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Veterinary Focus

Numero 25.1 altro: scientifici

La sindrome di Cushing canina

Pubblicato il 17/08/2023

Scritto da Bradley Bishop e Patty Lathan

Disponibile anche in Français , Deutsch , Español , English e ภาษาไทย

La sindrome di Cushing canina (o iperadrenocorticismo canino) è una delle endocrinopatie più frequentemente riscontrate nei cani ed è caratterizzata da segni clinici di eccesso di cortisolo. I segni più frequenti alla presentazione sono poliuria e polidipsia.

Cocker Spaniel

Punti chiave

L’iperadrenocorticismo naturale è il risultato di una secrezione eccessiva di cortisolo che è prodotta da un tumore surrenalico o da un tumore ipofisario. I riscontri dell’esame obiettivo e dell’anamnesi sono fondamentali per formulare una diagnosi. 


Esistono numerosi screening e test per differenziare l’iperadrenocorticismo e il clinico deve essere giudizioso, sia nella scelta del test, sia nell’interpretazione dei risultati. 


Il trattamento non è raccomandato nei pazienti che non hanno segni clinici. 


Il trattamento ottimale per i pazienti con tumori surrenalici è la surrenectomia, mentre il trattamento medico è raccomandato nei pazienti con malattia ipofisario-dipendente.


Introduzione

L’iperadrenocorticismo canino può essere causato da un tumore surrenalico (15% dei casi) o da un tumore ipofisario, con conseguente iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente (85% dei casi). È inoltre possibile l’iperadrenocorticismo iatrogeno, causato dall’eccessiva somministrazione di glucocorticoidi. I tumori surrenalici secernono direttamente cortisolo in eccesso, mentre con i tumori ipofisari viene rilasciato ormone adreno-corticotropo (ACTH) in eccesso, che stimola a sua volta la corteccia surrenale a secernere cortisolo in eccesso. 

La maggior parte dei casi di iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente è causata da un microadenoma, un tumore così piccolo da non provocare segni neurologici. Tuttavia, possono verificarsi anche macroadenomi e questi possono causare alla fine una malattia neurologica.

Presentazione clinica

Anamnesi completa e valutazione accurata sono essenziali per iniziare il processo diagnostico. Esistono molti segni clinici che possono indicare che un paziente è affetto da iperadrenocorticismo canino e sebbene un cane non debba mostrare tutti i disturbi alla presentazione, più anomalie sono presenti, più è probabile che la diagnosi di iperadrenocorticismo canino sia corretta. Inoltre, è importante tenere presente che si possono avere presentazioni atipiche. I pazienti con iperadrenocorticismo canino non sono solitamente “malati”. Quindi se un cane presenta vomito, diarrea o anoressia, è improbabile che l’iperadrenocorticismo sia la diagnosi primaria. Per questa ragione, qualsiasi valutazione deve essere ritardata finché non è stata identificata e trattata l’altra malattia.

Anamnesi ed esame obiettivo

L’età mediana alla presentazione è di 10-12 anni e sebbene possa essere colpita qualsiasi razza, sono particolarmente predisposti all’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente i cani di piccola taglia 2. Tuttavia, circa la metà dei tumori surrenalici interessa cani di peso superiore a 20 kg. Le femmine hanno un rischio leggermente superiore rispetto ai maschi di sviluppare sia l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente, sia un tumore surrenalico 3.

Il disturbo più comune lamentato dai proprietari è la poliuria con polidipsia (PU/PD) 3,4. Questo perché il cortisolo diminuisce il rilascio di ormone antidiuretico (ADH) dall’ipofisi, inibisce l’attività di tale ormone nel rene e provoca polidipsia psicogena. Anche la polifagia è comune ma la costante richiesta di uscire fuori o la minzione inappropriata sono spesso i segni clinici che spingono i proprietari a portare il cane in clinica.

Un aspetto panciuto è comune nei cani con iperadrenocorticismo. Mentre gli animali colpiti sono quasi sempre polifagici, l’aumento nelle dimensioni addominali è raramente dovuto all’incremento ponderale. Piuttosto, sono l’epatomegalia e l’indebolimento della muscolatura addominale dovuto all’effetto catabolico dell’eccesso di cortisolo a determinare l’aspetto panciuto. Le lesioni cutanee sono un reperto molto comune e l’esame obiettivo rivela spesso un’alopecia bilateralmente simmetrica, che a volte risparmia solo la testa e le estremità distali. Altri segni dermatologici comprendono cute sottile, iperpigmentazione, comedoni, piodermite e calcinosi cutanea. 

La Tabella 1 riassume i segni clinici tipici, mentre la Figura 1 mostra un Cocker Spaniel con il classico aspetto della malattia.

 

Tabella 1. Anamnesi iniziale e riscontri dell’esame obiettivo nei cani con iperadrenocorticismo.

Più comuni Meno comuni
Poliuria 
Polidipsia 
Polifagia 
Distensione addominale
Alopecia bilateralmente simmetrica 
Piodermite 
Epatomegalia 
Debolezza
Cute sottile 
Calcinosi cutanea
Iperpigmentazione 
Comedoni 
Letargia 
Atrofia testicolare 
Tromboembolismo 
Rottura di legamenti
Questo Cocker Spaniel ha segni clinici classici multipli di iperadrenocorticismo

Figura 1. Questo Cocker Spaniel ha segni clinici classici multipli di iperadrenocorticismo, tra cui un mantello con peli sottili, distensione addominale e calcinosi cutanea. 
© Tom Thompson

Test di laboratorio

Prima di effettuare qualsiasi test di screening per l’iperadrenocorticismo, si deve effettuare la diagnostica di laboratorio di routine su tutti gli animali con segni clinici sospetti. Oltre a fornire un’evidenza per l’iperadrenocorticismo, questi test aiutano a escludere altre diagnosi differenziali e condizioni concomitanti. I test di screening per l’iperadrenocorticismo non devono essere eseguiti senza un sospetto significativo derivante da una combinazione di anamnesi, segni clinici e test di laboratorio. Nessuna singola anomalia nell’esame emocromocitometrico completo, nella biochimica sierica o nell’analisi delle urine è patognomonica per la malattia ma alcuni risultati possono servire come indicazione per ulteriori test 5. Le comuni anomalie di laboratorio sono riassunte nella Tabella 2.

 

Tabella 2. Comuni riscontri di laboratorio nei pazienti con iperadrenocorticismo.

Esame emocromocitometrico completo Biochimica sierica Analisi delle urine
Neutrofilia
Monocitosi 
Linfopenia 
Eosinopenia 
Trombocitosi 
Lieve eritrocitosi
ALP aumentata 
ALT aumentata 
Iperglicemia (lieve)
Ipercolesterolemia 
BUN diminuito
Peso specifico < 1.020 
Proteinuria 
Infezione delle vie urinarie * 

* Richiede spesso la coltura per la diagnosi 

 

Esame emocromocitometrico completo

Data l’eccessiva produzione di cortisolo, negli animali colpiti si osserva spesso un leucogramma da stress (neutrofilia, monocitosi, linfopenia ed eosinopenia). Sono occasionalmente presenti lieve trombocitosi e policitemia 1,5.

Biochimica sierica

Il valore aumentato più spesso nei cani con iperadrenocorticismo è l’enzima fosfatasi alcalina (ALP), che è elevata in circa il 90% dei casi. Un aumento dell’ALP è un indicatore sensibile di iperadrenocorticismo ma non è specifico data la presenza di numerosi isoenzimi della ALP (glucocorticoide-indotta, epatica, ossea, placentare, intestinale). Anche se una ALP elevata è comune, non esiste ancora alcuna evidenza che il grado di elevazione sia correlato con le probabilità che sia presente l’iperadrenocorticismo, per cui un estremo aumento della ALP è più indicativo della malattia rispetto a un aumento lieve. Inoltre, l’alanina aminotransferasi (ALT) è spesso elevata a causa degli epatociti rigonfi, dell’accumulo di glicogeno o della compromissione del flusso ematico epatico come risultato di un’epatopatia da steroidi 1.

I glucocorticoidi provocano iperglicemia attraverso due meccanismi: aumento della gluconeogenesi epatica e antagonizzazione dell’insulina. Tuttavia, l’incremento è generalmente lieve (< 150 mg/dl o 8,3 mmol/l) e il diabete mellito concomitante è raro (5% dei casi di iperadrenocorticismo). Le concentrazioni seriche di colesterolo sono aumentate nella maggior parte dei cani con iperadrenocorticismo, come risultato della lipolisi glucocorticoide-stimolata

L’azoto ureico ematico (BUN) è spesso diminuito, poiché la diuresi correlata alla PU/PD provoca una perdita urinaria costante di BUN e dilavamento del soluto midollare.

Analisi delle urine

Poiché i cani più colpiti hanno PU/PD, il peso specifico urinario è solitamente < 1,020. La proteinuria è comune, ma raramente abbastanza grave da provocare ipoalbuminemia o ipoproteinemia. Se la proteinuria è grave (rapporto proteine/creatinina nelle urine > 2-3), si deve sospettare un’altra causa di nefropatia proteino-disperdente. 

Data l’immunosoppressione dovuta a livelli di cortisolo sierico persistentemente elevati, si deve eseguire l’urocoltura su tutti i casi sospetti. Circa il 50% dei cani con iperadrenocorticismo ha un’infezione delle vie urinarie (IVU) al momento dell’esame 6. Poiché il cortisolo è antinfiammatorio e l’urina è diluita, nei cani con iperadrenocorticismo e IVU non è sempre presente un sedimento attivo, per cui occorre sempre eseguire l’urocoltura nei cani colpiti, e in effetti come parte degli accertamenti diagnostici in tutti casi con PU/PD.

Diagnostica per immagini

La diagnostica per immagini non è obbligatoria per la diagnosi e il trattamento dell’iperadrenocorticismo, anche se spesso aiuta a differenziare l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente dal tumore surrenalico. Tuttavia, dato che quasi tutti i cani colpiti sono geriatrici, la diagnostica per immagini addominale e toracica può anche contribuire a identificare le condizioni concomitanti, come ad esempio una neoplasia, che devono essere affrontate prima del trattamento dell’iperadrenocorticismo.

Radiografia

L’alterazione radiografica più comune associata all’iperadrenocorticismo è l’epatomegalia 7. In alcuni cani con tumori surrenalici, viene identificata un’adrenomegalia unilaterale con mineralizzazione, anche se la presenza di quest’ultima non aiuta a differenziare l’adenoma dal carcinoma.

In caso di calcinosi cutanea, può essere apprezzata la mineralizzazione dei tessuti molli periferici. Le radiografie toraciche possono rivelare una mineralizzazione bronchiale e tracheale o metastasi polmonari provenienti da un carcinoma corticosurrenale (Figura 2). Circa il 50% dei tumori surrenalici sono carcinomi e di questi circa il 50% ha prodotto metastasi dal momento della diagnosi 3.

Radiografia toracica ventrodorsale di un Cocker Spaniel, femmina, sterilizzata, di 10 anni, con iperadrenocorticismo

Figura 2. Radiografia toracica ventrodorsale di un Cocker Spaniel, femmina, sterilizzata, di 10 anni, con iperadrenocorticismo, che mostra una massa nel lobo polmonare caudale sinistro. La scoperta della massa è stata fortuita, sottolineando l’utilità della radiografia toracica al momento della diagnosi di iperadrenocorticismo.
© Dr. Erin Brinkman-Ferguson

Ecografia addominale

L’ecografia è utile per valutare le ghiandole surrenali e il fegato, nonché identificare eventuali patologie concomitanti. La valutazione delle dimensioni e della forma delle ghiandole surrenali può aiutare a differenziare tra tumore surrenalico e iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. Le ghiandole surrenali nell’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente sono solitamente ingrossate bilateralmente (> 6-7 mm di diametro) ma di forma relativamente normale (Figura 3). Tuttavia, se le ghiandole surrenali non sono ingrossate non è possibile escludere l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. In presenza di un tumore corticosurrenale, una delle surrenali è spesso ingrossata e di forma irregolare, con la ghiandola controlaterale piccola e atrofizzata a causa della concentrazione ridotta di ACTH circolante.

Immagini all’ecografia addominale dello stesso cane

Figura 3. Immagini all’ecografia addominale dello stesso cane della Figura 2. Le ghiandole surrenali in questo Cocker Spaniel, femmina, sterilizzata, di 10 anni, risultano bilateralmente ingrossate (> 6-7 mm). Una combinazione di segni clinici e riscontri della diagnostica per immagini ha sollevato un sospetto di iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente in questo cane. 
© Dr. Erin Brinkman-Ferguson

Diagnostica per immagini avanzata

La tomografia computerizzata (TC) e la diagnostica per immagini a risonanza magnetica (RM) sono entrambe sufficienti per l’identificazione di un macroadenoma ipofisario (classicamente definito come una massa ipofisaria > 10 mm ma più recentemente come una massa che può essere osservata a occhio nudo), per cui la modalità selezionata deve basarsi sui costi e sulla disponibilità. La diagnostica per immagini avanzata dell’ipofisi è raccomandata nei cani con diagnosi di iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. Negli animali che sono già neurologicamente colpiti, la diagnostica per immagini può essere utile per confermare la presenza di un macroadenoma, mentre per quelli che non hanno ancora segni neurologici, una scansione può sia rilevare la presenza di un macroadenoma, sia aiutare a determinare se potrà svilupparsi in futuro. Alcuni studi hanno mostrato che circa il 10-25% dei pazienti con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente sviluppa sintomi neurologici entro un anno dalla diagnosi di iperadrenocorticismo 8 e che le probabilità di sviluppo dei segni sono maggiori se la massa ipofisaria è > 10 mm. Per questa ragione, si raccomanda la radioterapia per aiutare a ridurre i macroadenomi ipofisari quando le dimensioni sono > 8 mm. Tuttavia, in un paziente senza segni neurologici, la diagnostica per immagini cerebrale non è raccomandata, a meno che i proprietari prevedano di richiedere la radioterapia nel caso fosse identificato un grosso tumore 8.

La diagnostica per immagini addominale avanzata è molto più sensibile per la diagnosi del tumore surrenalico rispetto alla radiografia. Se è indicata la rimozione chirurgica di una ghiandola surrenale, la TC o la RM è molto utile per localizzare il tumore e valutarne l’invasività, permettendo lo sviluppo di un piano chirurgico prima della celiotomia.

Test diagnostici

Dal momento che la malattia può essere causata tanto da un tumore ipofisario quanto da uno surrenalico, sono raccomandati sia i test di screening, sia quelli di differenziazione. I test di screening vanno eseguiti per primi, prima di condurre ulteriori indagini per differenziare l’iperadrenocorticismo-ipofisario-dipendente dal tumore surrenalico (poiché la prognosi e il trattamento raccomandato sono differenti), una volta confermata la diagnosi di iperadrenocorticismo.

Test di screening

Test di soppressione con desametazone a basso dosaggio (LDDST)

LDDST è utile per dimostrare una diminuzione nella sensibilità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene a un feedback negativo con glucocorticoidi 5. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene normale è mostrato in Figura 4, mentre la Figura 5 mostra le differenze tra l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dei cani con tumori surrenalici e quello dei cani con tumori ipfisari. In un cane sano, la somministrazione di desametazone causa la soppressione del rilascio ipofisario di ACTH, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di cortisolo 8 ore più tardi. Tuttavia, nei pazienti con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente o tumore surrenalico, le concentrazioni di cortisolo non vengono adeguatamente soppresse, a causa della produzione autonoma di ACTH e cortisolo, rispettivamente. Il desametazone viene usato perché non interferisce con il dosaggio del cortisolo.

L’asse ipotalamoipofisisurrene in un animale normale assicura l’omeostasi sierica del cortisolo

Figura 4. L’asse ipotalamoipofisisurrene in un animale normale assicura l’omeostasi sierica del cortisolo. Lo stress porta l’ipotalamo a secernere ormone di rilascio della corticotropina (CRH). A sua volta, CRH stimola la produzione di ACTH dalla ghiandola ipofisi e le ghiandole surrenali rispondono alla stimolazione con ACTH producendo cortisolo. Oltre a stimolare le ghiandole surrenali, l’ACTH invia inoltre un feedback all’ipotalamo per inibire la produzione di CRH. Livelli sierici di cortisolo aumentati inviano un feedback negativo all’ipotalamo e all’ipofisi per diminuire la produzione di CRH e ACTH, rispettivamente. 
© Dr. Patty Lathan

Per eseguire il test, prima della somministrazione di 0,01 mg/ kg di desametazone e.v. si preleva un campione di siero per determinare la concentrazione di cortisolo iniziale del cane. Passate 4 e 8 ore dalla somministrazione, altri campioni di sangue sono prelevati e analizzati per determinare la concentrazione di cortisolo. La diagnosi di iperadrenocorticismo viene emessa esaminando il livello all’intervallo di 8 ore. Dati lo spettro della malattia e le differenze tra i pazienti, nessun valore soglia specifico consente la diagnosi in qualsiasi paziente ma una concentrazione di cortisolo superiore a 1,4 μg/dl (39 nmol/l), passate 8 ore dalla somministrazione di desametazone, è spesso considerata come mancata soppressione e indicativa di iperadrenocorticismo.

Oltre a servire come test di screening, in alcuni casi LDDST permette la differenziazione tra iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente e tumore surrenalico. Una volta confermato l’iperadrenocorticismo in base alla soppressione inadeguata a 8 ore, si possono indagare ulteriormente le concentrazioni di cortisolo a 4 e 8 ore. Tre diversi parametri possono essere utili per diagnosticare l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente usando LDDST: concentrazioni di cortisolo inferiori del 50% rispetto al valore iniziale a 4 ore, concentrazioni di cortisolo inferiori del 50% rispetto al valore iniziale a 8 ore o concentrazioni di cortisolo inferiori a 1,4 μg/dl (39 nmol/l), passate 4 ore dopo la somministrazione di desametazone. La mancata soppressione non consente la differenziazione e sono necessari ulteriori test per emettere una diagnosi definitiva. 

La sensibilità di LDDST è eccellente e secondo quanto segnalato è pari a 85-100% 5. Tuttavia, la specificità del test può essere bassa (44-73%) a causa dello stress o di una malattia concomitante e per questo il test non va eseguito prima di aver affrontato le malattie concomitanti. Pur con la sua bassa specificità, LDDST è considerato il test di screening indicato per l’iperadrenocorticismo canino.

Il diagramma rappresenta un cane con tumore surrenalico

Figura 5. (a) Il diagramma rappresenta un cane con tumore surrenalico. Una ghiandola surrenale è ingrossata a causa di un tumore surrenalico e sta producendo grandi quantità di cortisolo. Questo aumento nel cortisolo ematico riduce la produzione di ACTH da parte dell’ipofisi, che spinge la ghiandola surrenale non colpita all’atrofia. La ghiandola surrenale colpita produce autonomamente grandi quantità di cortisolo, senza essere stimolata dall’ACTH. 
© Dr. Patty Lathan
(b) Il diagramma rappresenta un cane con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. L’ipofisi agisce autonomamente, producendo grandi quantità di ACTH. Poiché entrambe le ghiandole surrenali sono funzionalmente normali, i livelli aumentati di ACTH provocano l’ipertrofia bilaterale delle cortecce surrenali e una produzione aumentata di cortisolo. In questa situazione, l’ipofisi normale diminuirebbe la produzione di ACTH ma poiché sta agendo autonomamente, l’ipofisi continua a produrre quantità elevate di ACTH, anche con livelli elevati di cortisolo nel sangue. 
© Dr. Patty Lathan

Test di stimolazione con ACTH

Il test di stimolazione con ACTH utilizza ACTH sintetico esogeno (cosintropina, chiamata anche tetracosactrina) per testare la riserva surrenale 5. Data la massa surrenalica aumentata nei cani con iperadrenocorticismo, la ghiandola riesce a secernere quantità eccessive di cortisolo. La sensibilità dei test di stimolazione con ACTH è del 57-95%, con la sensibilità maggiore per i casi di iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. La specificità è più alta (59-93%) rispetto a quanto visto con LDDST. La concentrazione sierica di cortisolo iniziale viene ottenuta prima della somministrazione e.v. o i.m. di 5 μg/kg (fino a 250 μg/cane) di ACTH sintetico. Un’ora dopo la somministrazione, si deve valutare un’altra concentrazione sierica di cortisolo. Come detto in precedenza, i cani con iperadrenocorticismo producono spesso quantità eccessive di cortisolo dopo la somministrazione di ACTH, data la massa surrenalica aumentata, per cui livelli di 17-22 μg/dl (470-607 nmol/l) sono considerati una “zona grigia” per la diagnosi di iperadrenocorticismo, mentre concentrazioni > 22 μg/dl (607 nmol/l) sono considerate diagnostiche.

È noto che la somministrazione di glucocorticoidi, progestinici e ketoconazolo sopprime le concentrazioni di cortisolo, e può determinare risultati falsi negativi. Data la minore sensibilità del test di stimolazione con ACTH, il paziente con una concentrazione di cortisolo post-ACTH inferiore a 17 μg/dl ma con segni clinici compatibili con l’iperadrenocorticismo, deve essere testato con LDDST prima di escludere la malattia.

Rapporto corticoide/creatinina nelle urine (UCCR)

L’escrezione della creatinina è relativamente stabile, per cui il valore di UCCR compensa le concentrazioni ematiche variabili, e riflette accuratamente la produzione di cortisolo in assenza di una nefropatia 5. Il campione di urina viene ottenuto per minzione spontanea e si determina il rapporto tra cortisolo e creatinina. Si noti che il campione deve essere ottenuto dalla prima minzione del giorno e per 2 o 3 giorni consecutivi, calcolando quindi la media dei risultati. Un rapporto inferiore a 15-20 è considerato negativo per l’iperadrenocorticismo. Il test è molto sensibile (75-100%) ma ha una specificità molto bassa (20-25%) quando il campione viene ottenuto in un ospedale veterinario, data la secrezione aumentata di cortisolo dovuta allo stress del trasporto e del ricovero. Si suggerisce pertanto la raccolta delle urine a casa, da parte del proprietario, almeno due giorni dopo la visita dal veterinario. Data la bassa specificità, UCCR deve essere usato principalmente per escludere il rischio di iperadrenocorticismo, piuttosto che contribuire alla sua diagnosi.

Test di differenziazione

Test di soppressione con desametazone ad alto dosaggio (HDDST)

I cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente che non mostrano la soppressione del cortisolo con LDDST, possono mostrare tale anomalia con HDDST 5. Questo test viene eseguito utilizzando 0,1 mg/kg di desametazone e.v., seguendo per il resto lo stesso protocollo di LDDST. La soppressione del cortisolo è definita in base a livelli sierici di cortisolo sotto l’intervallo di riferimento (solitamente 1,4 μg/ dl o 39 nmol/l) a 4 oppure 8 ore, o concentrazioni sieriche inferiori del 50% rispetto al valore iniziale, a 4 oppure 8 ore. Mentre i cani con tumori ipofisari mostrano raramente soppressione sia con LDDST che con HDDST, circa il 65% dei cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente mostra segni di soppressione del cortisolo con LDDST, mentre il 75% mostra tali segni con HDDST. Dato questo aumento minimo nella differenziazione rispetto a LDDST, HDDST è raccomandato solo nei casi in cui non sono disponibili ACTH endogeno (eACTH) canino ed ecografia addominale.

Concentrazione di ACTH endogeno

eACTH viene secreto in maniera episodica nei cani normali e negli animali con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. eACTH è generalmente inferiore all’intervallo di riferimento nei cani con tumore surrenalico, dato il feedback negativo del cortisolo sulla ghiandola ipofisi 5. Tuttavia, i cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente non hanno un’ipofisi adeguatamente funzionale e poiché la ghiandola è resistente al feedback negativo, questo si traduce solitamente in concentrazioni di eACTH normali-elevate. Tuttavia, data la secrezione episodica, le concentrazioni di eACTH nei cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente possono essere inferiori al limite di rilevamento di alcuni test.

Il problema maggiore con i test di eACTH è che il trattamento corretto del campione riveste la massima importanza. La mancata osservanza del protocollo può provocare letture imprecise. Al momento della raccolta, il sangue deve essere immediatamente trasferito in una provetta di plastica siliconata contenente EDTA e refrigerato. Il campione deve quindi essere centrifugato entro 15 minuti e il plasma immediatamente trasferito in una provetta di plastica e congelato. Il plasma deve rimanere congelato fino al momento dell’analisi. Le stesse precauzioni vanno adottate qualora si debba spedire il campione. In alternativa, l’aggiunta di aprotinina previene la degradazione dell’ACTH da parte delle proteasi plasmatiche ma può causare false diminuzioni nelle letture quando utilizzato con alcuni dosaggi. Prima del prelievo del campione, si raccomanda di contattare il laboratorio per istruzioni specifiche sulla manipolazione.

Trattamento

Sono disponibili diverse alternative per il trattamento dell’iperadrenocorticismo. Tuttavia, anche se la malattia è già presente in un cane, il trattamento non è raccomandato se mancano i segni clinici. Il metodo di trattamento selezionato dipende da una varietà di fattori, come ad esempio la sede della lesione (iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente o tumore surrenalico), lo stato finanziario del proprietario e le preferenze del veterinario.

Terapia chirurgica

La surrenectomia è il trattamento di elezione per i tumori surrenalici piccoli e non invasivi. I cani con tumore surrenalico hanno una prognosi a lungo termine buona dopo il successo della chirurgia ma la mortalità intra e perioperatoria è di circa il 20-30% 9,10. La tomografia computerizzata è raccomandata per contribuire a determinare l’eventuale presenza di estesa invasione della vascolarizzazione e dei tessuti circostanti 3. Dopo la surrenectomia unilaterale, il paziente deve ricevere una dose gradualmente decrescente di glucocorticoidi, di modo che la ghiandola surrenale controlaterale atrofizzata abbia il tempo di rispondere all’ACTH e tornare alla funzione normale.

L’ipofisectomia transsfenoidale è un’alternativa chirurgica efficace disponibile per l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente ma esistono purtroppo pochi luoghi in cui questa chirurgia viene eseguita e richiede notevole formazione specialistica. È stato segnalato un tasso di remissione del 91% dopo un anno e dell’80% dopo due anni 11.

Terapia medica

La terapia medica è raccomandata per l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente e lo stesso vale per i tumori surrenalici dove fattori relativi al paziente o al cliente precludano la surrenectomia. I due medicinali più comuni utilizzati in medicina veterinaria sono trilostano e mitotano (o,p’-DDD), anche se la disponibilità e l’indicazione del prodotto variano da paese a paese. Gli studi non hanno mostrato differenze significative tra i valori di efficacia di questi farmaci nel trattamento, sia del tumore surrenalico che dell’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente e la scelta del medicinale dipende spesso dall’esperienza e dalle preferenze del veterinario. Nell’esperienza degli Autori, l’uso di trilostano ha una curva di apprendimento più breve ed è più semplice rispetto al mitotano.

Il trilostano, che in molti paesi è attualmente l’unico farmaco approvato per il trattamento, sia dell’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente che del tumore surrenalico nei cani, è un inibitore competitivo della 3 β-idrossisteroide deidrogenasi. Questa inibizione diminuisce la sintesi di cortisolo, aldosterone e androstenedione nella corteccia surrenale, sebbene la diminuzione nella sintesi del cortisolo sia più significativa.

Il trilostano deve essere somministrato con il cibo, poiché questo aumenta significativamente il suo assorbimento gastrointestinale. La durata di attività è di 10-18 ore, il che significa che la sintesi di cortisolo aumenta man mano che il farmaco viene metabolizzato. Tuttavia, la comparsa o meno dei segni clinici prima della dose successiva è variabile. Sono stati pubblicati diversi protocolli per l’uso di trilostano. 

La preferenza degli Autori è per l’inizio con un singolo dosaggio giornaliero di 2-3 mg/kg al mattino, passando alla doppia somministrazione giornaliera, mattino e sera, se il cane mostra segni clinici (ad es. PU/PD). Tuttavia, altri Autori consigliano di iniziare con la somministrazione due volte al giorno. In un periodo di 10-14 giorni dopo l’inizio del trattamento si devono eseguire il profilo biochimico serico e un test di stimolazione con ACTH per determinare l’efficacia della dose attuale e poiché il test deve essere iniziato 3-5 ore dopo la somministrazione di trilostano, la somministrazione mattutina è ottimale.

Una volta iniziato il trattamento, la Tabella 3 mostra il regime consigliato in base ai livelli sierici di cortisolo post-ACTH e ai segni clinici. Si noti che l’effetto di trilostano sembra aumentare durante il primo mese, per cui la dose non viene solitamente aumentata al primo controllo, a meno che il cortisolo post-stimolazione sia > 10 μg/dl (275 nmol/l). Dopo questo primo controllo, il protocollo può essere seguito strettamente, con il dosaggio solitamente regolato ogni volta del 10-25% a seconda dei casi. Se il cortisolo post-stimolazione del cane è < 2 μg/dl (55 nmol/l) e il cane non mostra segni clinici di malattia o crisi addisoniana, è possibile sospendere il trilostano. Se i segni clinici riappaiono, il farmaco può essere riavviato a una dose inferiore.

 

Tabella 3. Azioni della terapia con trilostano dopo il test di stimolazione con ACTH.

Concentrazione sierica di cortisolo Azione appropriata
< 2 µg/dL (55 nmol/l), segni di ipocortisolemia Trattare come crisi addisoniana e non avviare il trilostano finché un test di stimolazione con ACTH non conferma il recupero
< 2 µg/dL (55 nmol/l), segni clinici di malattia assenti Interrompere la terapia finché non riappaiono i segni clinici e iniziare con la dose inferiore
2-6 µg/dL (55-165 nmol/l) Continuare la terapia corrente
6-9 µg/dL (165-248 nmol/l) Se sono presenti segni clinici di iperadrenocorticismo, continuare con la terapia corrente. Aumentare la dose se il paziente mostra segni clinici
> 9 µg/dL (248 nmol/l) Aumentare la dose

 

Se vi sono segni di ipocortisolemia (vomito, diarrea, appetito ridotto, ecc.), il trilostano deve essere interrotto e se il cane diventa gravemente malato e/o mostra iponatriemia e/o iperkaliemia, potrebbe essere necessario il ricovero ospedaliero per il trattamento come crisi addisoniana. In alternativa, se i segni sono lievi, il cane può essere dimesso con desametazone per via orale (0,1-0,2 mg/kg ogni 24 ore). La terapia con trilostano non deve essere ripresa (con dose ridotta del 10-25%) finché non riappaiono i segni clinici di iperadrenocorticismo e un test di stimolazione con ACTH dimostra che la riserva surrenale è adeguata.

Dopo il primo controllo, i cani devono essere controllati nuovamente dopo 14 giorni, quindi dopo 30 giorni e in seguito ogni 3 mesi. Durante questi controlli, si deve anche considerare la biochimica sierica per valutare gli elettroliti. Dato che l’iperadrenocorticismo è una malattia clinica, per praticare una medicina ottimale è necessario effettuare test di stimolazione con ACTH a questi intervalli ma se un cliente ha risorse finanziarie limitate e segnala che il cane sta bene clinicamente, è possibile eseguire un solo esame iniziale del cortisolo come screening per l’ipoadrenocorticismo, anche se ciò determina solitamente un controllo peggiore della malattia. Se i livelli di cortisolo iniziali sono superiori a 2 μg/ dl (55 nmol/l) e non ci sono segni clinici avversi, è possibile proseguire la terapia con trilostano. Tuttavia, se il valore iniziale è inferiore rispetto a questo, è necessaria una stimolazione con ACTH prima di aumentare la dose di trilostano.

A parte i segni clinici associati alla carenza di cortisolo, gli effetti avversi sono non comuni dopo la somministrazione di trilostano. Talvolta si osservano letargia e inappetenza durante i primi giorni di trattamento. Sono state segnalate lievi anomalie nella biochimica sierica (iperkaliemia e azotemia). Tuttavia, in alcuni cani si verifica una necrosi surrenalica idiosincrasica, una risposta imprevedibile e di causa sconosciuta, che può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Questi pazienti hanno una carenza di cortisolo, con o senza anomalie elettrolitiche e richiedono solitamente una terapia d’emergenza come per una crisi ipoadrenocorticale. Anche se raro, il proprietario deve essere avvertito del rischio in modo che sappia cosa osservare. In particolare, nell’esperienza degli Autori, se un cane ha una crisi addisoniana completa con anomalie elettrolitiche durante il trattamento con trilostano, è probabile che l’animale resti addisoniano per tutta la vita.

Prestare cautela quando si usa trilostano assieme a inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, dati gli effetti di riduzione dell’aldosterone di entrambi i medicinali. L’iperkaliemia lieve (< 7 mmol/l) non è rara ma un’iperkaliemia più grave richiede la regolazione del medicinale.

Il trilostano è commercialmente disponibile in capsule di varie concentrazioni ma sono talvolta necessarie dosi molto basse (ad es. 5 mg al giorno) nei cani molto piccoli. La preparazione della dose idonea di trilostano è complicata ed è possibile che le farmacie commerciali usino la sostanza chimica di base non approvata, piuttosto che il farmaco autorizzato. Almeno uno studio ha documentato una variazione significativa nel contenuto e nelle caratteristiche di assorbimento del farmaco quando trilostano veniva preparato da una fonte non approvata 12, per cui è indispensabile chiedere alla farmacia di usare il prodotto autorizzato nella preparazione del farmaco.

Il mitotano era un tempo il medicinale prescritto più spesso per il trattamento dell’iperadrenocorticismo. Il farmaco causa la necrosi selettiva della zona fascicolata e della zona reticolare della corteccia surrenale, risparmiando solitamente la zona glomerulosa (tranne nei casi di pazienti troppo sensibili e di monitoraggio inadeguato), per cui le concentrazioni elettrolitiche sono solitamente normali in questi cani. Il trattamento include due fasi: induzione e mantenimento. Durante la fase di induzione, si somministrano quotidianamente per 7-10 giorni dosaggi elevati di mitotano, finché non si osserva la diminuzione dei segni clinici o l’esordio di effetti avversi (come ad esempio anoressia, letargia, vomito, ecc.) e i test di stimolazione con ACTH non mostrano un controllo adeguato. In seguito, si fornisce un dosaggio settimanale come mantenimento, nel tentativo di evitare che ricrescano le cellule distrutte durante la fase di induzione. I possibili effetti indesiderati comprendono segni di ipoadrenocorticismo e tossicità epatica.

Trilostano e mitotano sono di gran lunga i farmaci utilizzati più spesso per il trattamento dell’iperadrenocorticismo, mentre in passato sono stati utilizzati L-deprenile e ketoconazolo. L-deprenile è un agonista della dopamina che agisce fornendo un’inibizione irreversibile della monoamino-ossidasi di tipo B. Il farmaco agisce sulla pars intermedia della ghiandola ipofisi, ovvero la sede in cui si sviluppa circa il 30% dei tumori ipofisari che causano iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. Il farmaco è molto ben tollerato con pochi effetti indesiderati ma solo una piccola percentuale di cani mostra una risposta al trattamento, per cui il suo uso non è raccomandato per l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. Ketoconazolo è un imidazolo che inibisce la 11 β-idrossilasi, motivo per cui riesce a inibire la steroidogenesi. Dopo la somministrazione, alcuni cani hanno una riduzione dei livelli circolanti di cortisolo ma non è sempre costantemente efficace come mitotano e trilostano, e non è attualmente raccomandato per il trattamento dell’iperadrenocorticismo quando sono disponibili mitotano e/o trilostano 13.

Conclusione

L’iperadrenocorticismo canino è un’endocrinopatia comune ma non esiste un singolo test che permetta una diagnosi definitiva. Il trattamento può essere medico o chirurgico, anche se ancora una volta non esiste un’opzione preferita. Dato che la maggior parte dei casi è dovuta a tumori ipofisari, il trattamento medico è l’alternativa più comune, anche se sono indispensabili un monitoraggio regolare dei segni clinici e la valutazione mediante test ematologici, considerato che un eccesso di trattamento può essere potenzialmente fatale. Tuttavia, con un adeguato monitoraggio e l’aderenza al trattamento del cliente, i cani possono ottenere una buona qualità di vita durante il trattamento per l’iperadrenocorticismo.

Riferimenti

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  13. Peterson ME. Medical treatment of canine pituitary dependent hyperadrenocorticism (Cushing’s disease). Vet. Clin. North Am. (Small Anim. Pract.) 2001;31(5):11.

Bradley Bishop

Bradley Bishop

Bradley Bishop si è laureato alla Mississippi State University con un Bachelor of Science in Scienze biologiche nel 2011 Scopri di più

Patty Lathan

Patty Lathan

Patty Lathan è Professore Associato di Medicina Interna dei piccoli animali presso il Mississippi State University College of Veterinary Medicine Scopri di più