Test di stimolazione con ACTH
Il test di stimolazione con ACTH utilizza ACTH sintetico esogeno (cosintropina, chiamata anche tetracosactrina) per testare la riserva surrenale 5. Data la massa surrenalica aumentata nei cani con iperadrenocorticismo, la ghiandola riesce a secernere quantità eccessive di cortisolo. La sensibilità dei test di stimolazione con ACTH è del 57-95%, con la sensibilità maggiore per i casi di iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. La specificità è più alta (59-93%) rispetto a quanto visto con LDDST. La concentrazione sierica di cortisolo iniziale viene ottenuta prima della somministrazione e.v. o i.m. di 5 μg/kg (fino a 250 μg/cane) di ACTH sintetico. Un’ora dopo la somministrazione, si deve valutare un’altra concentrazione sierica di cortisolo. Come detto in precedenza, i cani con iperadrenocorticismo producono spesso quantità eccessive di cortisolo dopo la somministrazione di ACTH, data la massa surrenalica aumentata, per cui livelli di 17-22 μg/dl (470-607 nmol/l) sono considerati una “zona grigia” per la diagnosi di iperadrenocorticismo, mentre concentrazioni > 22 μg/dl (607 nmol/l) sono considerate diagnostiche.
È noto che la somministrazione di glucocorticoidi, progestinici e ketoconazolo sopprime le concentrazioni di cortisolo, e può determinare risultati falsi negativi. Data la minore sensibilità del test di stimolazione con ACTH, il paziente con una concentrazione di cortisolo post-ACTH inferiore a 17 μg/dl ma con segni clinici compatibili con l’iperadrenocorticismo, deve essere testato con LDDST prima di escludere la malattia.
Rapporto corticoide/creatinina nelle urine (UCCR)
L’escrezione della creatinina è relativamente stabile, per cui il valore di UCCR compensa le concentrazioni ematiche variabili, e riflette accuratamente la produzione di cortisolo in assenza di una nefropatia 5. Il campione di urina viene ottenuto per minzione spontanea e si determina il rapporto tra cortisolo e creatinina. Si noti che il campione deve essere ottenuto dalla prima minzione del giorno e per 2 o 3 giorni consecutivi, calcolando quindi la media dei risultati. Un rapporto inferiore a 15-20 è considerato negativo per l’iperadrenocorticismo. Il test è molto sensibile (75-100%) ma ha una specificità molto bassa (20-25%) quando il campione viene ottenuto in un ospedale veterinario, data la secrezione aumentata di cortisolo dovuta allo stress del trasporto e del ricovero. Si suggerisce pertanto la raccolta delle urine a casa, da parte del proprietario, almeno due giorni dopo la visita dal veterinario. Data la bassa specificità, UCCR deve essere usato principalmente per escludere il rischio di iperadrenocorticismo, piuttosto che contribuire alla sua diagnosi.
Test di differenziazione
Test di soppressione con desametazone ad alto dosaggio (HDDST)
I cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente che non mostrano la soppressione del cortisolo con LDDST, possono mostrare tale anomalia con HDDST 5. Questo test viene eseguito utilizzando 0,1 mg/kg di desametazone e.v., seguendo per il resto lo stesso protocollo di LDDST. La soppressione del cortisolo è definita in base a livelli sierici di cortisolo sotto l’intervallo di riferimento (solitamente 1,4 μg/ dl o 39 nmol/l) a 4 oppure 8 ore, o concentrazioni sieriche inferiori del 50% rispetto al valore iniziale, a 4 oppure 8 ore. Mentre i cani con tumori ipofisari mostrano raramente soppressione sia con LDDST che con HDDST, circa il 65% dei cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente mostra segni di soppressione del cortisolo con LDDST, mentre il 75% mostra tali segni con HDDST. Dato questo aumento minimo nella differenziazione rispetto a LDDST, HDDST è raccomandato solo nei casi in cui non sono disponibili ACTH endogeno (eACTH) canino ed ecografia addominale.
Concentrazione di ACTH endogeno
eACTH viene secreto in maniera episodica nei cani normali e negli animali con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. eACTH è generalmente inferiore all’intervallo di riferimento nei cani con tumore surrenalico, dato il feedback negativo del cortisolo sulla ghiandola ipofisi 5. Tuttavia, i cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente non hanno un’ipofisi adeguatamente funzionale e poiché la ghiandola è resistente al feedback negativo, questo si traduce solitamente in concentrazioni di eACTH normali-elevate. Tuttavia, data la secrezione episodica, le concentrazioni di eACTH nei cani con iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente possono essere inferiori al limite di rilevamento di alcuni test.
Il problema maggiore con i test di eACTH è che il trattamento corretto del campione riveste la massima importanza. La mancata osservanza del protocollo può provocare letture imprecise. Al momento della raccolta, il sangue deve essere immediatamente trasferito in una provetta di plastica siliconata contenente EDTA e refrigerato. Il campione deve quindi essere centrifugato entro 15 minuti e il plasma immediatamente trasferito in una provetta di plastica e congelato. Il plasma deve rimanere congelato fino al momento dell’analisi. Le stesse precauzioni vanno adottate qualora si debba spedire il campione. In alternativa, l’aggiunta di aprotinina previene la degradazione dell’ACTH da parte delle proteasi plasmatiche ma può causare false diminuzioni nelle letture quando utilizzato con alcuni dosaggi. Prima del prelievo del campione, si raccomanda di contattare il laboratorio per istruzioni specifiche sulla manipolazione.
Trattamento
Sono disponibili diverse alternative per il trattamento dell’iperadrenocorticismo. Tuttavia, anche se la malattia è già presente in un cane, il trattamento non è raccomandato se mancano i segni clinici. Il metodo di trattamento selezionato dipende da una varietà di fattori, come ad esempio la sede della lesione (iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente o tumore surrenalico), lo stato finanziario del proprietario e le preferenze del veterinario.
Terapia chirurgica
La surrenectomia è il trattamento di elezione per i tumori surrenalici piccoli e non invasivi. I cani con tumore surrenalico hanno una prognosi a lungo termine buona dopo il successo della chirurgia ma la mortalità intra e perioperatoria è di circa il 20-30% 9,10. La tomografia computerizzata è raccomandata per contribuire a determinare l’eventuale presenza di estesa invasione della vascolarizzazione e dei tessuti circostanti 3. Dopo la surrenectomia unilaterale, il paziente deve ricevere una dose gradualmente decrescente di glucocorticoidi, di modo che la ghiandola surrenale controlaterale atrofizzata abbia il tempo di rispondere all’ACTH e tornare alla funzione normale.
L’ipofisectomia transsfenoidale è un’alternativa chirurgica efficace disponibile per l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente ma esistono purtroppo pochi luoghi in cui questa chirurgia viene eseguita e richiede notevole formazione specialistica. È stato segnalato un tasso di remissione del 91% dopo un anno e dell’80% dopo due anni 11.
Terapia medica
La terapia medica è raccomandata per l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente e lo stesso vale per i tumori surrenalici dove fattori relativi al paziente o al cliente precludano la surrenectomia. I due medicinali più comuni utilizzati in medicina veterinaria sono trilostano e mitotano (o,p’-DDD), anche se la disponibilità e l’indicazione del prodotto variano da paese a paese. Gli studi non hanno mostrato differenze significative tra i valori di efficacia di questi farmaci nel trattamento, sia del tumore surrenalico che dell’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente e la scelta del medicinale dipende spesso dall’esperienza e dalle preferenze del veterinario. Nell’esperienza degli Autori, l’uso di trilostano ha una curva di apprendimento più breve ed è più semplice rispetto al mitotano.
Il trilostano, che in molti paesi è attualmente l’unico farmaco approvato per il trattamento, sia dell’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente che del tumore surrenalico nei cani, è un inibitore competitivo della 3 β-idrossisteroide deidrogenasi. Questa inibizione diminuisce la sintesi di cortisolo, aldosterone e androstenedione nella corteccia surrenale, sebbene la diminuzione nella sintesi del cortisolo sia più significativa.
Il trilostano deve essere somministrato con il cibo, poiché questo aumenta significativamente il suo assorbimento gastrointestinale. La durata di attività è di 10-18 ore, il che significa che la sintesi di cortisolo aumenta man mano che il farmaco viene metabolizzato. Tuttavia, la comparsa o meno dei segni clinici prima della dose successiva è variabile. Sono stati pubblicati diversi protocolli per l’uso di trilostano.
La preferenza degli Autori è per l’inizio con un singolo dosaggio giornaliero di 2-3 mg/kg al mattino, passando alla doppia somministrazione giornaliera, mattino e sera, se il cane mostra segni clinici (ad es. PU/PD). Tuttavia, altri Autori consigliano di iniziare con la somministrazione due volte al giorno. In un periodo di 10-14 giorni dopo l’inizio del trattamento si devono eseguire il profilo biochimico serico e un test di stimolazione con ACTH per determinare l’efficacia della dose attuale e poiché il test deve essere iniziato 3-5 ore dopo la somministrazione di trilostano, la somministrazione mattutina è ottimale.
Una volta iniziato il trattamento, la Tabella 3 mostra il regime consigliato in base ai livelli sierici di cortisolo post-ACTH e ai segni clinici. Si noti che l’effetto di trilostano sembra aumentare durante il primo mese, per cui la dose non viene solitamente aumentata al primo controllo, a meno che il cortisolo post-stimolazione sia > 10 μg/dl (275 nmol/l). Dopo questo primo controllo, il protocollo può essere seguito strettamente, con il dosaggio solitamente regolato ogni volta del 10-25% a seconda dei casi. Se il cortisolo post-stimolazione del cane è < 2 μg/dl (55 nmol/l) e il cane non mostra segni clinici di malattia o crisi addisoniana, è possibile sospendere il trilostano. Se i segni clinici riappaiono, il farmaco può essere riavviato a una dose inferiore.
Tabella 3. Azioni della terapia con trilostano dopo il test di stimolazione con ACTH.
Se vi sono segni di ipocortisolemia (vomito, diarrea, appetito ridotto, ecc.), il trilostano deve essere interrotto e se il cane diventa gravemente malato e/o mostra iponatriemia e/o iperkaliemia, potrebbe essere necessario il ricovero ospedaliero per il trattamento come crisi addisoniana. In alternativa, se i segni sono lievi, il cane può essere dimesso con desametazone per via orale (0,1-0,2 mg/kg ogni 24 ore). La terapia con trilostano non deve essere ripresa (con dose ridotta del 10-25%) finché non riappaiono i segni clinici di iperadrenocorticismo e un test di stimolazione con ACTH dimostra che la riserva surrenale è adeguata.
Dopo il primo controllo, i cani devono essere controllati nuovamente dopo 14 giorni, quindi dopo 30 giorni e in seguito ogni 3 mesi. Durante questi controlli, si deve anche considerare la biochimica sierica per valutare gli elettroliti. Dato che l’iperadrenocorticismo è una malattia clinica, per praticare una medicina ottimale è necessario effettuare test di stimolazione con ACTH a questi intervalli ma se un cliente ha risorse finanziarie limitate e segnala che il cane sta bene clinicamente, è possibile eseguire un solo esame iniziale del cortisolo come screening per l’ipoadrenocorticismo, anche se ciò determina solitamente un controllo peggiore della malattia. Se i livelli di cortisolo iniziali sono superiori a 2 μg/ dl (55 nmol/l) e non ci sono segni clinici avversi, è possibile proseguire la terapia con trilostano. Tuttavia, se il valore iniziale è inferiore rispetto a questo, è necessaria una stimolazione con ACTH prima di aumentare la dose di trilostano.
A parte i segni clinici associati alla carenza di cortisolo, gli effetti avversi sono non comuni dopo la somministrazione di trilostano. Talvolta si osservano letargia e inappetenza durante i primi giorni di trattamento. Sono state segnalate lievi anomalie nella biochimica sierica (iperkaliemia e azotemia). Tuttavia, in alcuni cani si verifica una necrosi surrenalica idiosincrasica, una risposta imprevedibile e di causa sconosciuta, che può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. Questi pazienti hanno una carenza di cortisolo, con o senza anomalie elettrolitiche e richiedono solitamente una terapia d’emergenza come per una crisi ipoadrenocorticale. Anche se raro, il proprietario deve essere avvertito del rischio in modo che sappia cosa osservare. In particolare, nell’esperienza degli Autori, se un cane ha una crisi addisoniana completa con anomalie elettrolitiche durante il trattamento con trilostano, è probabile che l’animale resti addisoniano per tutta la vita.
Prestare cautela quando si usa trilostano assieme a inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, dati gli effetti di riduzione dell’aldosterone di entrambi i medicinali. L’iperkaliemia lieve (< 7 mmol/l) non è rara ma un’iperkaliemia più grave richiede la regolazione del medicinale.
Il trilostano è commercialmente disponibile in capsule di varie concentrazioni ma sono talvolta necessarie dosi molto basse (ad es. 5 mg al giorno) nei cani molto piccoli. La preparazione della dose idonea di trilostano è complicata ed è possibile che le farmacie commerciali usino la sostanza chimica di base non approvata, piuttosto che il farmaco autorizzato. Almeno uno studio ha documentato una variazione significativa nel contenuto e nelle caratteristiche di assorbimento del farmaco quando trilostano veniva preparato da una fonte non approvata 12, per cui è indispensabile chiedere alla farmacia di usare il prodotto autorizzato nella preparazione del farmaco.
Il mitotano era un tempo il medicinale prescritto più spesso per il trattamento dell’iperadrenocorticismo. Il farmaco causa la necrosi selettiva della zona fascicolata e della zona reticolare della corteccia surrenale, risparmiando solitamente la zona glomerulosa (tranne nei casi di pazienti troppo sensibili e di monitoraggio inadeguato), per cui le concentrazioni elettrolitiche sono solitamente normali in questi cani. Il trattamento include due fasi: induzione e mantenimento. Durante la fase di induzione, si somministrano quotidianamente per 7-10 giorni dosaggi elevati di mitotano, finché non si osserva la diminuzione dei segni clinici o l’esordio di effetti avversi (come ad esempio anoressia, letargia, vomito, ecc.) e i test di stimolazione con ACTH non mostrano un controllo adeguato. In seguito, si fornisce un dosaggio settimanale come mantenimento, nel tentativo di evitare che ricrescano le cellule distrutte durante la fase di induzione. I possibili effetti indesiderati comprendono segni di ipoadrenocorticismo e tossicità epatica.
Trilostano e mitotano sono di gran lunga i farmaci utilizzati più spesso per il trattamento dell’iperadrenocorticismo, mentre in passato sono stati utilizzati L-deprenile e ketoconazolo. L-deprenile è un agonista della dopamina che agisce fornendo un’inibizione irreversibile della monoamino-ossidasi di tipo B. Il farmaco agisce sulla pars intermedia della ghiandola ipofisi, ovvero la sede in cui si sviluppa circa il 30% dei tumori ipofisari che causano iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. Il farmaco è molto ben tollerato con pochi effetti indesiderati ma solo una piccola percentuale di cani mostra una risposta al trattamento, per cui il suo uso non è raccomandato per l’iperadrenocorticismo ipofisario-dipendente. Ketoconazolo è un imidazolo che inibisce la 11 β-idrossilasi, motivo per cui riesce a inibire la steroidogenesi. Dopo la somministrazione, alcuni cani hanno una riduzione dei livelli circolanti di cortisolo ma non è sempre costantemente efficace come mitotano e trilostano, e non è attualmente raccomandato per il trattamento dell’iperadrenocorticismo quando sono disponibili mitotano e/o trilostano 13.
Conclusione
L’iperadrenocorticismo canino è un’endocrinopatia comune ma non esiste un singolo test che permetta una diagnosi definitiva. Il trattamento può essere medico o chirurgico, anche se ancora una volta non esiste un’opzione preferita. Dato che la maggior parte dei casi è dovuta a tumori ipofisari, il trattamento medico è l’alternativa più comune, anche se sono indispensabili un monitoraggio regolare dei segni clinici e la valutazione mediante test ematologici, considerato che un eccesso di trattamento può essere potenzialmente fatale. Tuttavia, con un adeguato monitoraggio e l’aderenza al trattamento del cliente, i cani possono ottenere una buona qualità di vita durante il trattamento per l’iperadrenocorticismo.