Proteinuria associata a ipertrigliceridemia negli Schnauzer nani

Introduzione

L'ipertrigliceridemia primaria, nota anche come ipertrigliceridemia idiopatica familiare, è una condizione comune ma ancora sottodiagnosticata negli Schnauzer nani. Questo disturbo metabolico si manifesta, in base all’età, con una prevalenza che passa dal 15% negli Schnauzer nani d'età inferiore ai 3 anni a più del 75% nei cani d'età superiore ai 9 anni 1.

L'ipertrigliceridemia è generalmente associata a un aumentato rischio di pancreatite, mucocele biliare e aumento degli enzimi epatici 2 3 4; risulta inoltre associata, secondo studi recenti, a proteinuria e glomerulopatia negli Schnauzer nani 5 6 7.

Circa il 50% degli Schnauzer nani con ipertrigliceridemia primaria presenta proteinuria, e, in questa razza, la concentrazione ematica dei trigliceridi a digiuno presenta una forte correlazione positiva con il rapporto proteine urinarie/creatinine urinaria (UPC) 5 6. Inoltre, biopsie renali effettuate in Schnauzer nani proteinurici con ipertrigliceridemia hanno mostrato la presenza di emboli lipidici (Figura 1a) (Figura 1b) (Figura 1c) (Figura 1d) 7. Questi riscontri suggeriscono che l'ipertrigliceridemia sia la causa, e non la conseguenza, della glomerulopatia. In questo articolo verranno presentate caratteristiche e conseguenze della proteinuria associata a ipertrigliceridemia negli Schnauzer nani, fornendo dati sulle modalità diagnostiche e terapeutiche.  

Caratteristiche clinicopatologiche 

La Tabella 1 descrive la presentazione clinica della patologia. Come riportato, la patologia è più comune negli Schnauzer nani di mezza età e anziani 5. La prevalenza è simile in maschi e femmine; non è stata segnalata una predisposizione di sesso. A meno che non siano presenti comorbilità, i cani affetti non presentano segni clinici 5 6; ad esempio, non sono state segnalate poliuria e polidipsia. Inoltre, non emergono riscontri dell'esame obiettivo specificamente associati alla condizione, anche se l'ipertrigliceridemia può causare depositi lipidici oculari 8. Per questo, la proteinuria associata a ipertrigliceridemia spesso è un riscontro occasionale, rilevato effettuando un esame delle urine di screening o a causa delle comorbidità.  

La Tabella 1 riporta inoltre i riscontri di laboratorio osservati in caso di proteinuria associata a ipertrigliceridemia. L'entità della proteinuria è fortemente correlata alle concentrazioni dei trigliceridi sierici a digiuno 5 6. La proteinuria interessa dal 25 al 41% degli Schnauzer nani con ipertrigliceridemia lieve (100-400 mg/dL – 1,1-4,5 mmol/L), con aumento del rapporto UPC generalmente lieve (es. < 2). Al contrario, nell'85-88% dei soggetti con ipertrigliceridemia da moderata a grave (> 400 mg/dL, > 4,5 mmol/L) si rileva proteinuria con un rapporto UPC superiore a 2, che può arrivare a superare i 5. Il peso specifico urinario (USG) è variabile e rimane simile a quello di altri Schnauzer nani senza proteinuria associata a ipertrigliceridemia accoppiati per età. Il sedimento urinario è di solito inattivo all'esame. 

La proteinuria associata a ipertrigliceridemia non è associata ad ipoalbuminemia né ad azotemia 6. È importante notare che vi sono differenze inter-razza nella concentrazione di creatinina sierica, con una mediana per gli Schnauzer nani sani <1,0 mg/dL ovvero < 88 μmol/L 6 9.

L'ipercolesterolemia è rara negli Schnauzer nani con ipertrigliceridemia primaria lieve, ma comune in quelli con ipertrigliceridemia da moderata a grave, con circa il 40% dei cani in cui il livello di trigliceridi sierici è > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) 1. Un’ipertrigliceridemia da moderata a grave può essere associata anche ad un aumento degli enzimi epatici; il 60% degli Schnauzer nani con trigliceridi sierici > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L) presenta un aumento della fosfatasi alcalina e di almeno un altro enzima 4. Si ritiene che ciò sia dovuto all'accumulo di lipidi nel fegato. Non si riscontrano anomalie all’esame emocromocitometrico in corso di proteinuria associata a ipertrigliceridemia, ma negli Schnauzer nani anziani è comune una lieve trombocitosi (conta piastrinica di 400-500 x 10³/μL) 6.

Diagnosi 

Per la diagnosi di questa patologia, è necessaria la presenza in contemporanea di ipertrigliceridemia e proteinuria, ma questo riscontro non è di per sé sufficiente a confermare il disturbo, poiché devono prima essere escluse le altre cause. La Tabella 2 mostra un semplice approccio diagnostico. Un profilo biochimico (Figura 2) ed un esame delle urine sono fondamentali per escludere le possibili cause pre- e post-renali di proteinuria, e per individuare anomalie (ad es. ipoalbuminemia, azotemia) che potrebbero indicare la presenza di una forma più grave di glomerulopatia 11 12. Inoltre, è importante escludere l’assunzione di farmaci associati ad iperlipidemia (come corticosteroidi o fenobarbitale) e testare per eventuali disturbi metabolici che possono causare iperlipidemia secondaria 13. Questi includono diabete mellito, iperadrenocorticismo ed ipotiroidismo, tutti potenzialmente associati a proteinuria 14 15 16. 

L'iperadrenocorticismo può essere particolarmente difficile da differenziare dall'ipertrigliceridemia primaria, poiché i pattern di aumento degli enzimi epatici sono simili in entrambe le condizioni. Se sono presenti segni clinici (es. poliuria, polidipsia, polifagia) e rilievi specifici all'esame obiettivo (come alopecia, distensione addominale, iperpigmentazione) compatibili con iperadrenocorticismo, si raccomanda di effettuare un test di soppressione con desametasone a basso dosaggio 17. In assenza di segni specifici, è sufficiente un test di esclusione come il rapporto cortisolo urinario/creatinina urinaria. Anche l'obesità, la pancreatite e la colestasi possono essere associate a una lieve ipertrigliceridemia nel cane 13 18. 

Si deduce quindi che la proteinuria associata a ipertrigliceridemia è una diagnosi ad esclusione. La fase finale del processo diagnostico è la valutazione di una biopsia renale con esame completo del tessuto mediante sezioni sottili, colorazioni speciali e microscopia elettronica a trasmissione (Figura 1a) (Figura 1b) (Figura 1c) (Figura 1d) 7. La presenza di tromboemboli lipidici glomerulari, con o senza glomerulosclerosi segmentale focale, è caratteristica delle lesioni indotte da lipidi. Se non sono presenti depositi lipidici, o se vengono rilevati altri tipi di lesione, si deve presumere che la proteinuria sia di diversa origine. È importante notare che su cinque Schnauzer nani sottoposti a biopsia renale per la presenza di proteinuria, in uno è stata riscontrata una glomerulonefrite mediata da immunocomplessi 7 per la quale potrebbe essere utile una terapia immunosoppressiva 19. La decisione di procedere con la biopsia renale in un cane con presunta proteinuria associata a ipertrigliceridemia deve essere presa dopo un’attenta valutazione rischi benefici, come la probabilità che sia un altro il processo patologico in atto e il rischio delle complicanze derivanti dalla biopsia, come ad esempio un'emorragia grave 20.

Terapia

Non ci sono al momento studi che riportino indicazioni sulla terapia ottimale per gli Schnauzer nani con proteinuria associata a ipertrigliceridemia. Tuttavia, in base a dati ottenuti nell'uomo e nei roditori, è importante gestire l'ipertrigliceridemia. Si raccomanda di partire innanzi tutto dalla gestione nutrizionale, mediante una dieta a basso contenuto di grassi (tenore inferiore a 25 grammi di grassi totali per 1.000 kcal) 13. Nei cani con patologie glomerulari si raccomanda un ridotto tenore proteico alimentare 21, ma non è noto se questo sia utile anche in cani con proteinuria associata a iperlipidemia. Se la concentrazione dei trigliceridi a digiuno rimane elevata dopo due mesi di alimentazione esclusiva con questo tipo di indicazioni, è bene somministrare un fibrato, in particolare se la concentrazione di trigliceridi è > 400 mg/dL (> 4,5 mmol/L). Con tali livelli, infatti, i rischi di proteinuria e pancreatite sono maggiori 2 5 6. Il bezafibrato è efficace nel normalizzare le concentrazioni di trigliceridi nel cane entro 30 giorni dall’inizio del trattamento 22 alla dose raccomandata di 50 mg PO ogni 24 ore nei cani < 12 kg, 100 mg PO ogni 24 nei cani fra 12,1 e 25 kg, e 200 mg PO ogni 24 per cani > 25 kg. Il bezafibrato è commercializzato come compressa a rilascio prolungato da 200 mg; sebbene debba essere spezzata, non perde di efficacia. Se il bezafibrato non è disponibile, si possono scegliere il fenofibrato a 2-4 mg/kg ogni 24 ore 23 o il clinofibrato a 10 mg/kg ogni 12 ore 24. Nell'uomo, i principali effetti indesiderati dei fibrati includono miopatia ed epatotossicità, ma questi non sono ancora stati segnalati nei cani ai dosaggi sopra raccomandati. È stato proposto anche l’uso di acidi grassi omega-3 e di niacina, ma mancano effettive evidenze della sua efficacia 13. 

Nei cani con rapporto UPC che permanga > 0,5 è raccomandato il trattamento della proteinuria con un modulatore del RAAS 21. Ne sono un esempio gli ACE inibitori come enalapril o benazepril (entrambi al dosaggio di 0,5 mg/kg ogni 24 ore), o gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina come il telmisartan (1 mg/kg ogni 24h). Il rapporto UPC, la creatinina, il potassio e la pressione arteriosa vanno ricontrollati 1-2 settimane dopo l'inizio di questi medicinali 21. Anche gli agenti antitrombotici rientrerebbero tra le raccomandazioni generali per la terapia dei cani con glomerulopatia e proteinuria, ma, sebbene in una valutazione limitata, Schnauzer nani con proteinuria associata a ipertrigliceridemia non sembrano presentare tendenza protrombotica 6. Data la scarsità dei dati, l’utilizzo di farmaci antitrombotici è appannaggio del veterinario in base allo specifico caso clinico. I cani con ipertensione sistemica persistente (> 150 mmHg) devono ricevere una terapia antipertensiva secondo le linee guida per la gestione della malattia glomerulare (Figura 3) 21. 

Prognosi

È presente un solo studio effettuato longitudinalmente su una popolazione di 8 Schnauzer nani con proteinuria associata a ipertrigliceridemia seguita per un periodo mediano di 18 mesi (intervallo 3-31) 6. Durante questo periodo, non è emersa alcuna evidenza di nefropatia progressiva, e nessun decesso è stato attribuito alla proteinuria associata a ipertrigliceridemia. Inoltre, in nessuno dei cani con questa condizione si è avuta evidenza di danno cardiaco o ipercoagulabilità, valutato dall'attività dell'antitrombina III 6. 

L'ipertrigliceridemia primaria prevale negli Schnauzer nani di mezza età e geriatrici, ed è spesso associata a proteinuria glomerulare. È dimostrato che la proteinuria sia conseguenza della lesione glomerulare indotta da lipidi, ed emboli lipidici glomerulari sono stati identificati nelle biopsie renali ottenute da Schnauzer nani ipertrigliceridemici e proteinurici. La malattia è subclinica, e le conseguenze più gravi normalmente associate alle glomerulopatie (ipoalbuminemia, azotemia o malattia tromboembolica) non sono qui state segnalate. Quando in un soggetto di questa razza si rilevano ipertrigliceridemia e proteinuria, vanno escluse tutte le possibili cause, come ad esempio l'iperadrenocorticismo, prima di poter emettere una diagnosi presuntiva di proteinuria associata a ipertrigliceridemia. Il trattamento consiste nella gestione dell'ipertrigliceridemia con l’alimentazione e, se necessario, nella somministrazione di fibrati. Inoltre, in casi specifici è raccomandato l’uso di ACE inibitori. Sulla base di dati limitati, la prognosi è eccellente, ma se si sviluppano ipoalbuminemia, azotemia o isostenuria persistente, è necessario indagare altri processi patologici sottostanti.