Monitoramento contínuo da glicose em gatos diabéticos

Introdução

O diabetes mellitus (DM) é um distúrbio comum em gatos geriátricos 1,  e o manejo adequado requer um acompanhamento meticuloso da resposta à insulinoterapia e, de fato, um bom controle glicêmico pode resultar na remissão diabética em muitos casos 2,3,4. A recente introdução de tecnologia que permite o monitoramento contínuo da glicose intersticial levou a grandes avanços na capacidade do médico-veterinário de supervisionar e melhorar o controle glicêmico nos animais acometidos por essa endocrinopatia 5,6,7,8,9.

O DM tipo II é o tipo mais comum de DM em gatos, caracterizado pela secreção anormal de insulina pelo pâncreas, juntamente com resistência periférica a esse hormônio. O diagnóstico é feito com base na existência de sinais clínicos (poliúria, polidipsia, polifagia, e perda de peso), bem como na identificação de hiperglicemia e glicosúria 2,3. Em gatos, o diagnóstico é dificultado pela hiperglicemia de estresse; por isso, é importante não só registrar a presença de hiperglicemia e glicosúria persistentes, mas também descartar outras doenças que possam causar sinais clínicos semelhantes, como hipertireoidismo e doenças gastrointestinais. O tratamento do DM felino envolve a terapia com insulina, a modificação da dieta, o manejo de doenças concomitantes, e o controle do peso, e muitos gatos diabéticos tipo II alcançarão a remissão se a insulinoterapia resultar em um bom controle glicêmico. Os fatores que influenciam a probabilidade de remissão incluem a gravidade do processo patológico pancreático, a presença de resistência insulínica causada por doenças ou medicamentos concomitantes, a existência de obesidade, e a possibilidade do fornecimento de uma dieta pobre em carboidratos 10,11. A perda progressiva de células beta pode levar à progressão para DM tipo 1; portanto, um bom controle glicêmico é fundamental para um resultado positivo nos gatos afetados. 

Insulinoterapia

Tipos de insulina

Existem três produtos de insulina que são apropriados para o tratamento de primeira linha do DM felino (Tabela 1); insulina zíncica protamina (PZI), insulina lenta (suspensão de insulina zíncica porcina) e insulina glargina, um análogo da insulina 3. A insulina detemir (outro análogo da insulina) também pode ser utilizada, mas não é uma opção de primeira linha em função de seu custo. A insulina NPH (protamina neutra de Hagedorn) tende a ter uma duração de ação muito curta em gatos, e não é recomendada. 

A dose inicial de insulina para um novo paciente felino diabético é de 1 a 3 U/gato (0,25 a 0,5 Unidade/kg), mas a autora recomenda o extremo inferior dessa dose. Qualquer que seja a formulação escolhida, é mais provável que as injeções duas vezes ao dia resultem em um bom controle glicêmico do que a insulinoterapia uma vez ao dia. Se a primeira opção não for possível, injeções diárias de insulina PZI ou insulina glargina podem levar ao controle eficaz dos sinais clínicos em alguns gatos.

Tabela 1. Produtos de insulina recomendados para uso em gatos

Metas do tratamento com insulina

O objetivo primário da insulinoterapia em gatos acometidos é controlar os sinais clínicos do DM, evitando a hipoglicemia. Um objetivo secundário pode ser o de alcançar a remissão diabética. O plano de monitoramento deve levar em consideração o estilo de vida do tutor, a presença de qualquer doença concomitante, a idade do paciente, e a praticidade do monitoramento rigoroso da glicose. A probabilidade de remissão em gatos é maior com um controle glicêmico mais estrito; no entanto, a hipoglicemia grave pode ser potencialmente fatal e causar danos neurológicos permanentes. A hipoglicemia induzida pela insulina também provoca a secreção de hormônios que se opõem à ação da insulina, como glucagon, hormônio do crescimento, cortisol e epinefrina (adrenalina) – que, no caso, podem desencadear a resistência insulínica e agravar o controle diabético.

O ideal é que a glicemia seja mantida entre 80-200 mg/dL (4,4-11,1 mmol/L), mas a maioria dos gatos diabéticos às vezes apresenta níveis acima dessa faixa. Entretanto, grande parte dos gatos está clinicamente bem controlada se a concentração de glicose no sangue for mantida abaixo de 300 mg/dL (16,7 mmol/L) durante a maior parte do dia, porque o valor máximo de reabsorção de glicose pelos túbulos renais na espécie felina é de aproximadamente 270 mg/dL (15 mmol/L) 12. Vale lembrar que é difícil avaliar a duração de ação da insulina se o nadir (i. e., valor mais baixo atingido) da glicose estiver na faixa hipoglicêmica, porque a secreção de hormônios contrarreguladores, como o glucagon, provocará um aumento precoce da glicose no sangue. A estratégia de monitoramento ideal para avaliar a resposta ao tratamento com insulina em gatos diabéticos deve ser individualizada para o paciente e seu tutor.

Monitoramento tradicional de pacientes diabéticos

Até pouco tempo, as principais ferramentas de monitoramento à disposição do médico-veterinário eram a avaliação dos sinais clínicos e do peso corporal, bem como a medição das concentrações seriadas de glicose no sangue, glicose na urina, e proteínas glicosiladas.

Sinais clínicos

O objetivo terapêutico mais importante para qualquer gato diabético é controlar os sinais clínicos da doença. Os gatos com controle glicêmico inadequado normalmente apresentam sinais persistentes e perda de peso progressiva, enquanto a hipoglicemia grave pode causar sinais intermitentes, como fraqueza, letargia e convulsões. A hipoglicemia mais branda (leve) passa facilmente despercebida, mas, apesar de não resultar em sinais clínicos óbvios, ela ainda assim contribuirá para um controle glicêmico insatisfatório.

Curvas glicêmicas

Embora as curvas tradicionais de glicemia construídas em hospital ou no ambiente doméstico sejam o padrão-ouro para avaliar o controle glicêmico em gatos há muitos anos, esse método tem inúmeras limitações. Além de caro, o método requer a coleta de múltiplas amostras, o que causa estresse tanto ao paciente como ao seu tutor. Além disso, as curvas glicêmicas apresentam acentuada variabilidade diária, mesmo quando realizadas pelo tutor em casa (Figura 1) 13. A má interpretação dos resultados também pode levar a decisões terapêuticas incorretas. 

Proteínas glicosiladas

A medição de proteínas glicosiladas, como a frutosamina e a hemoglobina glicada (HbA1c), permite a avaliação do controle glicêmico a longo prazo e pode ajudar na interpretação das curvas de glicemia. A glicose liga-se de forma irreversível às proteínas séricas e à hemoglobina, e esses produtos persistem durante toda a vida da proteína; os produtos resultantes podem ser medidos no soro ou no sangue total, respectivamente. A frutosamina informa sobre o controle glicêmico nas 1-2 semanas anteriores, enquanto a HbA1c reflete o controle glicêmico nas 4-6 semanas prévias 14,15,16.

Glicose na urina

A medição da concentração de glicose na urina também pode ter utilidade para avaliar o controle glicêmico e é particularmente útil em gatos que estão entrando em remissão, assim como para detectar qualquer recidiva de diabetes após a remissão. A glicose na urina não deve ser usada para determinar a dose diária de insulina, mas as tendências da glicosúria podem ser muito úteis na avaliação do controle diabético, especialmente se avaliadas de forma consistente e registradas em um diário ou relatório. A presença de corpos cetônicos urinários também pode ajudar a indicar uma cetoacidose diabética iminente.

Monitoramento contínuo da glicose

Os sistemas de monitoramento contínuo da glicose agora permitem a avaliação constante da concentração de glicose no sangue a partir da medição da glicose intersticial por até 14 dias por meio de um pequeno cateter flexível colocado por via subcutânea. A incorporação do monitoramento contínuo da glicose ao kit de ferramentas disponíveis para o médico-veterinário melhorou a capacidade de monitorar com precisão os gatos diabéticos tratados com insulina, além de ser mais sensível do que as curvas glicêmicas tradicionais para a detecção de hipoglicemia. O método permite titular a dose de insulina em tempo real e ajustá-la de acordo com as diferenças entre as necessidades diurnas e noturnas. Estudos de validação em pacientes veterinários demonstraram que a concentração de glicose intersticial se correlaciona bem com a concentração de glicose no sangue na maioria dos casos, e os sistemas atuais de monitoramento contínuo da glicose utilizados em medicina veterinária são acessíveis, fáceis de aplicar e usar, e bem tolerados pelos pacientes. Eles permitem uma análise integrada de alterações na glicose intersticial do paciente durante um período de 14 dias. O dispositivo mais comum atualmente em uso é o monitor de glicose intersticial Freestyle LibreTM (FSL) 14 day (Figura 2), que foi validado em gatos. Os modelos Freestyle LibreTM 2 e 3 também foram utilizados em gatos, mas sua precisão ainda não foi totalmente relatada na literatura especializada revisada por pares. Existem outros monitores contínuos de glicose no mercado, incluindo o Dexcom-CGM™ e o Eversense CGM™, mas esses sistemas ainda não foram avaliados em gatos.

Em termos de indicações de uso, o FSL é hoje uma ferramenta importante no tratamento de pacientes com cetoacidose diabética, naqueles com DM recém-diagnosticado e em outros diabéticos instáveis, podendo ser utilizado de forma contínua até que seja alcançado um melhor controle glicêmico. Também é muito útil para o monitoramento intermitente da rotina de pacientes estáveis.

Precisão do monitor FSL

Vários estudos investigaram a precisão do dispositivo FSL 14 day em gatos 5,6,7,8. Nesses estudos, a glicose intersticial medida pelo sensor se correlacionou bem com a glicose no sangue periférico mensurada tanto através de glicosímetro portátil como por meio de um analisador bioquímico automatizado. A maioria dos estudos indica que o FSL subestima um pouco a glicose no sangue, em comparação com o valor real, mas a avaliação mediante uma análise de grade de erro de vigilância indica uma boa precisão clínica (Figura 3) 5. É importante reconhecer que existe um intervalo de até 30 minutos entre as alterações na glicose sanguínea e as mudanças na glicose intersticial; portanto, as medições podem diferir um pouco 8, e a diferença entre as duas medidas é mais acentuada quando a glicemia está se alterando rapidamente. A maioria dos estudos demonstrou uma correlação um pouco pior entre a glicose sanguínea e a glicose intersticial na faixa hipoglicêmica, mas isso pode ser atribuído ao menor número de amostras hipoglicêmicas nos estudos publicados, bem como ao efeito exercido por mudanças rápidas na glicemia.

Até o momento, foi publicada uma avaliação do sensor Libre 2 apenas como um resumo isolado 17. Esse resumo assinalou que o sensor subestimou um pouco a glicose no sangue nas faixas levemente hipoglicêmicas e euglicêmicas, mas superestimou os níveis em concentrações de glicose muito baixas (< 49 mg/dL/2,7 mmol/L).

No geral, os estudos sugerem que, para a maioria dos gatos diabéticos, a diferença entre a glicose intersticial e a glicose sanguínea tem pouco ou nenhum impacto na tomada de decisão clínica, e que o FSL é suficientemente preciso (exato) para monitorizar os gatos acometidos. O dispositivo ainda não foi avaliado em gatos com cetoacidose diabética, mas no hospital onde a autora trabalha ele é muito útil para gatos dessa categoria; além disso, sabe-se que o desempenho do dispositivo não é afetado pela cetose em cães. Entretanto, há menor acurácia em animais desidratados 18,19. Também foi demonstrado que a espessura da pele influencia a precisão do dispositivo em cães 20, mas isso não foi avaliado em gatos.

Utilizando o monitor FSL

O sensor FSL 14 day é um dispositivo descartável de uso único, com diâmetro de 35 mm e espessura de 5 mm (Figura 4). Tal dispositivo permite que as medições de glicose intersticial sejam feitas em tempo real ao passar um scanner sobre o sensor. Um leitor específico pode ser adquirido e usado diversas vezes com sensores sequenciais, o que é vantajoso em pacientes hospitalizados. Ou, então,  existem aplicativos gratuitos para a maioria dos Androids ou iPhones que podem ser utilizados para escanear o sensor. Em qualquer uma das opções, os dados obtidos podem ser transferidos para o computador ou para o site LibreView baixando um aplicativo gratuito. Para o sensor Freestyle LibreTM 14 day, o leitor e o aplicativo podem ser usados juntos, desde que o leitor seja empregado inicialmente para configurar o sensor. Observe que o mesmo não acontece para o sensor Libre 2, em que o leitor e o aplicativo do celular não podem ser utilizados de forma intercambiável. A aquisição do sensor e do leitor em uma farmácia de varejo exige receita médica nos Estados Unidos, mas não na maioria das demais partes do mundo.

Para preparar a colocação do sensor, uma área da pele (aproximadamente 5 cm x 5 cm) um pouco maior que a do sensor deve ser submetida à tricotomia e higienizada com algodão embebido em álcool. A embalagem comercial contém uma peça em formato de disco, onde fica o sensor, que deve ser acoplado no aplicador (Figura 5) e, em seguida, 4 a 8 gotas de adesivo de tecido são instiladas em um padrão de relógio na parte inferior do disco. O aplicador é então implantado, certificando-se de que ele fique em ângulo reto com a superfície da pele e evite proeminências ósseas. À medida que o sensor é implantado, a agulha deposita a sonda no subcutâneo, deixando o disco aderido à superfície da pele. Um leitor ou smartphone é então usado para ligar o sensor, o qual ficará pronto para uso 60 minutos depois. Embora existam inúmeros locais que podem ser usados para a colocação do sensor no animal, a melhor localização geralmente é a parede torácica dorsolateral ou entre os ombros (Figura 6). É importante evitar qualquer contato com coleiras ou peitorais que possam causar atrito (fricção) com o sensor.

Dependendo de cada paciente, o sensor pode ser deixado descoberto ou protegido por um adesivo, uma camiseta, uma roupinha para pets, ou algo similar (Figura 7). Certamente, deve-se usar alguma cobertura protetora em pacientes ativos ou naqueles que residem em lares com outros animais que possam tentar interferir no sensor; não há necessidade de remover nenhuma cobertura para recuperar dados do leitor. Embora o sensor seja à prova d'água, não é recomendado dar banho no pet ou deixá-lo nadar enquanto o sensor estiver inserido no local. Uma vez expirado o sensor, ele poderá ser removido da pele com facilidade através de uma suave tração e, se necessário, pode-se usar álcool ou óleo de bebê para remover a cola.

O FSL mede a glicose intersticial a cada minuto e armazena esses dados a cada 15 minutos no disco do sensor por até 14 dias. O disco pode armazenar até 8 horas de dados; entretanto, toda vez que o sensor é escaneado, os dados são baixados por download para o leitor ou o celular. O sensor pode ser escaneado a qualquer momento; no entanto, para obter leituras contínuas, o sensor deve ser escaneado pelo menos a cada 8 horas para evitar que os dados sejam escritos uns sobre os outros. Os dados podem então ser carregados por upload em um computador ou no site LibreView e visualizados on-line ou como um arquivo em PDF a qualquer momento durante a vida útil do sensor. O site LibreView permite que dados de vários pacientes fiquem armazenados na nuvem, podendo ser acessados tanto pelo tutor como pela equipe de cuidados veterinários. O software gratuito permite ao usuário gerar um relatório resumido – que, no caso, pode ser visualizado on-line ou baixado por download como PDF.

Complicações do monitoramento contínuo da glicose

Embora em geral exista uma boa correlação entre a glicose sanguínea e a glicose intersticial, podem surgir problemas com a utilização do sensor. Tais problemas incluem mensagens de erro, atrasos no relatório da glicose medida, leituras persistentemente altas ou baixas que não se correlacionam com o quadro clínico, lacunas nos dados, e oscilações rápidas na glicose intersticial informada (Figura 8). Ocasionalmente, também pode ocorrer a falha total do sensor. Outro pequeno ponto é que, embora o dispositivo mensure concentrações de glicose entre 40 e 500 mg/dL, os gráficos gerados nos relatórios não exibem concentrações de glicose superiores a 350 mg/dL (19,4 mmol/L). Se houver alguma dúvida sobre a precisão das leituras, a glicemia deverá ser verificada através de glicosímetro portátil validado ou analisador bioquímico automatizado. Às vezes, também podem ocorrer complicações com o paciente. Tais complicações incluem eritema no local de colocação do sensor e, (raramente), formação de abcessos; por essa razão, caso se faça uso de sensores sequenciais em um paciente específico, o local de colocação deve ser variado para evitar a utilização do mesmo local duas vezes. Observe também que, embora o FSL seja capaz de medir a glicose intersticial por até 14 dias, pode ocorrer o descolamento precoce em muitos pacientes; em gatos, a vida média do sensor é de aproximadamente 8 dias. 

Interpretação dos dados

O relatório resumido do FSL, que pode ser visualizado no site do fabricante ou por meio de aplicativo para download gratuito, pode ser apresentado de diversas formas. O Registro Diário e o Resumo Semanal mostram curvas de cada dia individualmente, enquanto os Insights sobre Padrões de Glicose e o Relatório do Perfil Ambulatorial da Glicose exibem a média dos dados ao longo do tempo. Isso permite a avaliação da variabilidade diária e das tendências semanais. Os relatórios permitem ao médico-veterinário não só avaliar a dose e a duração da insulina, mas também determinar se existem diferenças nas necessidades de insulina durante o dia e durante a noite. Isso também possibilita uma avaliação precisa (exata) do controle glicêmico em gatos que recebem insulina uma vez ao dia. Outra importante vantagem é a capacidade de avaliar a variabilidade diária na resposta à insulina e determinar a frequência de eventos de hipo e hiperglicemia.

A interpretação de curvas individuais é semelhante à interpretação de uma curva glicêmica tradicional, mas com a vantagem de permitir uma avaliação mais eficiente da variabilidade diária. O nadir da glicose, a duração do efeito da insulina e os níveis médios de glicose podem ser facilmente determinados. O ideal é que o nadir da glicose esteja entre 80-150 mg/dL (4,4 a 8,3 mmol/L) e a concentração de glicose permaneça abaixo de 300 mg/dL (16,6 mmol/L) durante a maior parte do dia. Os problemas que podem ser detectados através dos relatórios do FSL incluem dose inadequada de insulina, duração inadequada da ação da insulina (metabolismo rápido), hipoglicemia induzida pela insulina (Figura 9), e falta de resposta à insulina; esta última complicação sugere a baixa conformidade/adesão do cliente ou a presença de resistência insulínica. Com base na avaliação da curva, é possível fazer uma alteração na dose ou formulação de insulina, se necessário, e avaliar a resposta enquanto o sensor ainda se encontra inserido no local. Como as medições de glicose estão disponíveis em tempo real, também se podem detectar e tratar imediatamente hipoglicemias clinicamente relevantes e reduzir a dose de insulina. Ao utilizar o FSL para ajuste da dose de insulina, é importante aguardar de 5 a 7 dias entre as alterações. Como o sensor tem vida útil de 14 dias, normalmente é possível fazer dois ajustes da dose nesse período; obviamente, a dose pode ser diminuída várias vezes, se necessário. 

Conforme já mencionado, embora a correlação entre o FSL e o glicosímetro portátil seja geralmente boa, falhas ou erros no sensor podem ocorrer e ocorrem. Se as medições de glicose através do FSL não corresponderem ao quadro clínico, a glicemia deverá ser avaliada com o uso de glicosímetro portátil ou outro método confiável. As indicações de falha do sensor incluem mensagens de erro, mensagens indicativas de que o sensor deve ser escaneado novamente mais tarde, lacunas nos dados, e grandes oscilações inesperadas na glicemia que não correspondem aos sinais clínicos. Nesses casos, se os resultados do FSL não se correlacionarem com um dispositivo portátil, o sensor deverá ser substituído.

Considerações finais

Em suma, os dispositivos de monitoramento contínuo da glicose podem ser muito valiosos na avaliação do controle glicêmico em gatos; no entanto, ter um bom conhecimento do sensor escolhido (e de suas limitações e possíveis erros) permite a máxima utilização da tecnologia. Os dispositivos agora permitem ao clínico monitorar com mais precisão os pacientes diabéticos e, assim, aumentar potencialmente a probabilidade de remissão do diabetes. Atualmente, também podem ser utilizados em grande parte das clínicas gerais, sempre que houver necessidade.