Hiperadrenocorticismo canino

Introducción

El hiperadrenocorticismo o Síndrome de Cushing es una enfermedad relativamente frecuente cuyo origen puede ser espontáneo o iatrogénico. Entre las causas espontáneas se encuentran la hipersecreción de glucocorticoides endógenos por un tumor adrenal y la hipersecreción de corticotropina o sustancias similares a la corticotropina por un tumor hipofisario funcional idiopático, mientras que la causa iatrogénica se debe a la administración exógena de glucocorticoides. Aproximadamente el 85% de los perros con hiperadrenocorticismo espontáneo tienen un hiperadrenocorticismo hipofisario o dependiente de la hipófisis (HDH), como consecuencia de la excesiva secreción de corticotropina por un microadenoma o macroadenoma de la hipófisis 1. Aproximadamente el 90% de los tumores hipofisarios son funcionales con la consecuente hipersecreción de corticotropina que dará lugar a una hiperplasia adrenal bilateral.

El eje hipotalámico-hipofisario-adrenal

La corteza adrenal consta de tres regiones anatómicas diferentes; la zona glomerular, la zona fasciculada y la zona reticular, siendo la zona fasciculada la responsable de la síntesis de glucocorticoides bajo el control del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HHA). La corticotropina u hormona adrenocorticotropa (ACTH) es secretada por la adenohipófisis y su función principal consiste en estimular la corteza adrenal. Su secreción es pulsátil, estimulada por el estrés y controlada, en condiciones normales, por el feedback negativo del nivel sérico de glucocorticoides. La síntesis de corticotropina está controlada por la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) cuya secreción por el hipotálamo también es pulsátil 23. Los glucocorticoides inhiben la secreción de CRH, mientras que la serotonina y la epinefrina la estimulan. 

Diagnóstico

Dado que el diagnóstico de hiperadrenocorticismo canino puede ser complejo y no existe ninguna prueba con una precisión del 100%, es necesario adoptar un enfoque integral para su diagnóstico. La información obtenida de la reseña del paciente, la historia, los hallazgos clínicos, las pruebas de detección y específicas del eje hipofisario-adrenal debe valorarse detalladamente y en conjunto, para evitar un diagnóstico erróneo y pasar por alto un trastorno concomitante.

Reseña, historia y signos clínicos 

El hiperadrenocorticismo suele afectar a perros de raza pequeña de mediana a avanzada edad, sin aparente predisposición sexual. Aunque puede afectar a perros de cualquier raza parece que existe un mayor riesgo en el Caniche, el Teckel y los Terriers. Los signos clínicos generalmente son de aparición y progresión lenta, por lo que muchos propietarios piensan que los cambios observados al inicio de la enfermedad son parte del envejecimiento normal del perro. Los signos cutáneos, que se muestran en la Tabla 1, suelen ser significativos.

 

 

Ante la sospecha de hiperadrenocorticismo en un perro y una vez realizada la anamnesis y la exploración física está indicado obtener una muestra de sangre y de orina (para el perfil hematológico y bioquímico, análisis de orina y cultivo). Los hallazgos laboratoriales del perro con hiperadrenocorticismo se muestran en la Tabla 3.

 

Pruebas diagnósticas

El diagnóstico presuntivo de hiperadrenocorticismo se basa frecuentemente en los signos clínicos, la exploración física y los hallazgos laboratoriales rutinarios, pero siempre se debe confirmar mediante las pruebas de funcionalidad hormonales 567. Existen varias pruebas disponibles para evaluar el eje HHA.

Prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas. 

Para muchos veterinarios este es el método de elección para el diagnóstico de hiperadrenocorticismo canino, principalmente porque tiene una sensibilidad del 90-95% en perros con HDH 8. Sin embargo, la especificidad puede ser baja y, por tanto, en los perros en los que se sospecha una enfermedad no adrenal concomitante, es preferible realizar la prueba tras recuperarse de dicha enfermedad. Para realizar esta prueba se tiene que administrar fosfato sódico de dexametasona a una dosis de 0,01 mg/kg por vía IV y determinar las concentraciones séricas basales de cortisol (a las 0 horas) y transcurridas 4 y 8 horas de la administración. Si la dexametasona no consigue suprimir adecuadamente las concentraciones de cortisol a las 4 y 8 horas después de su administración (con niveles que permanecen >1 µg/dl o >30 nmol/l) se podrá confirmar hiperadrenocorticismo en un perro con signos compatibles, aunque la causa subyacente no se pueda determinar. Sin embargo, la supresión inicial de los niveles de cortisol a las 4 horas (niveles <1 µg/dl o <30nmol/l) seguida de un aumento evidente del cortisol a las 8 horas, indica un HDH como causa del hiperadrenocorticismo y aproximadamente el 30% de los perros con HDH tienen este “patrón de escape” 5679.

Prueba de estimulación con corticotropina (ACTH). 

Esta es la prueba que permite diferenciar mejor entre el hiperadrenocorticismo iatrogénico y el espontáneo. Además de ser cómoda y rápida de realizar, proporciona información que será útil como referencia durante el seguimiento del tratamiento con mitotano o trilostano 567. El método de elección para realizarla consiste en extraer primero una muestra de sangre para determinar el nivel basal de cortisol, después se inyectan 5 µg/kg por vía IV o IM de cosintropina (ACTH) y al cabo de una hora se determina la concentración sérica de cortisol. Los perros afectados suelen responder de forma exagerada a la administración de cosintropina, observándose concentraciones de cortisol superiores a 20 µg/dl (>600 nmol/l). Un resultado basal de normal a bajo con poca o ninguna respuesta a la estimulación con ACTH es diagnóstico de hiperadrenocorticismo iatrogénico. Esta prueba permite identificar aproximadamente al 85% de los perros con HDH 56781011, pero no diferencia entre el HDH y el hiperadrenocorticismo por tumor adrenal, por lo que es necesario realizar otras pruebas diagnósticas adicionales, como la ecografía abdominal. Es importante tener en cuenta que, tanto el estrés como la presencia de una enfermedad no adrenal concomitante importante, pueden provocar un aumento del cortisol lo suficientemente alto como para obtener un falso positivo en esta prueba. Lo ideal es realizar esta prueba una vez que el perro se haya recuperado de la enfermedad no adrenal.

 

Cociente cortisol: creatinina en orina. Esta es una prueba que tiene una elevada sensibilidad (85-99%) y una especificidad excepcionalmente baja, por lo que se utiliza por su valor predictivo negativo y solo resulta realmente útil para descartar hiperadrenocorticismo. 

Una vez confirmado el diagnóstico de hiperadrenocorticismo es importante determinar si el paciente presenta un tumor funcional de la corteza adrenal o un HDH. Las pruebas endocrinas que pueden ayudar al veterinario a diferenciar la etiología incluyen la prueba de supresión con dexametasona a dosis altas y la concentración plasmática de ACTH endógena. También pueden resultar particularmente útiles las pruebas de diagnóstico por imagen como la radiografía abdominal, la ecografía abdominal y la tomografía computarizada/resonancia magnética (Tabla 4).

 

Prueba de supresión con dexametasona a dosis altas.

Esta prueba se puede utilizar cuando ya se ha confirmado un síndrome de Cushing con dexametasona a bajas dosis y se quiere diferenciar entre el hiperadrenocorticismo hipofisario y el adrenal. Con esta prueba se identifica la causa de hiperadrenocorticismo en aproximadamente el 75% de los perros afectados. El procedimiento es el mismo que el de la supresión con dexametasona a dosis bajas, pero en este caso se administran 0,1 mg/kg IV. Si los niveles de cortisol se suprimen se confirma el diagnóstico de HDH. 

Concentración plasmática de ACTH endógena. 

La concentración de ACTH es normal o elevada (>40 pg/ml o >8.8 pmol/l) en perros con HDH y baja (<20 pg/ml o <4,4 pmol/l) en perros con tumores adrenales. Lamentablemente, en aproximadamente el 20% de los perros con hiperadrenocorticismo los resultados no son diagnósticos y se encuentran en una zona “gris”, siendo necesario realizar pruebas de imagen o pruebas de supresión con dexametasona a dosis altas para determinar la causa del hiperadrenocorticismo 4. Además, el procesamiento de las muestras puede resultar complicado y costoso, por lo que no es una prueba rutinaria y el veterinario debería consultar con un laboratorio los pasos a seguir para obtener y procesar la muestra correctamente.

Tratamiento

Antes de iniciar el tratamiento hay que identificar y tratar cualquier otro trastorno concomitante, como una infección urinaria o diabetes. Aunque estos trastornos no puedan resolverse completamente hasta que el hiperadrenocorticismo se controle, si se ignoran la vida del animal puede estar en peligro. También es importante instaurar un tratamiento para la demodicosis o infecciones cutáneas secundarias por bacterias o Malassezia spp., de cara a mejorar la calidad de vida del paciente. 

La calcinosis cutis (Figura 6) suele resolverse al eliminar la causa subyacente, aunque los baños frecuentes con champús medicados y la hidroterapia también pueden ser útiles. A veces, puede estar indicada la eliminación quirúrgica de lesiones aisladas, siempre que el cirujano considere que las heridas pueden cicatrizar correctamente en un paciente individual. La calcinosis cutis también se puede tratar con dimetil sulfóxido en gel, aplicándolo una o dos veces al día hasta conseguir la resolución 13. Se debe controlar el nivel de calcio sérico, ya que la liberación de calcio de los nidos de tejido de mayor tamaño puede provocar un aumento de calcemia. Recientemente se ha descrito el uso de minociclina para el tratamiento de la calcinosis cutis 14. Aunque la minociclina sea un antibiótico, actúa como quelante del calcio e inhibe directamente las enzimas colagenolíticas. No obstante, es importante recordar que no se obtiene una resolución inmediata y a menudo, el aspecto de la piel empeora antes de observarse una mejoría.

Trilostano

El trilostano actúa inhibiendo la esteroidogénesis del cortisol, puesto que es un inhibidor competitivo del sistema enzimático 3-β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La dosis de inducción es de 2-5 mg /kg /día PO (generalmente dividida en dos tomas) y, aunque suele tolerarse bien, los efectos adversos que se han descrito incluyen letargia, disminución del apetito, anorexia y vómitos. Se puede producir hipoadrenocorticismo por sobredosis, pero una vez interrumpida la administración del fármaco rápidamente se debe normalizar. El posible efecto secundario más grave es la necrosis adrenal aguda y, aunque la muerte del paciente sea rara, la evidencia histopatológica de necrosis cortical subclínica no es tan poco frecuente. La causa de la necrosis no se ha determinado y no se puede explicar directamente por la inhibición competitiva de la esteroidogénesis; puede deberse a la hipersecreción de ACTH, que, además de aumentar el tamaño de las glándulas adrenales, también puede dar lugar paradójicamente a la necrosis y la hemorragia tisular.

Mitotano (o,p’-DDD)

El mitotano se utiliza porque causa una necrosis selectiva de la zona fasciculada y de la zona reticular de la corteza adrenal, mientras que la zona glomerular (que sintetiza mineralocorticoides) es relativamente resistente 13. La dosis de inducción (administrada con alimento) es de 12,5-25 mg / kg cada 12 h durante 7 a 10 días 15. Los efectos secundarios más frecuentes que se observan inicialmente son los signos de hipoadrenocorticismo, incluyendo letargia, vómitos, diarrea, anorexia y debilidad 16. En caso de presentarse se deberá interrumpir el tratamiento y administrar glucocorticoides. Otros signos menos frecuentes incluyen desorientación, ataxia, head pressing (cuando el animal presiona la cabeza contra la pared) y la hepatopatía aguda 17.

Para valorar la respuesta al tratamiento puede medirse el consumo de agua o de alimento, siendo este último en muchos casos, un parámetro más preciso para el seguimiento del tratamiento con mitotano. Para ello, se administra el 75-80% de la ración habitual y se indica al propietario que preste atención para verificar el momento en el que perro ya no puede terminar su ración. Para valorar la ingesta de agua, el propietario debe estar atento ante un consumo de agua <60 ml/kg/día. Cuando se observe una reducción del consumo de agua o alimento, o hayan transcurrido 7-10 días con el tratamiento de mitotano, se debería realizar otra prueba de respuesta a la ACTH para determinar si la supresión de cortisol es la adecuada. Si este es el caso, el nivel de cortisol se debería mantener en el rango normal antes y después de la administración de ACTH. Para mantener la supresión de la secreción de cortisol se administra mitotano a razón de 50 mg/kg a la semana. Los perros con tratamiento a largo plaza deben examinarse regularmente, incluyendo la prueba de respuesta a la ACTH cada 3-4 meses, ya que a menudo es necesario aumentar la dosis para mantener una remisión clínica adecuada.

 

Otras opciones

El ketoconazol tiene un efecto inhibidor reversible sobre la síntesis de glucocorticoides afectando muy poco a la síntesis de mineralocorticoides, por lo que es un fármaco que se ha utilizado eficazmente para el tratamiento del hiperadrenocorticismo canino. Sin embargo, la respuesta no es adecuada en alrededor del 33-50% de los perros que reciben este tratamiento. La dosis inicial recomendada es de 10 mg/kg cada 12 h durante 14 días, aunque durante los primeros siete días, se puede valorar la tolerancia al fármaco con 5 mg/kg cada 12 h antes de aumentar a 10 mg/kg. La eficacia del tratamiento inicial de 14 días se determina mediante la prueba de estimulación con ACTH.

El clorhidrato de selegilina (L-deprenyl) es un inhibidor irreversible de la monoaminaoxidasa (tipo B) que aumenta la concentración de dopamina, lo que a su vez puede inhibir la liberación de ACTH por parte de la hipófisis. El tratamiento inicial es de 1 mg/kg al día, aumentando a 2 mg/kg cuando no se obtiene una respuesta adecuada a los dos meses. Sin embargo, con este tratamiento solo se observa una mejoría de los signos clínicos en el 10-15% de los perros 3.

La radioterapia de tumores hipofisarios tiene una elevada tasa de respuesta, aunque la mayoría de los perros necesitan un tratamiento con trilostano o mitotano durante varios meses después de la radiación, debido a la secreción residual de ACTH. 

En perros con HDH, la hipofisectomía se ha realizado con éxito, pero es una técnica quirúrgica complicada y su disponibilidad es limitada. Puede ser necesario un refuerzo tiroideo y de glucocorticoides tras la cirugía y los animales pueden perder la capacidad de secretar vasopresina, desarrollando una diabetes insípida.

 

Conclusión

El reconocimiento precoz de los signos clínicos de hiperadrenocorticismo debería permitir realizar las pruebas diagnósticas necesarias para iniciar el tratamiento adecuado una vez confirmada la enfermedad. El seguimiento del paciente se debe realizar a las 6-8 semanas, momento en el que debería observarse una mejoría notable, siendo la menor ingesta de agua, de diuresis y de apetito la respuesta más rápida y la más evidente. Las alteraciones de la piel y el pelo pueden tardar más tiempo en resolverse, a veces varios meses, y los signos cutáneos pueden agravarse notablemente antes de observarse la mejoría. Es recomendable realizar un seguimiento cada 3-6 meses durante el resto de vida del animal, ya que pueden producirse recidivas y existe el riesgo de sobredosis, por lo que está indicado evaluar regularmente la reserva adrenal realizando pruebas de estimulación con ACTH.