen Hunde auf. Bei vielen betroffenen Hunden kommt es zudem zu einer Abnahme der Aktivität von Fibrinogen, Antithrombin und Protein C, und gelegentlich beobachtet man auch eine geringgradige Anämie und Thrombozytopenie. (Box 2) zeigt Richtlinien für die Beurteilung des Blutungsrisikos auf der Grundlage der humanmedizinischen Literatur und der bislang in begrenzter Zahl vorliegenden Arbeiten bei Hunden 13 21 22.

 
Abbildung 4. Die perkutane Leberbiopsie kann in einigen Fällen eine geeignete Methode zur Probengewinnung sein. © Hille Fieten
Abbildung 4. Die perkutane Leberbiopsie kann in einigen Fällen eine geeignete Methode zur Probengewinnung sein. © Hille Fieten

Die perkutane Leberbiopsie unter Ultraschallkontrolle (Abbildung 4) geht mit einem höheren Blutungsrisiko einher als Techniken, bei denen die Hämostase lokal kontrolliert werden kann (z. B. bei der Laparoskopie), auch wenn insgesamt das Risiko von Komplikationen (definiert als Notwendigkeit einer Transfusion oder Flüssigkeitstherapie) mit 1-5 % bei beiden Methoden eher niedrig erscheint 13 22.

Bei Hochrisikopatienten ist unklar, ob therapeutische Interventionen, wie zum Beispiel die Applikation von Blutprodukten oder Vitamin K, das Blutungsrisiko nach Leberbiopsien tatsächlich senken können. Eine Ausnahme bilden hier Hunde mit niedriger Aktivität des von Willebrand-Faktors, die mit Kryopräzipitat oder Desmopressin behandelt werden sollten. Bei Hochrisikohunden wird also insbesondere empfohlen, die geeignete Biopsietechnik strikt zu befolgen, die Patienten nach der Biopsie über 12 Stunden stationär sehr sorgfältig zu überwachen und schließlich darauf vorbereitet zu sein, je nach Notwendigkeit unterstützend mit der Gabe von Blutprodukten einzugreifen 13.

Interpretation der Biopsieergebnisse 

Abbildung 5. Rhodamin-gefärbte Leberbiopsieprobe mit deutlicher zentrolobulärer Akkumulation von Kupfer, das als rotbraune Granula in den Leberzellen erscheint. Dieser sechs Jahre alte West Highland White Terrier hatte einen Vorbericht über erhöhte Leberenzyme. Die hepatische Kupferkonzentration betrug 1170 µg/g TS. © Cynthia RL. Webster
Abbildung 5. Rhodamin-gefärbte Leberbiopsieprobe mit deutlicher zentrolobulärer Akkumulation von Kupfer, das als rotbraune Granula in den Leberzellen erscheint. Dieser sechs Jahre alte West Highland White Terrier hatte einen Vorbericht über erhöhte Leberenzyme. Die hepatische Kupferkonzentration betrug 1170 µg/g TS. © Cynthia RL. Webster

Die Beurteilung von Leberbiopsieproben erfordert eine HE-Färbung, eine Sirius-Red-Färbung oder eine Masson-Trichrom-Färbung (bei Fibrose) sowie eine Rhodanin-Färbung (für Kupfernachweis) 21. Der Pathologe sollte Art, Lokalisation und Quantität der Entzündung, der Fibrose und degenerativer Veränderungen (Lipidose, vakuoläre Veränderungen, Lipogranulome) dokumentieren und kommentieren, sowie das Vorhandensein, die Lokalisation und das Ausmaß von Zelltod und duktulärer Reaktionen und schließlich die lobuläre Verteilung und die Quantität der Kupferfärbung (Abbildung 5). In einigen Fällen sind spezielle Färbungen für infektiöse Organismen angezeigt, insbesondere bei Patienten mit pyogranulomatöser Hepatitis. Ein Austausch zwischen dem Pathologen und dem behandelnden Tierarzt kann hilfreich sein, um den Nutzen der aus der Biopsie gewonnenen Informationen zu maximieren. In einigen Fällen sollte eine Probenbeurteilung durch einen Pathologen (und Internisten) mit besonderer Expertise im Bereich der Histopathologie und Medizin der Leber in Betracht gezogen werden.

Behandlung

Die Behandlung wird nach Möglichkeit spezifisch auf die Ätiologie ausgerichtet. Bei Verdacht auf Infektionserreger sollten die geeigneten Antibiotika eingesetzt werden, toxische Verbindungen sollten aus der Umwelt des Patienten entfernt und ursächliche Arzneimittel sollten abgesetzt werden. Jede Erhöhung der hepatischen Kupferkonzentration bei einem Hund mit CH sollte gezielt behandelt werden. Die Behandlung der Cu-CH ist in Tabelle 4 zusammengefasst und umfasst eine diätetische Kupferrestriktion sowie verschiedene Methoden zur Chelatierung von Kupfer oder zur Verhinderung der intestinalen Cu-Absorption (Penicillamin und Zink) 7. Eine begleitende Gabe von Leberschutzpräparaten und Antioxidanzien (S-Adenosylmethionin, Vitamin E +/- Ursodeoxycholsäure) ist ebenfalls angezeigt. Einige Hunde mit Cu-CH weisen ausgeprägte entzündliche Infiltrate auf und können von einer Kurzzeitbehandlung mit antiinflammatorisch wirksamen Kortikosteroiden profitieren.

 
Arzneimittel und Dosierung Wirkungsmechanismus und Anmerkungen
Cu-reduzierte Diätnahrung

Fütterung einer geeigneten kommerziellen oder selbst hergestellten Diätnahrung mit Kupfergehalt < 5 mg/kg Trockensubstanz (0,1-0,12 mg/100 kcal)

< 0,1  µg/g Cu im Wasser; destilliertes Wasser verwenden oder Cu im Wasser bestimmen
Begrenzung der intestinalen Cu-Absorption

Verfügbare Cu-reduzierte Diätnahrungen haben oft eine unnötige Proteinrestriktion; zusätzliche Proteingabe in Erwägung ziehen.

Die meisten Hunde brauchen lebenslang eine Cu-reduzierte Diätnahrung.

Bei Kupferleitungen das Wasser einige Minuten laufen lassen, um Cu zu eliminieren.
D-Penicillamin

10-15 mg/kg alle 12 Std. PO auf leeren Magen
Cu-Chelatbildner

Häufige Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Seltenere Nebenwirkungen sind Cu-, Fe- oder Zn-Mangel, B12-Mangel, Hautausschläge, Proteinurie und Störungen des Blutbilds. Kann einen geringgradigen Anstieg von Serum-ALP und vakuoläre Hepatopathie verursachen. Nicht zusammen mit Zn verabreichen.
Zink (Zinkgluconat)

50 mg alle 12 Std. auf leeren Magen
Induziert zytoplasmatische Metallothioneine in Darm und Leber, die die Cu-Absorption herabsetzen und die Leber schützen. Entfernt Kupfer langsam, ist also nur zur Erhaltungstherapie geeignet.

Verursacht häufig Übelkeit und Erbrechen; hämolytische Anämie wird selten beobachtet. Serumkonzentration muss überwacht werden und sollte über 200 mg/dl aber unter 1000 mg/dl liegen.
S-Adenosylmethionin (SAMe)

20 mg/kg PO alle 24 Std. auf leeren Magen
Erhöht die Glutathionkonzentration (GSH), fördert antiinflammatorische Polyamine und die Methylierung von DNA und Membranen zur Förderung der Zellstabilität.

Verursacht gelegentlich Erbrechen. Da die Verbindung instabil ist, sollten Produkte mit erwiesenen pharmakodynamischen Eigenschaften beim Hund eingesetzt werden
Vitamin E

10 IU/kg PO alle 24 Std.; 400 IU/Hund/Tag nicht überschreiten
Antioxidans: verhindert Lipidperoxidation in Membranen

Zusammen mit Futter verabreichen. Kann prooxidativ wirken und bei hohen Dosierungen die Blutgerinnung beeinträchtigen 
Ursodiol
10-15 mg/kg PO alle 24 Std., zusammen mit Futter verabreichen
Choleretisch, antioxidativ und anti-apoptotisch. Angezeigt bei Hyperbilirubinämie oder sonographischer Evidenz von Veränderungen im Gallengangsbaum. Verursacht gelegentlich Erbrechen. Generische Darreichungsformen haben im Allgemeinen eine gute Bioverfügbarkeit.

Tabelle 4. Behandlung der kupferassoziierten chronischen Hepatitis.

Abbildung 6. Der Labrador gehört zu den Hunderassen mit bekannter genetischer Prädisposition für Kupfertoxizität. © Shutterstock
Abbildung 6. Der Labrador gehört zu den Hunderassen mit bekannter genetischer Prädisposition für Kupfertoxizität. © Shutterstock

Bedlington Terrier, Dalmatiner und junge Hunde mit deutlich erhöhten hepatischen Kupferkonzentrationen (> 3000 µg/g TS) benötigen wahrscheinlich eine lebenslange diätetische Therapie, kombiniert mit der Gabe von Kupferchelatbildnern. Bei anderen Hunden ist die erforderliche Zeit bis zum Erreichen eines physiologischen Kupfergleichgewichts mit Hilfe von Penicillamin und einer kupferarmen Ernährung bislang nur unzureichend definiert. Eine Untersuchung an Labradoren weist darauf hin, dass die Dauer der Behandlung mit Chelatbildnern mit der initialen hepatischen Kupferkonzentration korreliert, wobei den Untersuchungen zufolge eine 6-, 9- bzw. über 12-monatige Behandlung bei Kupferwerten von 1000, 1500 bzw. 2000 µg/g TS erforderlich sein soll (Abbildung 6). Ob dieses Schema auch auf andere Hunderassen zutrifft, ist nicht bekannt. Nach Meinung von Experten lassen sich einige Hunde leichter als andere „entkupfern“, und oft spiegelt sich dies nicht unmittelbar in der hepatischen Kupferkonzentration wider 13.

Der Zeitpunkt des Absetzens der Behandlung mit Chelatbildnern wird im Idealfall durch eine erneute Leberbiopsie mit qualitativer und quantitativer Kupferbestimmung ermittelt. Ist dies nicht möglich, kann Serum-ALT als Ersatzmarker eingesetzt werden, wobei jedoch zu berücksichtigen ist, dass die ALT-Konzentration trotz fortgesetzter histologischer Entzündung bei betroffenen Hunden innerhalb des Referenzbereiches liegen kann. Die chelatbildende Behandlung sollte deshalb in jedem Fall zwei bis drei Monate über den Zeitpunkt der Normalisierung der ALT-Konzentration im Serum hinaus fortgesetzt werden. Einige Arbeiten deuten zwar darauf hin, dass Rhodamin-gefärbte Feinnadelaspirate bei der Überwachung der hepatischen Kupferkonzentration hilfreich sein können. Dieses Verfahren sollte aber nicht empfohlen werden, bis die Ergebnisse weiterer Studien vorliegen.

Bei einigen Hunden ist das physiologische Kupfergleichgewicht wieder hergestellt, obwohl die ALT-Konzentration im Serum weiterhin erhöht ist und histologische Evidenzen auf ein persistierendes Entzündungsgeschehen hinweisen. Bei diesen Hunden liegt entweder keine Cu-CH vor oder die zugrundeliegende Schädigung hat Neoepitope freigesetzt und eine selbsterhaltende Immunerkrankung induziert.

Alle betroffenen Hunde werden im typischen Fall dauerhaft kupferreduziert ernährt. Dies allein ist aber oft nicht ausreichend, um eine physiologische hepatische Kupferkonzentration aufrechtzuerhalten. Es ist jedoch sehr schwierig, vorherzusagen, welche Hunde eine zusätzliche Behandlung benötigen werden und welche nicht. Im Allgemeinen erhalten Hunde mit hohen initialen hepatischen Kupferwerten (> 2000 µg/g TS), sowie Hunde mit familiärem Vorbericht über Cu-CH und Hunde mit Serum-ALT-Werten, die sich innerhalb von 6-8 Monaten unter chelatbildender Behandlung nicht normalisieren, eine Cu-arme Diätnahrung in Kombination mit Penicillamin oder Zink als Erhaltungstherapie.

Cynthia RL Webster

Da die histologische Besserung der klinischen und labordiagnostischen Besserung zeitlich hinterherhinkt, müssen die Anpassungen der Behandlungsempfehlungen mehrere Monate über den Zeitpunkt der labordiagnostischen Remission hinausgehen, bevor die Behandlung abgesetzt werden kann.

Cynthia RL Webster

Begrenzte Studien legen nahe, dass einige Hunde mit idiopathischer Cu-CH tatsächlich eine Immunerkrankung aufweisen und mit der geeigneten Therapie eine Remission erreichen können. Bislang liegen aber keine prospektiven klinischen Studien zu immunsuppressiven Therapien bei chronischer Hepatitis mit Verdacht auf eine immunologische Ätiologie vor. Zur Behandlung einer mutmaßlich immunologischen Hepatitis bei Hunden werden Kortikosteroide, Azathioprin, Mycophenolat und Cyclosporin empfohlen (Tabelle 5), obgleich bislang keiner dieser Wirkstoffe im Rahmen prospektiver klinischer Studien evaluiert worden ist. Oft werden Hunde mit Verdacht auf eine Immunerkrankung begleitend mit Leberschutzpräparaten behandelt. 

Arzneimittel und Dosierung Kommentare und mögliche Nebenwirkungen
Azathioprin

1 mg/kg PO alle 24 Std. über 7 Tage, dann 1 mg/kg alle 48 Std.
Erhöhung der Leberenzyme (im typischen Fall reversibel bei Absetzen)

Reversible Knochenmarkssuppression
Prednisolon

2 mg/kg PO alle 24 Std. (nicht über 40 mg/Tag) ausschleichen auf 0,5 mg/kg alle 48 Std.
PU/PD/Polyphagie
GI-Störungen
Hyperkoagulabilität
Induzierung von Serum-ALP und -GGT
Entwicklung einer Steroidhepatopathie
Erhöhte Infektionsanfälligkeit (z. B. Harnwegsinfektionen)
Katabolismus
Natriumretention
Bei Patienten mit Aszites Dexamethason verwenden.
Cyclosporin

5 mg/kg PO alle 12 Std.
Übelkeit/Erbrechen
Gingivale Hyperplasie
Erhöhte Infektionsanfälligkeit (z. B. Harnwegsinfektionen und opportunistische Mykosen)
Nur emulgierte Darreichungsformen einsetzen
Initiale Therapie nicht mit generischen Produkten
Mycophenolat

10 mg/kg PO alle 12 Std.
Diarrhoe

Tabelle 5. Immunsuppressive Therapie bei Verdacht auf immunvermittelte chronische Hepatitis.

Der optimale therapeutische Endpunkt für die Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung ist die Normalisierung der histologischen Leberbefunde. In vielen Fällen ist dies aber aus praktischen Gründen nicht möglich, so dass Serum-ALT als Ersatzmarker herangezogen werden kann. Der Zeitrahmen für das Erreichen der Remission bei Hunden mit immunbedingter CH ist nicht bekannt. Bei Menschen kann es jedoch zwei bis drei Jahre dauern, bis die Enzyme unter Kontrolle sind. Bessere Langzeiterfolge werden beobachtet, wenn es gelingt, die Enzymaktivität innerhalb von drei Monaten unter Kontrolle zu bringen. Da die histologische Besserung der klinischen und labordiagnostischen Besserung zeitlich hinterherhinkt (beim Menschen 3-8 Monate), müssen die Anpassungen der Behandlungsempfehlungen mehrere Monate über den Zeitpunkt der labordiagnostischen Remission hinausgehen, bevor die Behandlung vollständig abgesetzt werden kann. Liegen die Laborwerte über einen Zeitraum von 12 bis 18 Monaten stabil innerhalb der Referenzbereiche, kann ein Ausschleichen der Medikation in Betracht gezogen werden. Die Rezidivrate bei Hunden ist nicht bekannt, bei Menschen liegt sie jedoch bei bis zu 50 %. Eine erneute Kontrolle der Erkrankung mittels erneuter Einleitung der primären Therapie wird in diesen Fällen aber oft unmittelbar erreicht.

Prognose und Komplikationen

Nach der Diagnose einer chronischen Hepatitis bei einem Hund kommt es im typischen Fall zu einem schnellen Fortschreiten der Erkrankung. Überlebenszeiten werden in mehreren Studien beschrieben 13. Sämtliche dieser Studien sind retrospektiver Natur, und die analysierten Hunde wurden mit verschiedenen Arzneimitteln und Diätnahrungen behandelt. In 10 Studien mit entsprechenden Überlebensdaten (n = 364 Hunde) lag die mittlere Überlebenszeit bei 561 Tagen +/- 268 Tage. Bei Hunden mit bioptisch nachgewiesener Zirrhose lag die Überlebenszeit mit nur 23 Tagen +/- 23 Tagen jedoch deutlich niedriger (n = 39). Zu den mit schlechter Prognose einhergehenden klinisch-pathologischen Faktoren gehören eine Hyperbilirubinämie, erhöhte PT und aPTT und Hypalbuminämie. Weitere negative prognostische Faktoren sind das Vorhandensein eines Aszites und der Grad der Fibrose bei der Biopsie. Eine Ausnahme bilden Cocker Spaniels mit CH, die mit Aszites länger überleben können.

Komplikationen einer CH bei Hunden umfassen eine portale Hypertonie, Aszites, hepatische Enzephalopathie, gastrointestinale Ulzera und Koagulopathien (sowohl Blutungen als auch Thrombosen) 20 23 24. Blutungen treten häufiger bei Erkrankungen im Endstadium auf, und Thrombosen kommen häufiger in Fällen mit Beteiligung anderer prothrombotischer Faktoren vor, zum Beispiel im Zusammenhang mit systemischen Entzündungen, chirurgischen Eingriffen oder einer Kortikosteroidtherapie 20. Die Inzidenz sekundärer bakterieller Infektionen ist bei Hunden mit CH nur wenig dokumentiert, sie scheint mit etwa 5 % aber eher niedrig zu sein 24.

Chronische Hepatitis kann bei Hunden jeder Rasse auftreten und unbemerkt im Verborgenen beginnen. Signifikante histologische Veränderungen können bei Patienten ohne begleitende Erhöhung von Leberenzymen im Serum vorliegen. Für eine endgültige Diagnose sind multiple Leberbiopsieproben erforderlich, die jedoch gewisse Risiken für den Patienten mit sich bringen. Wenn immer möglich, sollte eine gezielte Therapie erfolgen, obgleich die auslösende Ursache in vielen Fällen nicht nachgewiesen werden kann. Die Behandlung sollte einige Monate über den Zeitpunkt der klinischen Remission hinaus fortgesetzt werden.

Literatur

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Cynthia RL Webster

Cynthia RL Webster

Dr. Webster schloss ihr Tiermedizinstudium 1995 an der Cornell University ab und absolvierte nach einigen Jahren in der privaten Praxis eine Residency an der Mehr lesen

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