Test de estimulación con ACTH
Para realizar el test de estimulación con ACTH se utiliza ACTH exógena sintética (cosintropina o tetracosáctido) con el objetivo de comprobar la reserva adrenal 5. Los perros con HAC presentan un aumento de la masa adrenocortical por lo que secretan cantidades excesivas de cortisol. La sensibilidad del test de estimulación con ACTH puede variar entre el 57-95%, siendo más alta en los casos de HDH, y la especificidad es superior a la del test de supresión de dexametasona a dosis bajas (59-93%). Primero se obtiene una muestra de sangre para determinar la concentración sérica de cortisol basal, y después se administran 5 μg/kg (hasta 250 μg/ perro) de ACTH sintética vía IV o IM. Al cabo de una hora se toma otra muestra de sangre para determinar la concentración de cortisol. Como se ha mencionado anteriormente, los perros con HAC secretan cantidades excesivas de cortisol debido al aumento de la masa adrenocortical, de forma que niveles de cortisol de 17-22 μg/dl (470-607 nmol/l) se consideran dudosos, mientras que se consideran diagnósticos de HAC si son > 22 μg/dl (607 nmol/l). Es posible obtener falsos negativos como consecuencia de la administración de glucocorticoides, progestágenos y ketoconazol, ya que estos fármacos suprimen la concentración de cortisol. Debido a la menor sensibilidad de este test, cuando la concentración de cortisol es inferior a 17 μg/dl y el paciente presenta signos clínicos compatibles con HAC, también hay que realizar el test de supresión con dexametasona a dosis bajas para poder descartar HAC.
Cociente cortisol:creatinina en orina
La excreción de creatinina en orina es relativamente constante, por lo que este cociente se ajusta a las posibles fluctuaciones plasmáticas y refleja con precisión los niveles de cortisol, siempre que no exista una enfermedad renal 5. Se toma una muestra de orina por micción espontánea y se determina el cociente cortisol:creatinina. La muestra debe ser de la primera micción de la mañana, durante 2-3 días consecutivos, para obtener una media. Si el cociente es inferior a 15-20 se considera que el resultado de HAC es negativo. Este test es muy sensible (75-100%), pero cuando la muestra se obtiene en la clínica u hospital es muy poco específico (20-25%) debido al estrés asociado al transporte o a la hospitalización, que provoca un aumento de cortisol. Se recomienda que el propietario obtenga la muestra una vez transcurridos como mínimo dos días tras la visita a la clínica. Este test, debido a su baja especificidad se utiliza principalmente para descartar HAC más que como ayuda para su diagnóstico.
Test diferenciadores
Test de supresión con dexametasona a dosis altas
Los perros con un HDH que no han demostrado una supresión de cortisol en el test de bajas dosis de dexametasona pueden demostrarla en este test de dosis altas 5. Para realizar este test se administra una dosis de 0,1 mg/kg de dexametasona vía IV, siendo el mismo procedimiento que el del test a dosis bajas ya mencionado. La supresión de cortisol, a las 4 y 8 horas tras la administración de dexametasona, se define como una concentración de cortisol inferior al intervalo de referencia (generalmente 1,4 μg/dl ó 39 nmol/l), o como una concentración inferior al 50% del nivel basal. Mientras que los perros con HA no suelen demostrar supresión en ninguno de los test (a bajas y altas dosis), aproximadamente el 65% de los perros con HDH muestra supresión de cortisol con el test a dosis bajas y el 75% con el test a dosis altas. Debido a esta pequeña diferencia entre ambos test, el test a dosis altas solo se recomienda cuando no es posible determinar la ACTH endógena (eACTH) o cuando no se puede realizar una ecografía abdominal.
Concentración de ACTH endógena
La eACTH se secreta de forma pulsátil en los perros sanos y en perros con HDH. En los perros con HA la eACTH debería encontrarse por debajo del rango de referencia, debido al feedback negativo de cortisol que recibe la hipófisis 5. En los perros con HDH, puesto que el funcionamiento de la hipófisis se encuentra alterado y la glándula es resistente al feedback negativo, se pueden detectar niveles normales o elevados de eACTH. Sin embargo, teniendo en cuenta que en estos perros la secreción de eACTH es pulsátil, es posible que los resultados se encuentren por debajo del rango de referencia en algunas pruebas. El principal inconveniente de la determinación de la eACTH radica en el procesamiento de la muestra, ya que si no se sigue estrictamente el protocolo, los resultados no son fiables. La muestra debe recogerse en un tubo refrigerado de plástico con silicona que contenga EDTA. La muestra debe ser centrifugada dentro de los 15 minutos posteriores a su obtención, y el plasma decantado se debe transferir inmediatamente a un tubo de plástico y congelarlo. El plasma debe permanecer congelado hasta el momento del análisis, de manera que para enviar la muestra a analizar hay que asegurar unas correctas condiciones de transporte. También se puede añadir aprotinina para evitar la degradación del ACTH por las proteasas plasmáticas, pero puede interferir en los resultados según la técnica utilizada. Se recomienda consultar con el laboratorio las medidas que deben seguirse para manipular la muestra antes de proceder al envío de la misma.
Tratamiento
Existen varias opciones posibles para el tratamiento del HAC. Sin embargo, cuando el perro no presenta signos clínicos, no se recomienda tratar a pesar de que se haya diagnosticado un HAC. El tratamiento elegido depende de varios factores, como la localización de la lesión (hipofisario o adrenal), situación financiera del propietario y preferencias del veterinario.
Tratamiento quirúrgico
La adrenalectomía es el tratamiento de elección en los tumores adrenales no invasivos y de pequeño tamaño. En estos casos el pronóstico tras la cirugía es bueno, pero la mortalidad intra o periquirúrgica es aproximadamente del 20-30% 9,10. Se recomienda utilizar la TC previamente a la cirugía para descartar invasión vascular y de tejidos periféricos 3. Una vez realizada la adrenalectomía unilateral, se debe suplementar al paciente con corticoides e ir reduciendo su dosis progresivamente, de manera que la glándula contralateral atrofiada tenga tiempo para responder a la ACTH y volver a la normalidad. Un posible tratamiento quirúrgico del HDH consiste en la hipofisectomía transesfenoidal, pero desafortunadamente, su disponibilidad es limitada y para realizar esta técnica es necesario tener una formación especializada. Se ha indicado una tasa de control del 91% al cabo de un año y del 80% a los dos años de la cirugía 11.
Tratamiento médico
El tratamiento médico está recomendado para el HDH y para los tumores adrenales que no pueden tratarse quirúrgicamente. Los dos fármacos más utilizados en veterinaria son el trilostano y el mitotano (o,p’-DDD), aunque su disponibilidad puede variar en función del país. Según los estudios, no se ha podido demostrar una diferencia significativa en la eficacia de ambos fármacos, de forma que la elección de uno u otro depende de la experiencia y preferencia del veterinario. Según la experiencia de los autores el trilostano tiene una curva de aprendizaje más rápida y es más directo que el mitotano.
El trilostano en muchos países es el único fármaco autorizado en perros para el tratamiento de los dos tipos de HAC. El trilostano es un inhibidor competitivo de la 3 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, y mediante esta inhibición, disminuye la síntesis de cortisol, aldosterona y androstenediona en la corteza adrenal, aunque la disminución de cortisol es la más significativa.
El trilostano se debe administrar con comida ya que así se aumenta su absorción gastrointestinal. Su actividad dura unas 10-18 horas, lo que significa que la síntesis de cortisol aumentará otra vez cuando se haya metabolizado el fármaco, independientemente de que los signos clínicos vuelvan a aparecer o no antes de administrar la siguiente dosis. Los protocolos sobre el uso del trilostano pueden variar. Los autores prefieren comenzar con una dosis única de 2-3 mg/kg por la mañana, pasando a dos veces al día si por la tarde reaparecen los signos (p. ej., PU/PD). Otros autores recomiendan comenzar administrando la dosis dos veces al día. Transcurridos 10-14 días desde el inicio del tratamiento, se debe realizar una bioquímica sanguínea y un test de estimulación de la ACTH para valorar la eficacia de la dosis utilizada. Conviene administrar el trilostano por la mañana, ya que este último test se debe realizar transcurridas 3-5 horas de la administración del trilostano.
En la Tabla 3 se indican los pasos a seguir una vez iniciado el tratamiento en función de la concentración de cortisol tras la estimulación con ACTH y de los signos clínicos. Se debe tener en cuenta que el efecto del trilostano parece que aumenta a lo largo del primer mes, de manera que no suele ser necesario aumentar la dosis en la primera revisión, a no ser que la concentración de cortisol tras la estimulación sea > 10 μg/dl (275 nmol/l). Después de esta primera revisión se debe seguir estrictamente el protocolo, lo que suele conllevar un reajuste de un 10-25% de la dosis según cada caso. Si la concentración de cortisol tras la estimulación es < 2 μg/dl (55 nmol/l) y el perro no muestra signos clínicos de enfermedad o de crisis Addisoniana, se puede interrumpir la administración de trilostano y si los signos clínicos reaparecen se vuelve a administrar a una dosis inferior.
Tabla 3. Recomendaciones sobre el tratamiento con trilostano en función del test de estimulación con ACTH.
Si se observan signos de hipocortisolemia (vómitos, diarrea, pérdida de apetito, etc.), se debe interrumpir el tratamiento con trilostano, y si el perro se encuentra gravemente afectado y/o presenta hiponatremia y/o hiperpotasemia, puede ser necesario hospitalizarlo para instaurar el tratamiento de una crisis Addisoniana. Otra opción, cuando los signos clínicos son leves, es administrar dexametasona vía oral (0,1-0,2 mg/kg cada 24h). El tratamiento con trilostano no se debe volver a administrar (disminuyendo la dosis un 10-25%) hasta que reaparezcan los signos de HAC y el test de estimulación con ACTH demuestre una reserva adrenal adecuada. Después de la primera revisión, hay que reevaluar al paciente a los 14 días, después a los 30 días y después cada 3 meses. Durante estas revisiones se debe realizar una bioquímica sanguínea incluyendo electrolitos. Puesto que el HAC es una enfermedad clínica, es necesario realizar un test de estimulación con ACTH en cada revisión, pero si el propietario, por motivos económicos, no puede realizarlo y el perro clínicamente se encuentra bien, se puede determinar únicamente el valor basal de cortisol para detectar hipoadrenocorticismo, aunque esto supone una peor monitorización de la enfermedad.
Si el valor basal de cortisol es superior a 2 μg/dl (55 nmol/l) y no se observan efectos secundarios, se puede continuar con el tratamiento con trilostano. Sin embargo, si el valor basal es inferior a éste, es necesario realizar un test de estimulación con ACTH antes de aumentar la dosis de trilostano.
Aparte de los signos clínicos asociados a la deficiencia de cortisol, es poco frecuente que se presenten efectos secundarios como consecuencia de la administración de trilostano. Se ha descrito la presencia de leves alteraciones en la bioquímica sanguínea (hiperpotasemia y azotemia). Sin embargo, en algunos perros se ha descrito la necrosis adrenal que puede aparecer en cualquier momento del tratamiento y sin una causa conocida. Estos pacientes pueden mostrar deficiencia de cortisol, con o sin alteraciones electrolíticas, y normalmente es necesario administrar un tratamiento de urgencia por crisis Addisoniana. Aunque estos casos son poco frecuentes, hay que advertir al propietario del posible riesgo para que esté alerta ante los posibles signos. Según la experiencia de los autores, cuando un perro presenta una crisis Addisoniana con alteraciones electrolíticas durante el tratamiento con trilostano, es probable que permanezca con hipoadrenocorticismo de por vida. Hay que tener cuidado cuando se utiliza trilostano junto con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina debido a que ambos reducen la aldosterona. No es raro que se desarrolle una leve hiperpotasemia (< 7 mmol/l), pero en caso de agravarse es necesario ajustar la posología.
El trilostano se encuentra comercialmente disponible en cápsulas de diferente concentración, pero a veces, en los perros muy pequeños, es necesario administrar dosis muy bajas (p. ej., 5 mg al día). En lugar de utilizar el fármaco comercial, en la farmacia se puede manipular la base química para obtener un producto de trilostano no autorizado, pero esto es complicado. En al menos un estudio, se ha documentado la diferencia en cuanto al contenido y absorción del trilostano cuando se prepara de forma no autorizada 12, por lo que es esencial pedir en la farmacia que se utilice siempre el medicamento comercial aprobado.
Antes, el mitotano era el fármaco que se prescribía con mayor frecuencia para el tratamiento del HAC. Este fármaco causa una necrosis selectiva de la zona fasciculata y de la zona reticularis de la corteza adrenal, y no suele afectar a la zona glomerulosa (excepto en pacientes con una marcada sensibilidad o mal controlados), de manera que los pacientes suelen mantener los electrolitos dentro de unas concentraciones normales. El tratamiento consiste en dos fases: inducción y mantenimiento. Durante la fase de inducción se administran altas dosis diarias de mitotano durante 7-10 días, hasta que se observe una mejoría de los signos clínicos o la aparición de efectos secundarios (anorexia, letargia, vómitos, etc.), y el test de estimulación con ACTH muestre un control adecuado. A continuación, se administra una dosis semanal para intentar que las células destruidas durante la fase de inducción no vuelvan a crecer. Los posibles efectos secundarios incluyen signos de hipoadrenocorticismo y toxicidad hepática.
El trilostano y el mitotano son con diferencia los fármacos más utilizados para el tratamiento del HAC, pero también se han utilizado en el pasado el L-deprenil y el ketoconazol. El L-deprenil es un agonista de la dopamina que actúa inhibiendo de manera irreversible a la monoamino-oxidasa tipo B. Actúa sobre la parte intermedia de la hipófisis, que es donde se localizan cerca del 30% de los tumores hipofisarios que causan HAC. Este fármaco se tolera extremadamente bien y tiene pocos efectos secundarios, pero solo un pequeño porcentaje de los perros responde al tratamiento, por lo que no se recomienda para el tratamiento del HDH.
El ketoconazol es un imidazol que inhibe la 11β-hidroxilasa y por tanto tiene la capacidad de inhibir la esteroidogénesis. Tras su administración, algunos perros disminuyen los niveles de cortisol circulante, pero su efecto no es tan consistente como el del mitotano o el trilostano, por lo que no se recomienda para el tratamiento del HAC cuando se dispone de mitotano y/o trilostano 13.
Conclusión
Aunque el hiperadrenocorticismo es una enfermedad endocrina frecuente, no existe un único test que permita su diagnóstico definitivo. El tratamiento puede ser médico o quirúrgico aunque, una vez más, no hay una opción preferida. Dado que los tumores hipofisarios constituyen la causa de HAC más frecuente, el tratamiento médico es el más utilizado, siendo imprescindible monitorizar los signos clínicos y realizar análisis de sangre de control, ya que la sobredosificación puede ser letal. Sin embargo, con el control adecuado y el cumplimiento del propietario, los perros con hiperadrenocorticismo pueden conseguir una buena calidad de vida durante su tratamiento.