Hyperadrénocorticisme chez le chien

Introduction

L'hyperadrénocorticisme canin est une affection relativement fréquente qui peut apparaître spontanément ou avoir une cause iatrogène. Parmi les causes spontanées, il y a l'hypersécrétion de glucocorticoïdes endogènes à partir d'une tumeur surrénalienne fonctionnelle et l'hypersécrétion de corticotrophine (ou hormone adrénocorticotrope, l’ACTH) ou de substances analogues à partir d'une tumeur hypophysaire fonctionnelle idiopathique. La maladie iatrogène peut être due à l’administration de glucocorticoïdes exogènes. Environ 85 % des chiens présentant un hypercorticisme spontané sont atteints d'hyperadrénocorticisme d’origine hypophysaire (HOH), résultant de la sécrétion excessive d’ACTH à partir d'un microadénome ou d'un macroadénome de l'hypophyse 1. Environ 90 % de toutes les tumeurs hypophysaires sont fonctionnelles et l'hypersécrétion d’ACTH entraîne une hyperplasie bilatérale des surrénales.

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Le cortex surrénalien est composé de trois régions anatomiques distinctes : la zone glomérulaire, la zone fasciculée et la zone réticulée ; les glucocorticoïdes sont produits dans la zone fasciculée, sous le contrôle de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS). L’ACTH (ou hormone adrénocorticotrope ou adrénocorticotrophine) est sécrétée par l'adénohypophyse et sa fonction principale consiste à stimuler le cortex surrénalien. La sécrétion se fait de manière pulsatile, elle est activée par le stress, mais elle est normalement contrôlée par la rétroaction négative des concentrations sériques en glucocorticoïdes. La production d’ACTH est aussi contrôlée par une hormone sécrétée par l'hypothalamus, la corticotrophin releasing hormone (CRH), également produite de manière pulsatile 23. La sécrétion de CRH est inhibée par les glucocorticoïdes et stimulée par la sérotonine et l'épinéphrine.

Diagnostic

Comme le diagnostic de l'hyperadrénocorticisme peut être complexe chez le chien et qu'aucun des tests de dépistage n'est fiable à 100 %, une approche intégrée du diagnostic est nécessaire. Il est important d’étudier attentivement et simultanément le contexte, les antécédents, les résultats cliniques, les résultats des tests de dépistage et des tests spécifiques de l'axe hypophyso-surrénalien pour éviter les erreurs de diagnostic et s'assurer que les troubles concomitants ne sont pas négligés.

Signalement, commémoratifs et signes cliniques

L'hyperadrénocorticisme affecte généralement les chiens de petite race, d'âge moyen à mûr, sans prédisposition sexuelle. Bien que la maladie puisse se développer dans toutes les races, les caniches, les teckels et les terriers semblent présenter un risque accru. Les signes cliniques sont généralement lents à apparaître et à se développer, au point que de nombreux propriétaires attribuent les premiers signes au processus normal de vieillissement de leur chien. Diverses modifications cutanées, présentées dans le Tableau 1, sont pourtant souvent significatives.

Notamment la classique alopécie tronculaire symétrique, bilatérale et généralisée (Figure 1), souvent accompagnée d'une hyperpigmentation (Figure 2). L'amincissement de la peau (Figure 3) et la calcinose cutanée sont également fréquents (Figure 4). L’immunosuppression peut favoriser les dermatites chroniques et la furonculose (Figure 5). D'autres signes systémiques sont également fréquemment rencontrés, présentés dans le Tableau 2 4. Avant de rechercher l’origine d’une forme spontanée de la maladie, il est important d'interroger le propriétaire au sujet de l'administration récente de corticostéroïdes (topiques, oraux et injectables) afin d'écarter une éventuelle cause iatrogène d'hyperadrénocorticisme. 

Observations générales sur l’état de santé 

Après avoir fait l’anamnèse, recueilli les commémoratifs et fait l’examen clinique du chien suspect d'hyperadrénocorticisme, il est conseillé de prélever du sang et de l'urine pour effectuer un bilan hématologique et biochimique, ainsi qu’une analyse et une culture urinaires. Les résultats classiquement obtenus chez les chiens souffrant d'hyperadrénocorticisme figurent dans le Tableau 3.                     

Tests diagnostiques

Les signes cliniques, l'examen physique et les résultats des tests usuels en laboratoire peuvent souvent faire suspecter un hyperadrénocorticisme mais le diagnostic doit être confirmé par un dosage hormonal 567. Différents tests sont disponibles pour évaluer l'axe HHS.

Test de suppression à la dexaméthasone à faible dose (LDDST). 

De nombreux cliniciens le considèrent comme le test de diagnostic de choix pour l'hyperadrénocorticisme canin, parce que sa sensibilité atteint 90 à 95 % chez les chiens atteints de HOH 8. Cependant, sa spécificité peut être faible et par conséquent, chez les chiens suspects de présenter une maladie non surrénalienne, il est préférable d'attendre que le chien guérisse de la maladie concomitante avant de tester l'hyperadrénocorticisme. Pour effectuer le test, 0,01 mg/kg de phosphate de dexaméthasone sodique sera administré par voie intraveineuse et les concentrations sériques de cortisol seront mesurées à T0, puis 4 et 8 heures plus tard. Si la dexaméthasone ne parvient pas à faire baisser suffisamment la concentration de cortisol circulant après 4 et 8 heures (les niveaux restants > 1 µg/dL ou > 30 nmol/L), l'hyperadrénocorticisme sera confirmé chez un chien présentant des signes cliniques compatibles, bien que ce test ne détermine pas la cause sous-jacente. S'il y a eu une baisse du cortisol 4 heures après l’injection de dexaméthasone (niveaux < 1 µg/dL ou < 30 nmol/L) mais une augmentation notable du cortisol 8 heures plus tard, l'hyperadrénocorticisme pourra cependant être attribué à un HOH. Environ 30 % des chiens atteints de HOH présentent ce schéma d'échappement 5679.

Test de stimulation à l’ACTH. 

Il s'agit de la meilleure technique de dépistage chez le chien pour savoir si l’hyperadrénocorticisme est iatrogène ou spontané. En plus d'être pratique et rapide à réaliser, le test fournit également des informations de base utiles au suivi du traitement par le mitotane ou le trilostane 567. La méthode de choix consiste à faire un prélèvement pour doser le cortisol sérique basal avant l'injection intraveineuse ou intramusculaire de cosyntropine (ACTH) à 5 µg/kg, puis à doser le cortisol sérique une heure plus tard. Les chiens affectés ont tendance à répondre de manière exagérée à l'administration d’ACTH, avec des concentrations de cortisol s'élevant à plus de 20 µg/dL (> 600 nmol/L). Une cortisolémie de base faible à normale, avec peu ou pas de réponse à la stimulation par l'ACTH, orientera vers le diagnostic d'hyperadrénocorticisme iatrogène. Ce test permet de repérer environ 85 % des chiens atteints de HOH 56781011 mais il ne permet pas de distinguer un HOH d'une tumeur surrénalienne en cas d'hyperadrénocorticisme, d'où la nécessité de faire d’autres examens, telle qu’une échographie abdominale. Il est important de noter que chez les chiens stressés, ou chez ceux qui souffrent d'une maladie non surrénalienne importante, le taux de cortisol peut être suffisamment élevé pour que le test donne un résultat faussement positif. L'idéal est de laisser le chien récupérer de sa maladie non surrénalienne avant de procéder au test. 

Rapport cortisol/créatinine urinaire (RCCU).  Ce test de dépistage non spécifique présente une sensibilité élevée (85-99 %) et une spécificité exceptionnellement faible ; le RCCU est donc utilisé pour sa valeur prédictive négative et il n'est réellement utile que pour exclure un hyperadrénocorticisme.

Une fois le diagnostic d'hyperadrénocorticisme confirmé, il est important de déterminer si le patient présente une tumeur surrénalienne fonctionnelle ou un HOH. Les tests endocriniens qui peuvent aider le clinicien à faire la différence comprennent le test de suppression à la dexaméthasone à haute dose et le dosage plasmatique de l'ACTH endogène. Les techniques d'imagerie telles que la radiographie abdominale, l'échographie abdominale, le scanner ou l’imagerie par résonance magnétique peuvent aussi s’avérer très utiles (Tableau 4).

Test de suppression à la dexaméthasone à haute dose (HDDST). 

Ce test peut être utilisé lorsque la maladie de Cushing a été confirmée par une LDDST, pour savoir si le chien présente la forme hypophysaire ou surrénalienne de la maladie ; le test HDDST identifiera la cause de l'hyperadrénocorticisme chez environ 75 % des chiens affectés. Le protocole est identique à celui de la LDDST mais la dexaméthasone en IV sera administrée à raison de 0,1 mg/kg. Si le niveau de cortisol chute, le diagnostic d'HOH est confirmé.

Concentration plasmatique d'ACTH endogène.

La concentration d'ACTH endogène est normale à élevée chez les chiens atteints de HOH (> 40 pg/mL ou > 8,8 pmol/L) et faible (< 20 pg/mL ou < 4,4 pmol/L) chez ceux présentant des tumeurs surrénaliennes. Malheureusement, chez environ 20 % des chiens avec un hyperadrénocorticisme, les résultats seront dans la zone grise et la cause de l'hyperadrénocorticisme devra être recherchée grâce à l’imagerie diagnostique ou par un test HDDST 4. En outre, ces analyses peuvent être à la fois délicates et coûteuses, de sorte que ce test n'est pas utilisé en routine. Avant de le mettre en œuvre, le clinicien discutera des conditions de prélèvement et de traitement des échantillons avec un laboratoire local.

Gestion du cas

Avant de démarrer le traitement, il faut identifier et traiter tous les troubles concomitants, tels que les infections des voies urinaires et le diabète. Même si ces troubles ne seront pas résolus complètement tant que l'hypercortisolisme ne sera pas contrôlé, ils peuvent mettre la vie du chien en danger s'ils sont ignorés. Il est également important de traiter une démodécie ou une infection cutanée secondaire, bactérienne ou à Malassezia, car leur résolution améliorera la qualité de vie du patient.

La calcinose cutanée (Figure 6) disparaît généralement avec l'élimination de la cause sous-jacente, mais des bains fréquents avec des shampooings médicamenteux et l'hydrothérapie sont utiles. Parfois, l'ablation chirurgicale de lésions isolées peut être recommandée si le chirurgien estime que le patient pourra cicatriser. La calcinose cutanée peut également être traitée avec un gel de diméthylsulfoxyde (DMSO), une ou deux fois par jour jusqu'à résolution 13. Le taux de calcium sérique doit être surveillé car la libération de calcium à partir de gros foyers tissulaires peut le faire augmenter. L'utilisation de la minocycline a récemment été mentionnée pour traiter la calcinose cutanée 14. Bien qu'il s'agisse d'un antibiotique, la minocycline chélate le calcium et inhibe directement les enzymes collagénolytiques ; il est cependant important de se rappeler que la résolution n'est pas immédiate et que l’état de la peau a souvent l'air de s’aggraver avant de s'améliorer.

Trilostane

Le trilostane agit en inhibant la stéroïdogenèse du cortisol, car c'est un inhibiteur compétitif du système enzymatique de la 3-β-hydroxystéroïde déshydrogénase. La dose d'induction est de 2 à 5 mg/kg PO par jour (généralement divisée en deux). Il est généralement bien toléré, bien que la léthargie, la diminution de l'appétit, l'anorexie et les vomissements figurent parmi les effets indésirables rapportés. Un hypoadrénocorticisme peut se produire en cas de surdosage mais il devrait disparaître rapidement après l'arrêt du traitement. L'effet secondaire potentiel le plus grave est la nécrose aiguë des surrénales ; elle est rarement mortelle mais des signes histopathologiques subcliniques de nécrose corticale sont fréquemment rapportés. La cause sous-jacente de la nécrose est incertaine et elle ne peut être directement expliquée par l'inhibition compétitive de la stéroïdogenèse ; elle pourrait être due à une hypersécrétion d'ACTH qui, en plus d'augmenter la taille des glandes surrénales, peut aussi paradoxalement entraîner une nécrose et une hémorragie des tissus. 

Mitotane (o,p’-DDD)

Le mitotane peut être utilisé car il provoque une nécrose sélective des zones fasciculée et réticulée du cortex surrénalien, alors que la zone glomérulaire (qui produit les minéralocorticoïdes) est relativement résistante 13. La dose d'induction (administrée avec de la nourriture) est de 12,5 à 25 mg/kg q12h pendant 7 à 10 jours 15. Les effets secondaires les plus courants observés au début sont des signes d'hypoadrénocorticisme, notamment la léthargie, les vomissements, la diarrhée, l'anorexie et l’apathie 16. Si de tels signes apparaissent, le traitement doit être interrompu et des glucocorticoïdes seront administrés. Désorientation, ataxie, compression de la tête et hépatopathie aiguë sont des signes plus rarement observés 17.

La consommation d'eau ou l'appétit peuvent être mesurés pour évaluer la réponse au traitement, le second permettant dans de nombreux cas de mieux surveiller le traitement par le mitotane. Le chien recevra 75 à 80 % de sa ration normale et le propriétaire devra observer le moment où le chien ne termine pas son repas. En se basant sur la consommation d'eau, le propriétaire devra repérer quand elle passe en-dessous de 60 mL/kg/jour. Lorsqu'une réduction de l’appétit ou de la consommation d'eau est constatée, ou après 7 à 10 jours de traitement par le mitotane, un autre test de stimulation à l'ACTH sera effectué pour déterminer si la baisse du cortisol est suffisante. Si c'est le cas, le taux de cortisol devrait se situer dans l’intervalle normal, avant et après l'administration d'ACTH. Pour maintenir la suppression de la sécrétion de cortisol, le mitotane sera alors administré à la dose de 50 mg/kg par semaine. Les chiens traités à long terme doivent être suivis et subir un test de stimulation par l'ACTH tous les 3-4 mois car augmenter la dose est souvent nécessaire pour maintenir la rémission clinique.

Autres options

Le kétoconazole a un effet inhibiteur réversible sur la synthèse des glucocorticoïdes, tout en ayant des effets minimes sur la production de minéralocorticoïdes. Il a été utilisé efficacement pour gérer l'hyperadrénocorticisme chez le chien, bien qu'environ 33 à 50 % des chiens traités ne répondent pas de manière adéquate. La posologie initiale recommandée est de 10 mg/kg q12h pendant 14 jours, mais le traitement peut démarrer à 5 mg/kg q12h pendant les sept premiers jours, pour évaluer la tolérance au médicament, avant de passer à 10 mg/kg. L'efficacité du traitement initial de 14 jours sera évaluée par un test de stimulation à l'ACTH.

Le chlorhydrate de sélégiline (L-déprenyl) est un inhibiteur irréversible de la monoamine oxydase (type B). Il fait augmenter le niveau de dopamine, ce qui peut alors inhiber la libération d'ACTH par l'hypophyse. Le traitement démarrera à 1 mg/kg par jour, puis passera à 2 mg/kg si la réponse est insuffisante après deux mois. Cependant, seuls 10 à 15 % des chiens présentent une amélioration des signes cliniques avec ce traitement 3. 

La radiothérapie des tumeurs hypophysaires produit de bons résultats mais la plupart des chiens nécessitent un traitement au trilostane ou au mitotane pendant plusieurs mois après la radiothérapie, en raison de la sécrétion résiduelle d'ACTH. 

Une hypophysectomie a été réalisée avec succès chez des chiens atteints d'HOH mais l'opération est techniquement difficile et elle est rarement pratiquée. Un traitement thyroïdien de substitution et des glucocorticoïdes peuvent être nécessaire après la chirurgie, et les animaux perdent parfois la capacité de sécréter de la vasopressine, provoquant un diabète insipide.

Conclusion

L’identification précoce des signes cliniques de l'hyperadrénocorticisme doit permettre d'entreprendre les tests diagnostiques nécessaires et de commencer un traitement approprié si la maladie est confirmée. Les chiens seront revus 6 à 8 semaines après le début du traitement, date à laquelle on doit constater une nette amélioration. Les réponses les plus évidentes et les plus rapides sont la baisse de la consommation d'eau, du débit urinaire et de l'appétit. Les modifications de la peau et du pelage peuvent mettre plus de temps à se résorber (parfois plusieurs mois) et une détérioration des signes dermatologiques peut se manifester avant l’amélioration. Un suivi tous les 3 à 6 mois sera recommandé pour le reste de la vie de l'animal, à cause des risques de récidives et de surdosage. Il est conseillé d’évaluer régulièrement la réserve surrénalienne grâce à un test de stimulation de l'ACTH