Hypertriglyzeridämie-assoziierte Proteinurie beim Zwergschnauzer

Einleitung

Primäre Hypertriglyzeridämie, auch bezeichnet als familiäre idiopathische Hypertriglyzeridämie, ist eine häufige, aber dennoch unterdiagnostizierte Erkrankung bei Zwergschnauzern. Es handelt sich um eine altersabhängige metabolische Erkrankung mit ansteigender Prävalenz von 15 % bei Zwergschnauzern unter drei Jahren bis auf über 75 % bei Zwergschnauzern über neun Jahren 1.

Eine Hypertriglyzeridämie geht im typischen Fall mit einem erhöhten Risiko für Pankreatitis, Gallenblasenmukozelen und erhöhte Leberenzyme einher 2 3 4. Erst jüngst wurde festgestellt, dass Hypertriglyzeridämie bei Zwergschnauzern mit Proteinurie und glomerulärer Erkrankung assoziiert ist 5 6 7.

Etwa 50 % aller Zwergschnauzer mit primärer Hypertriglyzeridämie weisen eine Proteinurie auf. Die Serumtriglyzeridkonzentrationen gefasteter Tiere haben bei dieser Rasse eine stark positive Korrelation mit dem Protein/Kreatinin-Verhältnis im Harn (UPC) 5 6. Zudem sind in Nierenbiopsieproben proteinurischer Zwergschnauzer mit Hypertriglyzeridämie Lipidemboli nachzuweisen (Abbildung 1a) (Abbildung 1b) (Abbildung 1c) (Abbildung 1d) 7. Diese Befunde legen nahe, dass die Hypertriglyzeridämie eher die Ursache der glomerulären Erkrankung ist und nicht etwa deren Folge. Dieser Artikel erläutert die Charakteristika und die Folgen der Hypertriglyzeridämie-assoziierten Proteinurie beim Zwergschnauzer und liefert Informationen zur Diagnose und Behandlung dieser Erkrankung. 

Klinisch-pathologische Charakteristika 

Das klinische Bild der Hypertriglyzeridämie-assoziierten Proteinurie ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Wie oben erwähnt kommt die Erkrankung am häufigsten bei Zwergschnauzern mittleren oder fortgeschrittenen Alters vor 5. Rüden und Hündinnen sind gleichermaßen häufig betroffen, und eine geschlechtsspezifische Prädisposition wird nicht beschrieben. Wenn keine Komorbiditäten vorhanden sind, zeigen betroffene Hunde keine klinischen Symptome 5 6. So werden zum Beispiel weder Polyurie noch Polydipsie beschrieben. Auch bei der klinischen Untersuchung werden keine spezifisch mit dieser Erkrankung zusammenhängenden Befunde erhoben, eine Hypertriglyzeridämie kann jedoch zu Lipidablagerungen im Auge führen 8. In vielen Fällen wird eine Hypertriglyzeridämie-assoziierte Proteinurie demzufolge als Zufallsbefund entdeckt, zum Beispiel bei der Harnanalyse im Rahmen eines routinemäßigen Gesundheitsscreenings oder zur Abklärung von Komorbiditäten. 

Die Laborbefunde bei Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie werden in Tabelle 1 zusammengefasst. Das Ausmaß der Proteinurie korreliert sehr stark mit dem Nüchternwert der Triglyceride im Serum 5 6. Eine Proteinurie tritt bei 25-41% aller Zwergschnauzer mit geringgradiger Hypertriglyzeridämie (100-400 mg/dl, 1,1-4,5 mmol/l) auf. Die Erhöhung des Protein/Kreatinin-Verhältnisses im Harn (UPC) fällt bei diesen Patienten im Allgemeinen geringgradig aus (d. h., < 2). Dagegen wird bei Zwergschnauzern mit mittel- bis hochgradiger Hypertriglyzeridämie (> 400 mg/dl, > 4,5 mmol/l) eine Proteinurie in 85-88 % aller Fälle festgestellt, und bei den meisten dieser betroffenen Hunde liegt das UPC > 2, wobei Werte von bis > 5 beschrieben werden. Das spezifische Harngewicht (SHG) ist variabel und zeigt ähnliche Werte wie bei alterskorrelierten Zwergschnauzern ohne Hypertriglyzeridämie-assoziierte Proteinurie. Das Harnsediment ist inaktiv. 

Eine Hypertriglyzeridämie-assoziierte Proteinurie geht nicht mit Hypalbuminämie oder Azotämie einher 6. Dabei ist jedoch zu beachten, dass es rassespezifische Unterschiede der Serumkreatininkonzentrationen gibt. Bei gesunden Zwergschnauzern liegt die mediane Kreatininkonzentration < 1,0 mg/dl (< 88 µmol/l) 6 9.

Hypercholesterinämie tritt bei Zwergschnauzern mit geringgradiger primärer Hypertriglyzeridämie nur selten auf, kommt bei Hunden mit mittel- bis hochgradiger Hypertriglyzeridämie aber häufiger vor und wird bei etwa 40 % aller Tiere mit Serumtriglyzeridspiegeln über 400 mg/dl (>4,5 mmol/l) beobachtet 1. Zudem geht eine mittel- bis hochgradige Hypertriglyzeridämie mit erhöhten Leberenzymen einher. So zeigen 60 % aller Zwergschnauzer mit Serumtriglyzeridkonzentrationen > 400 mg/dl (>4,5 mmol/l) erhöhte Konzentrationen der alkalischen Phosphatase sowie mindestens eines weiteren Leberenzyms 4. Man geht davon aus, dass diese Enzymerhöhungen auf eine Lipidakkumulation in der Leber zurückzuführen sind. Hämatologische Anomalien werden bei Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie nicht festgestellt, bei älteren Zwergschnauzern tritt jedoch häufig eine geringgradige Thrombozytose auf (Thrombozytenzahl 400-500 x 10³/μl) 6.

Diagnose 

Voraussetzung für die Diagnose einer Hypertriglyzeridämie-assoziierten Proteinurie bei einem Zwergschnauzer ist der Nachweis einer Hypertriglyzeridämie und einer Proteinurie, diese Befunde allein reichen für die endgültige Bestätigung der Diagnose aber nicht aus. Zunächst müssen andere potenzielle Ursachen dieser Veränderungen differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden. Tabelle 2 zeigt eine einfache diagnostische Vorgehensweise. Ein biochemisches Serumprofil (Abbildung 2) und eine Harnanalyse sind entscheidend für den Ausschluss prä- und postrenaler Proteinurie-Ursachen sowie für den Nachweis von Anomalien (z. B. Hypalbuminämie, Azotämie), die auf eine schwerere Form einer glomerulären Erkrankung hinweisen könnten 11 12. Wichtig ist darüber hinaus auch der anamnestische Ausschluss von Behandlungen mit Arzneimitteln, die zu Hyperlipidämie führen können (z. B. Kortikosteroide, Phenobarbital), sowie die Abklärung metabolischer Erkrankungen, die eine sekundäre Hyperlipidämie hervorrufen können 13. Dazu gehören Diabetes mellitus, Hyperadrenokortizismus und Hypothyreose, die alle auch mit Proteinurie einhergehen können 14 15 16. 

Als besonders schwierig kann sich die differenzialdiagnostische Unterscheidung zwischen Hyperadrenokortizismus und primärer Hypertriglyzeridämie erweisen, da beide Erkrankungen ähnliche Muster von Leberenzymerhöhungen aufweisen können. Wenn klinische Symptome (z. B. Polyurie, Polydipsie, Polyphagie) und die Befunde der klinischen Untersuchung (z.B. Alopezie, abdominale Erweiterung, Hyperpigmentierung) für einen Hyperadrenokortizismus sprechen, ist ein Low-Dose-Dexamethason-Suppressionstest zu empfehlen 17. Sind entsprechende klinische Symptome nicht vorhanden, kann das Kortisol/Kreatinin-Verhältnis im Harn bestimmt werden, um einen Hyperadrenokortizismus auszuschließen. Adipositas, Pankreatitis und Cholestase gehen bei Hunden ebenfalls mit geringgradiger Hypertriglyzeridämie einher 13 18.

Letztlich handelt es sich bei der Hypertriglyzeridämie-assoziierten Proteinurie aber um eine Ausschlussdiagnose. Der finale Schritt des diagnostischen Prozesses ist die Beurteilung einer Nierenbiopsieprobe einschließlich einer umfassenden Untersuchung des Gewebes in dünnen Schnitten mit Spezialfärbungen und Transmissionselektronenmikroskopie (Abbildung 1a) (Abbildung 1b) (Abbildung 1c) (Abbildung 1d) 7. Glomeruläre Lipidemboli – mit oder ohne fokale segmentale Glomerulosklerose – sind charakteristisch für lipidinduzierte Schädigungen. Wenn keine entsprechenden Lipidablagerungen vorhanden sind oder andere Läsionen nachgewiesen werden, sollte man davon ausgehen, dass die Proteinurie andere Ursachen hat. Zu beachten ist in diesem Zusammenhang, dass bei einem von fünf Zwergschnauzern mit Nierenbiopsie aufgrund einer Proteinurie eine Immunkomplex-vermittelte Glomerulonephritis nachzuweisen ist 7. Diese Patienten könnten von einer immunsuppressiven Therapie profitieren 19. Bei der Entscheidung Pro oder Contra Nierenbiopsie bei einem Hund mit Verdacht auf Hypertriglyzeridämie-assoziierte Proteinurie sollte stets eine Abwägung stattfinden zwischen der Wahrscheinlichkeit des Vorhandenseins eines anderen Krankheitsprozesses und dem Risiko für Komplikationen der Biopsie, wie zum Beispiel hochgradigen Blutungen 20.

Behandlung

Die optimale Therapie für Zwergschnauzer mit Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie wurde bislang noch nicht im Rahmen von Studien untersucht. Auf der Grundlage entsprechender Daten aus der Humanmedizin und von Nagern ist aus therapeutischer Sicht jedoch insbesondere das Management der Hypertriglyzeridämie sehr wichtig. In einem ersten Schritt sollte deshalb ein diätetisches Management mit Fütterung einer fettarmen Diätnahrung („Low Fat“), die weniger als 25 g Gesamtfett pro 1000 kcal enthält, eingeleitet werden 13. Bei Hunden mit glomerulärer Erkrankung wird eine reduzierte diätetische Proteinzufuhr empfohlen 21. Nicht bekannt ist jedoch, ob eine Proteinrestriktion auch bei Hunden mit Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie vorteilhaft ist. Wenn der Nüchternwert der Triglyceride im Serum auch zwei Monate nach Beginn der ausschließlichen Fütterung dieser Diät weiterhin erhöht sind, sollte ergänzend ein Fibrat (Lipidsenkendes Medikament) verabreicht werden. Besonders wichtig ist diese zusätzliche therapeutische Maßnahme, wenn die Serumtriglyzeridkonzentration > 400 mg/dl (>4,5 µmol/l) liegt, da bei einer so hochgradigen Hypertriglyzeridämie hohe Risiken für Proteinurie und Pankreatitis bestehen 2 5 6. Bezafibrat führt bei Hunden innerhalb von 30 Tagen zu einer wirksamen Normalisierung der Triglyzeridkonzentrationen 22. Die empfohlene Dosierung beträgt 50 mg Bezafibrat per os alle 24 Std. für Hunde < 12 kg Körpergewicht, 100 mg für Hunde von 12,1 bis 25 kg und 200 mg für Hunde über 25 kg. Bezafibrat ist in Form von 200 mg-Retardtabletten erhältlich, die bei Hunden unter 25 kg Körpergewicht geteilt werden müssen, aber dennoch wirksam bleiben. Ist Bezafibrat nicht verfügbar, kommen alternativ Fenofibrat in einer Dosierung von 2-4 mg/kg alle 24 Std. 23 oder Clinofibrat in einer Dosierung von 10 mg/kg alle 12 Std. in Frage 24. Die Hauptnebenwirkungen von Fibraten bei Menschen sind eine Myopathie und eine Hepatotoxizität, die bei Hunden in den oben genannten empfohlenen Dosierungen bislang aber nicht beschrieben werden. Weitere zur medikamentösen Behandlung einer Hyperlipidämie bei Hunden empfohlene Wirkstoffe sind Omega-3-Fettsäuren und Niacin, Evidenzen für deren Wirksamkeit liegen bislang allerdings nicht vor 13.

Bei Hunden mit einem Protein/Kreatinin-Verhältnis im Harn von konstant > 0,5 wird eine Behandlung der Proteinurie mit einem Inhibitor des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems empfohlen 21. Beispiele wären Angiotensin Converting Enzym-Hemmer wie Enalapril oder Benazepril (beide in einer Dosierung von 0,5 mg/kg alle 24 Std.) oder Angiotensin-Rezeptorblocker wie Telmisartan (1 mg/kg, 1x täglich). Eine bis zwei Wochen nach Beginn der Behandlung mit diesen Arzneimitteln sollten das UPC, das Serumkreatinin, das Serumkalium und der Blutdruck erneut überprüft werden 21. Auch antithrombotische Arzneimittel gehören zu den allgemeinen therapeutischen Empfehlungen für Hunde mit proteinurischer glomerulärer Erkrankung. Im Rahmen einer begrenzten Evaluierung von Zwergschnauzern mit Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie konnte eine prothrombotische Neigung bei diesen Patienten allerdings nicht festgestellt werden 6. In Anbetracht des Mangels an Daten liegt die Entscheidung Pro oder Contra Einleitung einer antithrombotischen Therapie im Einzelfall im Ermessen des behandelnden Tierarztes. Bei Hunden mit persistierender Hypertonie (> 150 mmHg) sollte zusätzlich eine blutdrucksenkende Behandlung eingeleitet werden gemäß den Konsensus-Leitlinien für die Behandlung glomerulärer Erkrankungen (Abbildung 3) 21.

Prognose

Langzeiterhebungen über Zwergschnauzer mit Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie beschränken sich derzeit auf eine Studie, die acht betroffene Hunde über einen medianen Zeitraum von 18 Monaten (Spanne 3-31 Monate) verfolgte 6. Während dieser Zeitspanne gab es keine Hinweise auf eine progrediente Nierenerkrankung, und es wurden keine Todesfälle auf die Hypertriglyzeridämie-assoziierte Proteinurie zurückgeführt. Darüber hinaus gab es bei den Hunden mit Hypertriglyzeridämie-assoziierter Proteinurie keine Evidenzen für eine Herzschädigung oder eine Hyperkoagulopathie, beurteilt anhand der Antithrombin-III-Aktivität 6.

Primäre Hypertriglyzeridämie kommt bei mittelalten und geriatrischen Zwergschnauzern vor und geht oft mit glomerulärer Proteinurie einher. Es gibt Hinweise darauf, dass es sich bei der Proteinurie um die Folge einer lipidinduzierten glomerulären Schädigung handelt, und in Nierenbiopsieproben von hypertriglyzeridämischen, proteinurischen Zwergschnauzern werden glomeruläre Lipidemboli nachgewiesen. Die Erkrankung verläuft subklinisch, und schwerwiegende Folgen der glomerulären Erkrankung (z. B. Hypalbuminämie, Azotämie oder thromboembolische Erkrankungen) werden nicht beschrieben. Wenn eine Hypertriglyzeridämie und eine Proteinurie bei einem Hund dieser Rasse gleichzeitig nachgewiesen werden, sollten zunächst jedoch andere Ursachen, wie z. B. ein Hyperadrenokortizismus, ausgeschlossen werden, bevor die Verdachtsdiagnose einer Hypertriglyzeridämie-assoziierten Proteinurie gestellt wird. Die Behandlung umfasst das Management der Hypertriglyzeridämie auf diätetischem Weg, nach Bedarf ergänzt durch die Gabe von Fibraten. Zur Reduzierung der Proteinurie wird zudem eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems empfohlen. Auf der Grundlage begrenzter Daten ist die Prognose hervorragend. Wenn sich eine Hypalbuminämie, eine Azotämie oder eine persistierende Isosthenurie entwickeln, sollten jedoch andere zugrundeliegende Krankheitsprozesse abgeklärt werden.