Biomarcatori cardiaci nel gatto

Introduzione

Il NT-proBNP e la troponina I sono spesso citati in medicina felina come parte del profilo di esami complementari utilizzati dai medici veterinari per indagare la funzione cardiaca o cercare eventuali lesioni miocardiche. Dato che oggi il dosaggio di questi due biomarcatori è ampiamente disponibile, ciò solleva diverse domande, tra cui: 

• Quando devono essere misurati?
• Quale scegliere e perché?
• Come si rapportano in confronto ad altri esami come ad esempio la diagnostica per immagini toracica?
• Come interpretare i risultati del dosaggio?

Biomarcatori cardiaci

Un biomarcatore è una sostanza che viene analizzata durante una procedura diagnostica per specifiche condizioni, in questo caso cardiache. Il biomarcatore ideale contribuisce allo screening, alla diagnosi, alla prognosi, e al follow-up di varie cardiomiopatie 1, e il dosaggio deve avere eccellente sensibilità (cioè, falsi negativi minimi) per consentire la diagnosi precoce della malattia, come pure una buona specificità (cioè, falsi positivi minimi) per massimizzare la sua affidabilità 2.

Troponina I

Le troponine sono proteine coinvolte nella contrazione e nel rilassamento del muscolo cardiaco e scheletrico. Sono localizzate nelle miofibrille, insieme ad actina e miosina, e includono diversi isotipi (I, T, C) a seconda del muscolo interessato (Figura 1). La troponina I (TnI) è presente solo nel muscolo cardiaco, cosa che le conferisce una specificità del 100%, ed è considerata un marcatore della lesione miocardica ischemica. Le concentrazioni plasmatiche di TnI aumentano nelle ore successive a una lesione cardiaca, e raggiungono il picco il primo giorno, anche se i valori possono rimanere elevati per una settimana 3,4.

NT-proBNP

I peptidi natriuretici (NP) sono una famiglia di ormoni che regolano il volume intravascolare e controllano la pressione arteriosa. Sono secreti dai cardiomiociti come risposta allo stiramento anomalo e al sovraccarico di volume e/o di pressione del cardiomiocita, e sono prodotti anche da altri tessuti. Il loro effetto principale è contrastare l’azione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, che è iperattivo nella cardiopatia e responsabile del rimodellamento cardiaco. Come indicato dal loro nome, i NP causano natriuresi e influenzano anche la diuresi, la vasodilatazione, la diastole, e la permeabilità vascolare, oltre a inibire la moltiplicazione delle cellule muscolari lisce.

Il peptide natriuretico cerebrale, o BNP, è stato isolato per la prima volta dal cervello suino, ma viene secreto anche dai ventricoli cardiaci. In condizioni patologiche, i suoi livelli sierici aumentano, ed è quindi considerato un marcatore della funzione cardiaca. Il BNP viene inizialmente secreto come molecola precursore, che viene scissa dalle proteasi sieriche per formare C-BNP, cioè la forma attiva, e NT-proBNP, ovvero la forma inattiva. C-BNP ha un’emivita molto breve (90 secondi), ed è per questo che si preferisce usare NT-proBNP grazie alla maggiore stabilità durante il prelievo e la conservazione 2, e all’emivita di circa 120 minuti.

Biomarcatori e cardiomiopatie feline

Il termine cardiomiopatia indica un disturbo miocardico caratterizzato da una o più anomalie strutturali e/o funzionali del muscolo cardiaco; la condizione descritta più spesso nei gatti è la cardiomiopatia ipertrofica (HCM). Questa è la condizione trattata più spesso in letteratura e negli studi che valutano il ruolo dei biomarcatori nella cardiopatia; ad oggi, il loro ruolo in altre forme di cardiomiopatie, tra cui le cardiomiopatie restrittive, dilatative, e aspecifiche, è stato studiato in modo molto meno dettagliato 5.

L’indagine delle cardiomiopatie richiede diversi test, alcuni dei quali di natura specialistica (ad es. ecocardiografia ed elettrocardiografia). I test che possono essere eseguiti in una struttura generalista includono NT-proBNP, troponina I, radiografie toraciche, e misurazione della pressione arteriosa sistemica. La gestione del paziente e la determinazione delle priorità dei vari esami complementari dipendono dalla situazione individuale (ad es. un gatto che richiede semplicemente uno screening per una possibile cardiopatia, o un paziente in distress respiratorio). È essenziale riconoscere che i dosaggi di NT-proBNP e TnI hanno talvolta applicazioni sovrapposte, ed è importante sapere cosa si valuta con ognuno di essi per indirizzare in modo ottimale l’approccio diagnostico (Tabella 1).

Tabella 1. Riassunto dei vari usi dei test per NT-proBNP e troponina I nella specie felina.

Biomarcatori per gatti in distress respiratorio

Determinare rapidamente se la causa del distress respiratorio di un gatto è di origine cardiaca o meno è utile per evitare di disturbare inutilmente un paziente spesso instabile. Prima di prelevare i campioni di sangue si devono considerare la fattibilità e il rapporto rischi/benefici (Figura 2). Tuttavia, se la radiografia è sconsigliabile perché il paziente è instabile, si può considerare un test rapido (ambulatoriale) per NT-proBNP come il test SNAP^® Feline proBNP (Figura 3), abbinato (se possibile) alla scansione ecografica toracica. Un risultato negativo suggerisce, con ragionevole affidabilità, che l’origine della dispnea è molto probabilmente non cardiaca 5.

Studi condotti su gatti con distress respiratorio e versamento pleurico hanno dimostrato che SNAP^® Feline proBNP ha una sensibilità del 93,9-100% e una specificità del 72,2-87,5% per diagnosticare l’insufficienza cardiaca congestizia come causa della dispnea utilizzando un campione di sangue 6,7,8. Il test è stato eseguito anche su campioni di versamento pleurico con un’ottima sensibilità (cioè pochi falsi negativi) ma una specificità variabile a causa del numero eccessivo di falsi positivi 6. Un altro studio ha mostrato risultati migliori quando il campione pleurico veniva diluito per metà con NaCl allo 0,9%, fornendo una sensibilità finale del 100%, e una specificità molto migliore dell’85,7% 8. Tuttavia, l’uso del test SNAP^® Feline ProBNP ambulatoriale è ufficialmente validato solo su siero o su plasma con EDTA.

Il principale svantaggio del dosaggio quantitativo di NT-proBNP risiede nel tempo necessario per inviare il campione al laboratorio e ottenere i risultati, che può limitarne l’uso nelle situazioni di emergenza. Tuttavia, è un test affidabile per differenziare il distress respiratorio cardiaco da quello non cardiaco 5. I vari studi condotti segnalano una sensibilità dell’86,4-100% e una specificità dell’82,4-88,9% sui campioni di sangue. Le sensibilità segnalate per il versamento pleurico non diluito sono tutte del 100% (nessun falso negativo), con una specificità del 76,5-94,4%, a seconda del valore soglia utilizzato 7,8,9.

Il dosaggio della TnI può anche contribuire a differenziare un paziente con distress respiratorio cardiaco da uno con distress respiratorio per altre cause (Figura 4). Infatti, i gatti con dispnea dovuta a una cardiomiopatia hanno concentrazioni ematiche di TnI significativamente più elevate rispetto ai gatti sani o ai gatti con dispnea non di origine cardiaca 5,10. Tuttavia, come nel caso del dosaggio quantitativo di NT-proBNP, questa analisi viene di solito eseguita in un laboratorio esterno, ritardando i risultati e rallentando possibilmente il processo diagnostico, cosa che può essere problematica nei pazienti che richiedono cure urgenti.

Biomarcatori per la cardiomiopatia subclinica sospetta

Per cardiomiopatia subclinica s’intende qualsiasi forma di cardiomiopatia che non comporta segni clinici rilevabili nel paziente. Giova ricordare che, in alcuni casi, un gatto può avere una cardiomiopatia avanzata prima che appaiano i segni, e che i gatti affetti possono rimanere asintomatici per molto tempo prima di mostrare un improvviso peggioramento. Nella maggior parte dei casi, la comparsa del distress respiratorio richiede un consulto e successivi accertamenti. Tuttavia, in alcuni soggetti a rischio, o quando l’auscultazione può suggerire un’anomalia, la diagnosi precoce di cardiomiopatia consente un trattamento adeguato che può ritardare l’esordio dello scompenso. Pertanto, sono molto utili le tecniche non invasive che possono essere eseguite in una struttura generalista, utilizzando in primo luogo biomarcatori come ad esempio NT-proBNP o TnI.

I test rapidi qualitativi decentrati sono meno utili quando l’obiettivo è uno screening per determinare se il paziente può essere considerato sano o affetto da una cardiomiopatia subclinica. Nel contesto subclinico, il valore principale dei test dei biomarcatori è differenziare i gatti con cardiomiopatia avanzata dai gatti sani o con cardiomiopatia lieve 5. In uno studio su gatti apparentemente sani sottoposti a screening, SNAP^® Feline proBNP ha mostrato una sensibilità del 43% (cioè molti falsi negativi) e una specificità del 96% (pochi falsi positivi). La sensibilità è aumentata al 71%, con una specificità del 92%, quando sono stati inclusi solo gatti asintomatici con un soffio cardiaco. Queste osservazioni suggeriscono che la positività del test SNAP^® Feline proBNP sia probabilmente associata alla cardiomiopatia, e giustifica ulteriori indagini come ad esempio l’ecocardiografia, mentre un risultato negativo non esclude la presenza della cardiomiopatia 11.

La misurazione quantitativa di NT-proBNP è utile per indagare la possibile cardiomiopatia, soprattutto quando l’ecocardiografia non è disponibile. Tuttavia, questo test non è raccomandato se l’obiettivo è differenziare un gatto sano da un gatto con HCM in fase iniziale. Sebbene la concentrazione plasmatica di NT-proBNP aumenti con la gravità della lesione cardiaca, la sovrapposizione dei valori tra i vari gruppi non consente di classificare le cardiomiopatie (lievi, moderate, gravi) in base ai soli risultati di NT-proBNP 5. Inoltre, un risultato che rientra nell’intervallo di riferimento abituale non è sufficiente per concludere che il paziente è sano, soprattutto quando è presente una cardiomiopatia in stadio iniziale, né per indicare che il paziente non svilupperà mai una cardiomiopatia. Se esiste un forte sospetto clinico di malattia, l’eventuale risultato “normale” non esclude la necessità di altri esami complementari, come ad esempio l’ecocardiografia. D’altra parte, un risultato anomalo deve sempre indurre a condurre ulteriori indagini 5. Tuttavia, uno studio ha dimostrato che la misurazione quantitativa di NT-proBNP potrebbe distinguere i gatti con HCM occulta dai gatti sani, e i gatti con HCM ostruttiva dai gatti con HCM non ostruttiva. Lo stesso studio ha dimostrato una correlazione tra NT-proBNP e TnI, come pure una correlazione tra NT-proBNP e vari marcatori della gravità ecocardiografica 12.

Il dosaggio di TnI può essere considerato per identificare i gatti con HCM subclinica, , a condizione che si utilizzi un test con sensibilità molto elevata 5. I gatti affetti hanno una concentrazione sierica di TnI più elevata rispetto ai gatti sani, e questa concentrazione è correlata allo spessore misurato della parete libera ventricolare sinistra. È interessante notare che la concentrazione sierica di TnI differisce significativamente tra i vari gruppi (gatti sani, HCM lieve, HCM moderata, HCM grave, presenza o assenza di trombo arterioso, stadio di scompenso verso compenso, ecc.) e aumenta con la gravità di HCM 13,14. Uno studio ha scoperto che un valore soglia di TnI pari a 0,06 ng/mL potrebbe differenziare i gatti sani da quelli con HCM subclinica, con una sensibilità dell’87,8% e una specificità del 95,4%. La sensibilità raggiunge il 100% (con la stessa specificità del 95,4%) quando si utilizza questa soglia per differenziare i gatti sani dai gatti con HCM subclinica avanzata 15. Tuttavia, la sensibilità e la specificità variano a seconda degli studi, dei loro obiettivi, e del valore soglia utilizzato.

Biomarcatori per il monitoraggio delle cardiomiopatie feline

Esistono pochi studi sull’uso di questi due biomarcatori nel follow-up delle cardiomiopatie feline, e il loro uso è descritto per lo più come una delle fasi del processo diagnostico. È stato descritto che la TnI ha valore prognostico, e che le concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a un rischio aumentato di morte cardiovascolare, soprattutto nei gatti con HCM, a prescindere dalla presenza di insufficienza cardiaca congestizia o dilatazione atriale sinistra 5,16,17. Tuttavia, le misurazioni regolari di TnI hanno valore solo moderato nel follow-up, e forniscono poche informazioni prognostiche aggiuntive 17.

Biomarcatori nelle condizioni non cardiache

Dato che TnI viene eliminata attraverso i reni, si è visto che i gatti con nefropatia cronica (CKD) possono avere valori elevati di TnI anche in assenza di una cardiomiopatia 15,18. Analogamente, una compromissione renale o respiratoria grave può determinare una concentrazione plasmatica elevata di NT-proBNP, aumentando così la probabilità di falsi positivi 19. Nei gatti con CKD, le concentrazioni di NT-proBNP sono più elevate nei gatti ipertesi rispetto ai gatti sani o ai gatti con CKD senza ipertensione associata. Analogamente, le concentrazioni di NT-proBNP sono più elevate nei gatti con CKD avanzata rispetto agli altri stadi. Sembra quindi che NT-proBNP sia un potenziale marcatore dell’ipertensione sistemica. Tuttavia, nei gatti normotesi con CKD da lieve a moderatamente avanzata, le concentrazioni di NT-proBNP non erano significativamente diverse rispetto a quelle dei gatti sani.

La TnI è stata studiata nei cani per il suo valore prognostico nelle situazioni critiche che richiedono una terapia intensiva, come ad esempio torsione gastrica, sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), insufficienza multiorganica, o piroplasmosi (con rilevamento di una miocardite secondaria). Tuttavia, mancano ancora studi e dati simili nei gatti, soprattutto per condizioni come ad esempio SIRS, esposizione a tossine, ipossia, anemia, e ipertermia 4.

Conclusione

NT-proBNP e TnI sono parte integrante dell’insieme di esami complementari proposti per indagare la funzione cardiaca felina e le eventuali lesioni del cuore. È importante non saltare a conclusioni affrettate quando si ottengono i risultati, ma considerarli piuttosto come tessere di un puzzle e associarli sistematicamente prima possibile ad altri esami aggiuntivi, il primo dei quali è l’ecocardiografia. L’esecuzione di test complementari e la correlazione dei risultati con i riscontri clinici dell’esame obiettivo e dell’anamnesi medica possono guidare una diagnosi informata.