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Veterinary Focus

Numero 30.1 altro: scientifici

Diagnosi precoce di malattia renale cronica nei gatti

Pubblicato il 09/07/2020

Scritto da Jonathan Elliott e Hannah J. Sargent

Disponibile anche in Français , Deutsch , Română , Español , English e ภาษาไทย

La malattia renale cronica (MRC) è una delle cause più comuni di morbilità e mortalità nei gatti anziani; Hannah Sargent e Jonathan Elliott esaminano i metodi migliori per la diagnosi precoce della malattia.

Diagnosi precoce di malattia renale cronica nei gatti

Punti Chiave

La malattia renale cronica (MRC) è una condizione comune dei gatti anziani ed è stata segnalata come seconda causa di morte più comune nei gatti d'età superiore a 5 anni.


La diagnosi precoce della MRC nel gatto è importante per consentire un intervento terapeutico appropriato tempestivo, nonché identificare e trattare la nefropatia primaria sottostante.


Tale diagnosi precoce richiede la valutazione dei livelli di creatinina plasmatica o sierica, di SDMA (Symmetric Di-Methyl-Arginine, dimetilarginina simmetrica), e un esame delle urine: non è sufficiente la valutazione di un singolo parametro isolato.


È possibile che i gatti con MRC non presentino segni clinici nelle prime fasi, e anche i riscontri dell'esame obiettivo possono essere normali, evidenziando l'importanza dello screening, in particolare nei gatti geriatrici.


Introduzione

Si stima che la prevalenza della nefropatia cronica (MRC) arrivi fino al 32% nei gatti d'età superiore ai 12 anni 1, ed è stata segnalata come seconda causa di morte più comune nei gatti d'età pari o superiore a 5 anni nel Regno Unito 2. Nell'uomo, la MRC è un riconosciuto problema di salute pubblica globale, e la diagnosi precoce è la chiave per affrontare questa crisi globale. Tuttavia, la principale sfida per i medici è emettere una diagnosi precoce e affidabile di MRC, soprattutto considerati i limiti della creatinina sierica come marker della velocità di filtrazione glomerulare (GFR). Questa sfida è condivisa a livello globale tra le medicine; per il Medico Veterinario, una diagnosi precoce di MRC nel gatto sarebbe di grande vantaggio, poiché permetterebbe un attento monitoraggio della progressione e l'uso tempestivo di interventi terapeutici adeguati, nonché l'identificazione e il trattamento della nefropatia primaria sottostante. Si spera che la recente disponibilità di nuovi biomarker, come ad esempio la dimetilarginina simmetrica (SDMA), o di algoritmi, contribuirà a identificare i gatti con nefropatia precocemente e che la ricerca potrà facilitare interventi terapeutici appropriati, necessari per rallentare la progressione della malattia in questi gatti. Questo articolo riassume brevemente lo stato dell’arte sulla diagnosi precoce della MRC nel gatto e le modalità per applicare tale ricerca alla pratica clinica.

Patogenesi ed eziologia della MRC nel gatto

La MRC è definita come "la presenza di anomalie funzionali o strutturali persistenti in uno o entrambi i reni". Istopatologicamente, le alterazioni più comuni sono l'infiammazione tubulointerstiziale e la fibrosi 3. Tuttavia, il termine MRC non è specifico e non si riferisce al processo patologico sottostante, ma piuttosto alla sindrome eterogenea che viene definita dalla riduzione prolungata della funzionalità renale per almeno tre mesi.

Il modello ampiamente accettato di sviluppo della MRC nel gatto prevede una fase iniziale, in cui uno o più fattori scatenano il danno renale con conseguente perdita di nefroni, e che produce lesioni renali auto-perpetuanti. Questa fase è chiamata progressione intrinseca (Figura 1) 4. La conoscenza di questi fattori di inizio può aiutare il Medico Veterinario ad identificare i gatti appropriati per uno screening della malattia. I fattori di inizio comprendono la nefropatia primaria (inclusa una lesione renale acuta o AKI), l'invecchiamento e alcuni fattori ambientali 4.

Il meccanismo generalmente accettato e proposto per l’avvio e la progressione della nefropatia cronica. I fattori scatenanti portano "conseguenze": alterazioni nella struttura e della funzionalità renale. Man mano che la malattia progredisce e si ha una perdita significativa di nefroni, le risposte maladattive fisiologiche del gatto contribuiscono ulteriormente al danno renale e alla perdita di nefroni. Le immagini del rene sezionato illustrano un rene sano (sopra) e un rene con MRC in stadio terminale (sotto).
Figura 1. Il meccanismo generalmente accettato e proposto per l’avvio e la progressione della nefropatia cronica. I fattori scatenanti portano "conseguenze": alterazioni nella struttura e della funzionalità renale. Man mano che la malattia progredisce e si ha una perdita significativa di nefroni, le risposte maladattive fisiologiche del gatto contribuiscono ulteriormente al danno renale e alla perdita di nefroni. Le immagini del rene sezionato illustrano un rene sano (sopra) e un rene con MRC in stadio terminale (sotto). © Royal Veterinary college

Una nefropatia primaria può essere classificata come malattia acquisita o congenita. La malattia congenita più comune è la nefropatia policistica autosomica dominante, che colpisce in tutto il mondo solo gatti Persiani o loro incroci. Le comuni malattie acquisite che possono essere sospettate comprendono il linfoma renale 3, la pielonefrite batterica, gli uroliti delle alte vie urinarie, infezioni virali croniche (FIV, FeLV, FIP e morbillivirus felino) 4 e la nutrizione con alimentazioni non bilanciate 5.

L'AKI può essere definita come un'improvvisa riduzione della funzionalità renale, con conseguente alterazione della GFR, della produzione di urina e della funzionalità tubulare, e può essere scatenata da diversi fattori. Sebbene l'AKI come iniziatrice di MRC non sia stata ampiamente studiata nel gatto, nell'uomo è dimostrato che un episodio di AKI aumenta il rischio di sviluppare MRC, e che più grave è l'AKI maggiore il rischio 6. Nei gatti, può essere causata da nefrotossine (es. glicole etilenico), neoplasie, infezioni, sepsi o, forse con maggiore importanza nel contesto della MRC, dall'ischemia. È stato stabilito che alterazioni tubulointerstiziali simili a quelle della MRC si verificano nella fase di recupero tardiva dell'AKI ischemica indotta in modelli sperimentali 7, fornendo evidenze a conferma del fatto che l'AKI, e in particolare l'AKI ischemica, determina meccanismi di riparazione eccessivi che possono condurre a MRC. Non è ancora stata esplorata la possibilità che altre cause di AKI producano questi effetti.

Nella MRC felina, capita spesso di non identificare una singola nefropatia di partenza: è stato ipotizzato che una combinazione di fattori, inclusi insulti acuti, singoli o ripetuti, nonché fattori animale-specifici e ambientali, agiscano cumulativamente per iniziare la MRC 4. Data la crescente prevalenza della malattia nei gatti anziani 8, la ricerca si è concentrata sull'identificazione di un legame con l’invecchiamento. Le stime sulla prevalenza della malattia nei gatti d'età superiore ai 12 anni vanno dal 32% 1 al 42% 8. La percentuale di gatti geriatrici senza MRC fornisce l'evidenza che tale patologia non sia inevitabile nei gatti che invecchiano; tuttavia, è stato ipotizzato che l'invecchiamento comprometta i meccanismi protettivi renali, rendendo meno probabile il loro recupero dopo un insulto. È stato inoltre supposto che alcune delle patologie più comuni nei gatti anziani, come ad esempio ipertiroidismo 4, odontopatie 9, ipertensione 4 o IBD 10 possano influire negativamente sulla funzionalità renale. È stato altresì suggerito che la maggiore prevalenza della MRC negli ultimi decenni potrebbe essere attribuita anche a modificazioni nell'ambiente, compresi alimentazione, vaccinazioni ed effetti dello stress. Ad esempio, un recente studio epidemiologico ha rilevato una correlazione tra la gravità delle odontopatie nei gatti e lo sviluppo di azotemia 9. Sebbene sia stato stabilito che una modificazione nell’alimentazione possa rallentare la progressione della MRC negli stadi IRIS 2 e 3, manca evidenza del ruolo di livelli elevati di fosforo nella dieta come fattore scatenante della MRC. Studi recenti hanno rivelato un possibile rischio per la funzionalità renale in gatti adulti sani alimentati con livelli elevati di fosforo in forma inorganica 11. Saranno necessari ulteriori studi per comprendere meglio l'importanza di questi elementi, ma la conoscenza di possibili fattori scatenanti può essere utile nella pratica clinica, consentendo ai Medici Veterinari di istituire uno screening mirato in gatti considerati a maggior rischio.

Marcatori per GFR e MRC

La GFR rappresenta il volume dell'ultra-filtrato che si forma nei nefroni di entrambi i reni moltiplicato per l'unità di tempo, ed è correlata alla massa renale funzionante. La misurazione della clearance plasmatica di un marker esogeno di filtrazione, come ad esempio lo ioexolo, è il metodo più accurato a disposizione dei Medici Veterinari per valutare la funzionalità renale. Generalmente, la GFR viene stimata misurando un suo surrogato, come ad esempio la creatinina sierica.

Relazione curvilinea tra la creatinina sierica e la GFR. Un valore di 177 mmol/L rappresenta il limite superiore dell’intervallo di riferimento comune a molti laboratori commerciali. Si deduce chiaramente dal grafico che una riduzione significativa della GFR avviene prima che la creatinina superi questo limite. 250 mmol/L è il limite superiore per la CKD in stadio IRIS 2, mentre 440 mmol/L è il limite superiore per la CKD in stadio IRIS 3.
Figura 2. Relazione curvilinea tra la creatinina sierica e la GFR. Un valore di 177 mmol/L rappresenta il limite superiore dell’intervallo di riferimento comune a molti laboratori commerciali. Si deduce chiaramente dal grafico che una riduzione significativa della GFR avviene prima che la creatinina superi questo limite. 250 mmol/L è il limite superiore per la CKD in stadio IRIS 2, mentre 440 mmol/L è il limite superiore per la CKD in stadio IRIS 3. © Royal Veterinary college

La principale sfida per i colleghi che utilizzano la creatinina sierica per diagnosticare la nefropatia precoce nei gatti è esplicata dalla relazione curvilinea tra la concentrazione di creatinina sierica e la GFR, mostrata nella Figura 2. È necessaria una significativa riduzione della GFR prima di poter riscontrare un aumento significativo nella concentrazione di creatinina sierica (e di conseguenza dell'azotemia), motivo per cui è considerata un marker di GFR poco sensibile.

Un aumento dei livelli di creatinina sierica precoce è spesso troppo piccolo, rimanendo addirittura entro l'intervallo di riferimento di laboratorio, per essere d’aiuto alla diagnosi. Il sistema IRIS definisce lo stadio 1 della MRC come: animale normoazotemico (concentrazione di creatinina sierica <1,6 mg/dL – 140 µmol/L nei gatti) con un’altra anomalia renale, come isostenuria persistente senza una causa non renale identificabile, palpazione o imaging renale anomalo, proteinuria persistente di origine renale, anomalie della biopsia renale e/o aumento della creatinina in più campioni seriali1. Identificare gatti in stadio IRIS 1 e 2 (in cui la creatinina è 1,6-2,8 mg/dL – 140-250 µmol/L), quindi quando i valori possono rientrare nell'intervallo di riferimento di laboratorio (e non vi è un trend di aumento dei valori di creatinina sierica), può essere una sfida: occorre la valutazione di evidenze cliniche di MRC.

1 www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_CAT_Treatment_Recommendations_2019

Inoltre, fattori non renali come, ad esempio, la massa muscolare 12, l'età e la razza (es. gatti Birmani) 13 hanno tutti mostrato di influenzare i livelli di creatinina. Per tenere conto di queste limitazioni, si raccomanda di misurare sempre la creatinina su un campione di sangue ottenuto a digiuno, e interpretarla considerando la razza, la massa muscolare e l'età del gatto.

Hannah J. Sargent

Identificare i gatti in stadio IRIS 1 e 2, quando la creatinina può essere ancora compresa nell'intervallo di riferimento di laboratorio ed occorre valutare la clinica della nefropatia cronica, può essere una sfida

Hannah J. Sargent

Per affrontare i limiti della concentrazione di creatinina sierica come marker di nefropatia precoce, negli ultimi anni la ricerca si è concentrata su altri nuovi biomarker che monitorino la riduzione della GFR ed il danno tubulare e glomerulare, che possono rilevare in anticipo le alterazioni nella malattia. Quello più facilmente accessibile ai Medici Veterinari è la dimetilarginina simmetrica (SDMA).

SDMA: stato attuale delle conoscenze

L’SDMA è una forma metilata dell’arginina presente in tutte le proteine intracellulari e rilasciata in circolo durante il catabolismo proteico. Il novanta percento viene escreto dai reni, e ha dimostrato di essere un marker indicativo di GFR 14. Dal 2015, la sua quantificazione tramite metodiche commerciali è disponibile in diversi paesi, per cui la concentrazione sierica o plasmatica di SDMA viene quantificata attraverso un immunodosaggio brevettato che ha dimostrato di avere un buon livello di agreement con lo standard di riferimento, ovvero la cromatografia liquida-spettrometria di massa (LC-MS) 15.

È riportato in letteratura che la concentrazione di SDMA sierica rilevi una diminuzione della GFR prima dell’aumento della creatinina sierica (in base ai limiti di riferimento stabiliti), ed è attualmente riconosciuta come un utile strumento di screening per la rilevazione precoce della MRC. In uno studio su 21 gatti geriatrici di colonia con MRC, 17/21 presentavano un aumento della concentrazione di SDMA > 14 µg/dL in media 17 mesi prima dell'aumento della creatinina > 2,1 mg/dL (186 µmol/L) 16.

Inoltre, l’SDMA appare come un biomarker estremamente specifico per la GFR, avendo potenzialmente meno influenze non renali rispetto alla creatinina. Ci si aspetta una variabilità circadiana biologica e individuale limitata, ed esiste evidenza che l’SDMA non sia influenzata in modo significativo dalla massa muscolare 16 17 o dalla recente assunzione di proteine 17. L'età e la razza hanno dimostrato di avere un qualche effetto sulle concentrazioni di SDMA, e attualmente la ricerca cerca di stabilire intervalli di riferimento specifici basati su età e razza. Attualmente, è noto che una concentrazione di SDMA fino a 16 µg/dL può riflettere una normale funzionalità renale in gatti giovani 18; inoltre, le concentrazioni di SDMA sono aumentate nei gatti Birmani: è stato suggerito un intervallo di riferimento specifico per tale razza di 3,5-18,7 µg/dL.

Dato che l’SDMA è un biomarker relativamente nuovo, la comprensione delle possibili influenze non renali sulle concentrazioni circolanti è ancora in via di sviluppo; in particolare, è importante che il Veterinario consideri l'influenza della somministrazione di farmaci o di malattie concomitanti. È riportato in letteratura che presenza o assenza di valvulopatia mitralica cronica (MVD) e segni di (o trattamento farmacologico per) l’insufficienza cardiaca congestizia non abbiano alcuna associazione con le concentrazioni di SDMA nel cane 19. Sebbene la MVD sia unicamente riportata nel cane, anche nel gatto è stata segnalata l’assenza di correlazione fra cardiomiopatia ipertrofica e concentrazione di SDMA 20, fornendo evidenze che la salute cardiologica non influenzi le concentrazioni di SDMA in nessuna delle due specie. Uno studio sul cane ha indicato che malattie neoplastiche importati potrebbero comportare un aumento dell’SDMA anche senza riduzione della funzionalità renale 21; finché non saranno intrapresi ulteriori studi, si dovrebbe presumere che ciò potrebbe riguardare anche i gatti. È riportato che la presenza di calcoli nel gatto possa aumentare l’SDMA oltre l'intervallo di riferimento, sebbene ciò possa essere attribuito all’alterazione precoce della funzionalità renale più che ad un'influenza non renale. Al contrario, sono state segnalate concentrazioni di SDMA significativamente minori in gatti con diabete mellito in insulinoterapia 20 e nei gatti ipertiroidei non trattati 22. Ciò va considerato quando si valuta la funzionalità renale in gatti affetti da tali endocrinopatie. Nello studio su gatti ipertiroidei, l’SDMA ha mostrato scarsa sensibilità (33,3%) nel prevedere lo sviluppo di azotemia dopo trattamento per l'ipertiroidismo, sebbene estremamente specifica (97,7%). Ciò suggerisce che un valore elevato di SDMA pretrattamento sia un valido indicatore dell'azotemia post-trattamento, ma un valore normale non escluda la malattia.

Markers di danno glomerulare e tubolare

La concentrazione di creatinina sierica e l’SDMA sono marker di GFR, mentre i marker urinari possono indicare danno o disfunzione glomerulare o tubulare. In Medicina Veterinaria ne sono stati identificati diversi.

La proteinuria è un marker spesso usato per identificare un danno o una disfunzione glomerulare o tubulare. Può essere identificata tramite Dipstick, che rileva l'albumina urinaria (Figura 3); tuttavia, nei gatti sono comuni sia i falsi negativi che, soprattutto, i falsi positivi. Dopo aver rilevato la proteinuria al Dipstick, è necessario escluderne le cause pre- e post-renali, come, ad esempio, l'emoglobinuria o una UTI; poi, la proteinuria deve essere quantificata valutando il rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria (UPC). Una volta confermato che la proteinuria sia persistente, deve essere stadiata secondo le linee guida IRIS. Anche un basso livello di proteinuria può essere associato allo sviluppo di azotemia, sottolineando l'importanza di includere l’esame delle urine nello screening precoce della MRC nei gatti (Figura 4).

 Il Dipstick è un metodo colorimetrico rapido e semplice come test di base; tuttavia, nei gatti, sono comuni sia i falsi negativi che i falsi positivi.
Figura 3. Il Dipstick è un metodo colorimetrico rapido e semplice come test di base; tuttavia, nei gatti, sono comuni sia i falsi negativi che i falsi positivi. © Dr. Ewan McNeill
Cistocentesi effettuata in un gatto in stazione quadrupedale. Questo metodo è ben tollerato dalla maggior parte dei gatti, poiché comporta un livello limitato di contenimento o di manipolazione.
Figura 4. Cistocentesi effettuata in un gatto in stazione quadrupedale. Questo metodo è ben tollerato dalla maggior parte dei gatti, poiché comporta un livello limitato di contenimento o di manipolazione. © Dr. Ewan McNeill

La proteinuria può originare da una compromissione del sistema di normale filtrazione renale delle proteine (aumento della perdita proteica attraverso il glomerulo) o dal suo malfunzionamento (ridotta capacità delle cellule tubulari di riassorbire le proteine filtrate). Nel rene sano, le proteine a peso molecolare (PM) basso (< 40 KDa) possono passare liberamente la barriera di filtrazione glomerulare, quelle di PM intermedio (40-69 kDa) hanno un passaggio variabile, a seconda della loro carica, mentre le proteine ad alto PM (> 70 kDa) sono generalmente impossibilitate al passaggio a causa delle loro dimensioni. Le cellule tubulari prossimali sane riassorbono le proteine filtrate nello spazio tubulare per endocitosi recettore-mediata. Se il glomerulo è danneggiato, la permeabilità della barriera di filtrazione aumenta, con conseguente proteinuria marcata. Anche un danno tubulare provoca proteinuria, per una combinazione di perdita di proteine delle cellule tubulari danneggiate, ridotto riassorbimento ed aumento dell’espressione di proteine coinvolte nel danno e relativa riparazione. Oltre all'albuminuria, in futuro potrebbero essere sviluppati altri biomarker proteici a PM intermedio o basso come marker precoci di MRC. È stato segnalato che la transferrina, che ha un peso molecolare simile all'albumina ma con punto isoelettrico diverso, si trovi a concentrazioni molto basse nell'urina di gatti normali, ma maggiori nell'urina di gatti con MRC clinicamente sani in stadio 1; una seguente biopsia renale ha confermato una nefrite interstiziale cronica. Ciò suggerisce che la transferrina potrebbe diventare un marker molto specifico di danno renale precoce 23. Sono in corso ricerche su proteine a basso PM, come la proteina legante il retinolo (RBP) e la lipocalina associata alla gelatinasi dei neutrofili (NGAL).

Jonathan Elliott

Le comuni malattie acquisite che possono essere sospettate nella MRC comprendono: linfoma renale, pielonefrite batterica, uroliti delle alte vie urinarie, infezioni virali croniche e alimentazione non bilanciata fornita a lungo termine

Jonathan Elliott

L’analisi proteomica urinaria ha il potenziale per identificare proteine a basso PM, che può facilitare la diagnosi precoce della MRC nel gatto 24. Saranno necessari studi longitudinali prospettici per identificare e convalidare i marker urinari di MRC precoci nel gatto, prima che questi test siano disponibili nella pratica clinica.

Diagnosi di MRC ed algoritmi

Gli algoritmi automatici che analizzano grandi volumi di dati, sono stati sviluppati in medicina umana per valutare il livello di rischio di un paziente, prevedere i singoli esiti, e raccomandare trattamenti personalizzati; è quindi probabile che simili usi verranno applicati in Medicina Veterinaria in futuro. Recentemente, è stato sviluppato un algoritmo che combina età, peso specifico urinario, creatinina sierica e urea, acquisiti in almeno tre occasioni diverse, da gatti sottoposti a screening sanitario di routine, per prevedere il rischio di sviluppare MRC ed azotemia entro un anno 25. È interessante notare che, secondo questo studio, l'algoritmo mostrava una specificità di oltre il 99% e una sensibilità del 63% nella previsione ad anno.

Diagnosi precoce della MRC nella pratica clinica

Presentazione clinica

Gatto geriatrico con diagnosi di CKD in stadio IRIS 1. La diagnosi in questo stadio non è facile, poiché i riscontri dell'esame obiettivo sono spesso non significativi e i livelli di creatinina sierica essere nella norma.
Figura 5. Gatto geriatrico con diagnosi di CKD in stadio IRIS 1. La diagnosi in questo stadio non è facile, poiché i riscontri dell'esame obiettivo sono spesso non significativi e i livelli di creatinina sierica essere nella norma. © Royal Veterinary college
Nelle fasi avanzate della MRC (stadio IRIS 2 avanzato e IRIS 3 e 4), i gatti presentano spesso poliuria e polidipsia, nonché segni clinici aspecifici, tra cui perdita di peso, riduzione dell'appetito e letargia. I riscontri dell'esame obiettivo possono includere: reni piccoli alla palpazione, eventualmente con profilo irregolare, un rene ingrossato e uno piccolo, ad esempio in caso di linfoma renale od ostruzione acuta con conseguente idronefrosi. I gatti con MRC in fase precoce possono non presentare segni clinici della malattia, e anche i riscontri dell'esame obiettivo possono rientrare nei limiti normali (Figura 5); in uno screening preanestetico di routine o come parte di altri accertamenti diagnostici, si possono osservare azotemia lieve, aumento dell’SDMA o proteinuria. I test diagnostici per la MRC, inclusi profilo biochimico, ematologia ed esame delle urine possono essere eseguiti durante le visite di controllo e per la vaccinazione dei gatti geriatrici, così come in quei gatti dove il veterinario ritiene che il rischio sia aumentato a causa dell'esposizione ai fattori scatenanti discussi sopra.

Test diagnostici

La diagnosi precoce nei gatti richiede l'uso combinato di: concentrazioni di creatinina plasmatica o sierica, SDMA, esame delle urine. Non è appropriato considerare un singolo parametro isolato, poiché nessun singolo test è specifico e sensibile al 100%. Un trend in crescita della creatinina, l'aumento dell’SDMA oltre l'intervallo di riferimento, peso specifico urinario ridotto e presenza di proteinuria possono essere tutti utili per facilitare la diagnosi, e vanno interpretati secondo le linee guida IRIS. Il riscontro di anomalie alla palpazione o negli esami del sangue e delle urine rende raccomandabile procedere con imaging renale. Due scenari clinici di seguito forniscono esempi pratici della diagnosi precoce della MRC.

Caso clinico 1

Segnalamento

"Minnie" gatto comune europeo a pelo corto, femmina sterilizzata di 13 anni.

Anamnesi

Negli ultimi 6 mesi, il proprietario ha notato polifagia ingravescente, perdita di peso e mantello di condizioni scadenti.

Segni clinici

Minnie alla presentazione iniziale, con BCS 3/9 e scarse condizioni del mantello.
Figura 6. Minnie alla presentazione iniziale, con BCS 3/9 e scarse condizioni del mantello. © Royal Veterinary college

L'esame obiettivo ha evidenziato tachicardia, un BCS di 3/9 (Figura 6), una moderata perdita di peso (500 g in 6 mesi) e comportamento ansioso. La pressione arteriosa misurata tramite Doppler era di 124 mmHg.

Diagnostica iniziale

Parametro
Intervallo di riferimento (IR)
Tiroxina (T4) 10-55 nmol/L
Creatinina
80-203 µmol/L
Urea
2,5-9,9 mmol/l
SDMA
1-14 µg/dl
Riquadro 1. Intervalli di riferimento* utilizzati per i casi clinici.
* i valori di riferimento normali variano da un laboratorio all'altro.

La biochimica sierica evidenziava (i valori normali sono mostrati nel (Riquadro 1)): tiroxina (T4) 150 nmol/L; creatinina 1,2 mg/dL (106 µmol/L); urea 42 mg/dL (7 mmol/L); SDMA 17 µg/dL. Esame delle urine: USG 1.027, resto dell’esame nella norma.

Terapia

Minnie alla visita di follow-up dopo il trattamento con tiamazolo. Il BCS è ora di 5/9 e ha un mantello liscio.
Figura 7. Minnie alla visita di follow-up dopo il trattamento con tiamazolo. Il BCS è ora di 5/9 e ha un mantello liscio. © Royal Veterinary colleg

Viene iniziata terapia per l'ipertiroidismo con tiamazolo 2,5 mg q12 PO. Dopo 4 settimane, Minnie non presenta più polifagia. Alla visita clinica, la tachicardia si è risolta e la gatta è aumentata di 250 g, con un BCS di 5/9 (Figura 7). I risultati degli esami del sangue sono: T4 36 nmol/L; creatinina 1,36 mg/dL (120 µmol/L); urea 50 mg/dL (8,4 mmol/L); SDMA 17 µg/dL. Esame delle urine: USG 1.025, resto dell’esame nella norma.

Follow-up

2 settimane dopo, è stato effettuato un ulteriore esame del sangue per controllare i parametri renali, al fine di monitorare nel tempo l'aumento dell’SDMA osservato nel secondo test quando l’ipertiroidismo fosse stato sotto controllo. I riscontri sono stati: creatinina 1,38 mg/dL (122 µmol/L); urea 52 mg/dL (8,8 mmol/L); SDMA 18 µg/dL. Esame delle urine: USG 1.025, resto dell’esame nella norma. Dato che l'aumento di SDMA è persistente, viene emessa una diagnosi di MRC in stadio 1; tale dato è supportato da un USG costantemente inferiore a 1.035.

8 settimane dopo, i parametri renali vengono nuovamente controllati per monitorare la progressione della malattia: creatinina 2,32 mg/dL (204 µmol/L); urea 40 mg/dL (6,8 mmol/L) e SDMA 18 µg/dL. Esame delle urine: USG 1.019, resto dell’esame nella norma.

Discussione del caso

Minnie presentava i segni clinici dell'ipertiroidismo e la diagnosi è stata confermata misurando i livelli di tiroxina totale. Prima del trattamento, la creatinina era entro i limiti normali e l’esame delle urine non significativo. Tuttavia, l’SDMA leggermente alta e l'USG < 1.035, davano un'indicazione che una MRC in fase precoce potesse essere una possibilità. A prescindere dai valori pretrattamento, i parametri renali devono sempre essere attentamente monitorati durante il trattamento per l'ipertiroidismo; gli esami del sangue e delle urine sono stati ripetuti 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con tiamazolo. Questi hanno confermato che l'ipertiroidismo di Minnie era sotto controllo e che, sebbene la creatinina sierica restasse nell'intervallo di riferimento, l’SDMA persisteva elevata.

Per confermare un aumento persistente dell’SDMA, la biochimica renale è stata ripetuta 2 settimane dopo. Con un’SDMA elevata in due occasioni consecutive a due settimane di distanza, Minnie ha ricevuto una diagnosi di MRC precoce (stadio IRIS 1), supportata da un USG costantemente > 1.035. Sono state consigliate ulteriori indagini, tra cui la ripetizione dell’esame delle urine e una diagnostica per immagini, volta a verificare la presenza di una nefropatia sottostante.

La stadiazione di Minnie ha portato il Medico Veterinario a monitorarne attentamente la progressione; 8 settimane dopo la diagnosi iniziale, i parametri renali hanno rivelato un'azotemia ed un USG di 1.019. È stata quindi diagnosticata una MRC in Stadio 2 ed è stata avviata una gestione appropriata secondo le linee guida IRIS.

Caso clinico 2

Segnalamento

Jeremy alla presentazione iniziale.
Figura 8. Jeremy alla presentazione iniziale. © Royal Veterinary college
 "Jeremy", gatto Norvegese delle foreste, maschio, sterilizzato, di 12 anni (Figura 8)

Anamnesi

Adottato dal proprietario fin da quando era un gattino, vaccinato, viene portato per la vaccinazione di richiamo. Niente da segnalare in anamnesi

Segni clinici

Esame obiettivo normale.

PA sistolica (metodo Doppler) pari a 130 mmHg.

Diagnostica iniziale

Viene effettuato un profilo ematobiochimico per gatti geriatrici (incluso T4): creatinina 1,53 mg/dL (135 µmol/L); urea 48 mg/dL (8 mmol/L); SDMA 18 µg/dL (valori normali, vedi (Riquadro 1)), ematologia non significativa. Esame delle urine: USG 1.040, nella norma. Con SDMA > dell'IR, si consiglia il monitoraggio del profilo biochimico.

Follow-up

Jeremy è stato rivisto 4 settimane dopo per controllare i parametri renali, non è stato effettuato un esame delle urine: creatinina 1,48 mg/dL (130 µmol/L); urea 52 mg/dL (8,7 mmol/L); SDMA 13 µg/dL. L’SDMA non è risultata persistentemente elevata, dunque non sono state necessarie ulteriori azioni.

Discussione del caso

Una singola misurazione alterata dell’SDMA in un gatto non azotemico non va considerata diagnostica; per consentire una diagnosi precoce di MRC, l’SDMA deve essere costantemente elevata anche ai test follow-up. Nel caso di Jeremy, un USG di 1.040 è sicuramente non indicativo di patologia renale. Talvolta, si ritiene che un USG < 1.035 indichi una ridotta capacità di concentrare le urine, ma tale riscontro ha scarsa specificità se non combinato con altri indicatori. Tuttavia, un USG > 1.035 rende improbabile una diagnosi di MRC precoce, poiché indica che la capacità di concentrare le urine è adeguata. Per Jeremy, non sono state necessarie ulteriori azioni dopo i test di follow-up, ed il monitoraggio annuale dovrebbe continuare fino al successivo appuntamento per la vaccinazione.

Cosa fare dopo la diagnosi

Le linee guida IRIS sottolineano come l'introduzione di un’alimentazione “renale” nella MRC in stadio 22 e nei gatti azotemici, a contenuto limitato di fosforo e proteine, abbia dimostrato di migliorare la sopravvivenza e rallentare la progressione della malattia 26. Ci sono invece meno evidenze sui potenziali benefici sulla MRC precoce o in stadio 1. Studi su gatti geriatrici in stadio IRIS 1 alimentati con una dieta sperimentale contenente lipidi funzionali, antiossidanti e proteine di elevata qualità, hanno dimostrato che questa ha determinato una riduzione significativa di marker di funzionalità renale, inclusi SDMA e creatinina, quando confrontata ad alimenti di mantenimento scelti arbitrariamente dai proprietari 27. Gli autori dello studio ipotizzano che il miglioramento della funzionalità renale, secondario all'effetto dell’alimentazione, possa spiegare la stabilità o la diminuzione, delle concentrazioni di SDMA circolanti. Tuttavia, non è stata applicata alcuna tecnica di clearance per confermare questo aspetto, o per valutare il significato delle alterazioni nella concentrazione di creatinina sierica in presenza di valori di SDMA stabili o viceversa. Sebbene creatinina ed SDMA possano facilitare la diagnosi precoce di MRC, sono entrambe solo indicatori indiretti della GFR e non danno informazioni sullo stato metabolico di un animale.

2 www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_CAT_Treatment _Recommendations_2019

Nei gatti sono riconosciute alterazioni del metabolismo minerale associate a malattia renale cronica (MRC-MBD), determinanti squilibri a livello di ormone paratiroideo (PTH), fattore di crescita dei fibroblasti-23 (FGF23), 25-diidrossivitamina D, calcio e fosforo ematici, accompagnati da osteodistrofia renale e calcificazione vascolare/dei tessuti molli. Né la creatinina né l’SDMA, da sole, possono dare informazioni sulla presenza di MRC-MBD, e sono pertanto necessarie ulteriori ricerche per valutare gli squilibri nell'omeostasi del fosforo eventualmente presenti già in stadio 1, nonché il ruolo della misurazione dei marker (come ad esempio FGF23) nel determinare quali gatti richiedano un intervento clinico sotto forma di modifica alimentare. Attualmente, non è disponibile in commercio un metodo per la valutazione dell’FGF23.

La malattia renale cronica ha una prevalenza significativa nella popolazione felina ed è una delle principali cause di morte nei gatti anziani. Una diagnosi precoce è chiaramente vantaggiosa, poiché permette uno stretto monitoraggio della progressione e l'uso tempestivo di adeguati interventi terapeutici. L'utilizzo della concentrazione di creatinina sierica rimane la valutazione più comune della funzionalità renale, ma misurare l’SDMA può aiutare a rilevare i primi segni di MRC, alcuni mesi prima dell'aumento della creatinina. Tuttavia, una diagnosi precoce accurata richiede l'uso combinato di creatinina plasmatica o sierica, concentrazioni di SDMA ed esame delle urine, poiché non è appropriato considerare un singolo parametro isolato: nessun singolo test è specifico e sensibile al 100%.


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Jonathan Elliott

Jonathan Elliott

Dopo essersi laureato nel 1985 presso la facoltà di Medicina Veterinaria della Cambridge University, il Professor Elliott ha completato un internship Scopri di più

Hannah J. Sargent

Hannah J. Sargent

La Dr.ssa Hannah Sargent ha conseguito la laurea presso l’RVC nel 2013. Dopo aver svolto un internship rotazionale sui piccoli animali della Scopri di più

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