Proteinuria renale felina

Introduzione

La proteinuria nel gatto ha un’eziologia multifattoriale e può essere dovuta a patologie prerenali, renali o post-renali, o anche verificarsi a causa di alterazioni transitorie della fisiologia renale (proteinuria funzionale). La proteinuria è da monitorare con attenzione in quanto si associa allo sviluppo di azotemia in gatti anziani, ed è considerata un fattore di rischio indipendente per la sopravvivenza nei gatti con malattia renale cronica (MRC) 1 2. La proteinuria renale persistente è di particolare importanza clinica e viene definita come “presenza di quantità anomale di proteine nelle urine che compare secondariamente ad uno stato patologico dei tubuli renali, glomeruli e/o dello spazio interstiziale”. Poiché la proteinuria è associata a esito infausto nei gatti, è importante per i Medici Veterinari diagnosticarla e trattarla nel momento strategico. Questo articolo offre un aggiornamento sull'attuale comprensione dell'eziologia della proteinuria renale nei gatti, delinea l'approccio clinico alla diagnosi, e presenta le strategie di gestione attualmente disponibili.

Confermare la proteinuria

Per confermare una proteinuria persistente occorrono due campioni di urina prelevati in tempi diversi; è essenziale che il sedimento sia inattivo e che il paziente sia stabile al momento del prelievo. In alcuni casi, la proteinuria si associa a segni clinici di ipoalbuminemia (edema periferico, versamento cavitario), e possono essere necessari una valutazione e un trattamento immediati. Nella maggior parte dei casi, una volta confermata una proteinuria persistente mediante Dipstick o test turbidimetrico con acido solfosalicilico, è necessario quantificarla utilizzando il rapporto proteine urinarie/creatinina urinaria (UPC), un test quantitativo che misura le proteine urinarie totali rapportate alla creatinina escreta con le urine. Secondo le linee guida dell'International Renal Interest Society (IRIS), i gatti si possono classificare come non proteinurici (UPC < 0,2), proteinurici borderline (UPC 0,2-0,4) o proteinurici (UPC > 0,4), basandosi sempre su due o più campioni urinari 3. I gatti con proteinuria persistente (UPC > 0,4) devono essere sempre sottoposti ad ulteriori indagini.

Diagnosi di proteinuria

Dopo aver determinato il grado di proteinuria, si devono valutare le diverse cause di proteinuria (prerenale, post-renale e funzionale) (Tabella 1). La proteinuria prerenale si verifica in presenza di quantità aumentate di proteine a basso peso molecolare nella circolazione sistemica, che sovraccaricano i glomeruli e non riescono ad essere completamente riassorbite dai tubuli renali. La proteinuria post-renale si verifica quando viene compromessa la barriera tissutale degli ureteri, della vescica, dell'uretra o del tratto genitale, consentendo alle proteine plasmatiche di venire escrete con l'urina. La proteinuria funzionale è dovuta ad alterazioni della fisiologia renale: la causa meglio documentata nei gatti è rappresentata dall'ipertensione sistemica, secondaria a un'altra malattia o idiopatica 4.

Se sono state escluse le cause di proteinuria prerenale, post-renale e funzionale, ciò deve indirizzare verso la proteinuria renale patologica. La proteinuria renale può avere origine tubulare o glomerulare, oppure essere una miscela di entrambe. La proteinuria glomerulare è la forma più comune nei gatti 5 e va sospettata con UPC > 1,0, sebbene un valore UPC più basso non escluda una glomerulopatia 6. Può essere poi ulteriormente classificata come causata da una glomerulonefrite da immunocomplessi o non da immunocomplessi in base alla presenza o assenza di immunocomplessi depositati nei glomeruli. Per la diagnosi, è necessario sottoporre le biopsie renali ad analisi con immunofluorescenza e microscopia elettronica a trasmissione.

La MRC è la causa più comune di proteinuria renale non da immunocomplessi. In base alla gel elettroforesi, nei gatti con MRC la proteinuria glomerulare è la più comune, seguita dalla proteinuria mista e dalla proteinuria di origine tubulare 7. Questi riscontri sono compatibili con alterazioni aspecifiche che interessano sia i tubuli che i glomeruli e che si osservano all'istopatologia renale nei gatti con MRC 8. È importante sottolineare che la proteinuria tubulare può verificarsi anche in gatti con MRC in stadio IRIS 1 senza azotemia, un quadro compatibile con il danno tubulare che si verifica all'inizio del processo patologico. Altre cause di proteinuria renale comprendono: neoplasia renale, displasia, glomerulosclerosi o atrofia e lesione renale acuta (AKI) secondaria a danno ipossico, ingestione di tossine (es. glicole etilenico, gigli) o pielonefrite. Disturbi renali ereditari, come ad esempio l'amiloidosi o la nefropatia policistica devono essere considerati nella diagnosi differenziali per la proteinuria renale, in base al segnalamento e al sospetto clinico.

La glomerulonefrite da immunocomplessi è una malattia immunomediata caratterizzata dal deposito di immunocomplessi nei glomeruli renali. La sede in cui si depositano può variare: membrana basale glomerulare (glomerulonefropatia membranosa), superficie luminale delle pareti dei capillari (glomerulonefrite membranoproliferativa) o mesangio (glomerulonefrite mesangioproliferativa) (Figura 1). In questi casi, è importante testare i pazienti per le malattie infettive, e, in particolare, infezioni retrovirali. Un recente studio retrospettivo ha scoperto che i gatti con glomerulonefriti immunomediate presentavano UPC elevati (> 2) ed erano più giovani rispetto agli altri. Inoltre, un rapporto UPC > 3,8 è sensibile (91,9%) e specifico (93,5%) per la diagnosi di glomerulonefrite immunomediata 9. Contrariamente ai gatti con MRC, questi gatti presentano spesso ipoalbuminemia, versamenti cavitari o edema 5.

La Tabella 1 riassume i test diagnostici per la valutazione della proteinuria nel gatto. L'approccio diagnostico dipende dall'anamnesi, dal segnalamento, dall'esame obiettivo, e dal sospetto clinico. Per la diagnosi di glomerulonefrite immunomediata è fondamentale una biopsia renale analizzata mediante microscopia elettronica a trasmissione e immunofluorescenza (nonché microscopia ottica tradizionale) e va sospettata in tutti i gatti con proteinuria a rapida progressione e/o marcata. Le controindicazioni alla biopsia renale includono ipertensione non controllata, idronefrosi, anemia, coagulopatia, malattia renale cistica e MRC in stadio terminale (creatinina > 5 mg/dL-442 µmol/L).

Terapia

Che si parli di proteinuria prerenale, post-renale o funzionale, è sempre necessario affrontare la condizione sottostante. In caso di proteinuria renale, il trattamento può includere una combinazione di modulanti del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), gestione dietetica, e (quando appropriato) farmaci immunosoppressori.

Modulare il RAAS

Gestione nutrizionale

Esistono informazioni limitate sull'efficacia della gestione nutrizionale in gatti con proteinuria 12, sebbene uno studio abbia dimostrato che un alimento umido a contenuto proteico moderato (27,6% sulla sostanza secca) somministrato per un anno ha limitato la proteinuria e la progressione della lesione glomerulare rispetto ad un alimento umido con maggior tenore proteico (51,7% sulla sostanza secca) 13. Nei gatti con proteinuria è generalmente raccomandato fornire un alimento con tenore proteico adattato, monitorando eventuali segni di malnutrizione (anemia, ipoalbuminemia, perdita di peso, ipotrofia muscolare), specialmente dove l'appetito è ridotto.

Anche l'apporto calorico giornaliero deve essere attentamente monitorato, per prevenire l'ipotrofia muscolare e la perdita di peso che possono svilupparsi. All'inizio del processo patologico, se il gatto non è in grado di assumere calorie sufficienti in autonomia va considerato l'uso di un sondino esofagostomico. Se necessario, può essere utile rivedere lo stato di idratazione dell'animale, e affrontarlo utilizzando alimenti umidi liquidi commerciali (>70% di umidità), fluidoterapia sottocutanea o endovenosa, o posizionando un sondino esofagostomico.

Terapia immunosoppressiva

In base ai benefici osservati nel cane, nei casi di glomerulonefrite immunomediata (confermata da una biopsia renale), con proteinuria grave, persistente o progressiva, si raccomanda l’uso di una terapia immunosoppressiva in assenza di controindicazioni 14. In uno studio su gatti con glomerulonefrite immunomediata sottoposti a immunosoppressione è stata evidenziata una maggior sopravvivenza, con un tempo mediano di sopravvivenza di 204 giorni (tempo mediano di sopravvivenza senza terapia 34 giorni) 5. La monoterapia con micofenolato (8-10 mg/kg PO q12) è il farmaco di prima scelta, associabile, in casi gravi, a dosi di prednisolone a scalare. Il micofenolato è ben tollerato nei gatti, sebbene gli animali debbano essere attentamente monitorati per gli eventuali effetti indesiderati: segni gastrointestinali (soprattutto, diarrea), mielosoppressione ed infezioni 15. L'effetto del trattamento può richiedere fino a 8-12 settimane.

Monitoraggio della proteinuria

Dopo aver iniziato o modificato ogni terapia con ACE inibitori o ARB, è necessario misurare, entro 7 giorni, la pressione sistemica ed i livelli sierici di creatinina e potassio. L’esame delle urine e l’UPC vanno ricontrollati dopo 4-6 settimane, per monitorare l'efficacia del trattamento. Dopo aver stabilito la dose, il monitoraggio di routine va effettuato ogni 3-6 mesi nel paziente stabile.

Sebbene la variazione biologica del rapporto UPC nei gatti non sia nota, in base agli studi condotti sul cane sappiamo che il valore può cambiare nel tempo del 35-80%, a seconda della gravità della proteinuria. I valori di UPC tendono a essere più alti nei campioni raccolti in clinica, rispetto a quelli raccolti a casa 16. Inoltre, l'UPC può essere falsamente aumentato in presenza di contaminazione eritrocitaria macroscopica, come può accadere in urine di gatto prelevate per cistocentesi. Pertanto, l'UPC deve essere valutato su un campione di urina con sedimento inattivo raccolto utilizzando sempre lo stesso metodo (minzione spontanea o cistocentesi). Date le variazioni significative da un giorno all'altro, per determinare l'efficacia del trattamento può essere necessario registrare il trend dell'UPC: l'obiettivo della terapia è una riduzione costante dell'UPC di almeno il 50%.

La proteinuria è un riscontro clinicamente significativo e, prima del trattamento, va indagata la sua origine. La nefropatia cronica è la causa più comune di proteinuria renale nei gatti e può verificarsi anche in stadio precoce. La glomerulonefrite immunomediata è spesso alla base della proteinuria nel gatto, specialmente in animali giovani o in quelli con proteinuria significativa e/o infezioni retrovirali. Per determinare l'efficacia del trattamento, è necessario monitorare l'UPC utilizzando un metodo di raccolta del campione di urina che resti costante nel tempo.

Gestione nutrizionale

Esistono informazioni limitate sull'efficacia della gestione nutrizionale in gatti con proteinuria 12, sebbene uno studio abbia dimostrato che un alimento umido a contenuto proteico moderato (27,6% sulla sostanza secca) somministrato per un anno ha limitato la proteinuria e la progressione della lesione glomerulare rispetto ad un alimento umido con maggior tenore proteico (51,7% sulla sostanza secca) 13. Nei gatti con proteinuria è generalmente raccomandato fornire un alimento con tenore proteico adattato, monitorando eventuali segni di malnutrizione (anemia, ipoalbuminemia, perdita di peso, ipotrofia muscolare), specialmente dove l'appetito è ridotto.

Anche l'apporto calorico giornaliero deve essere attentamente monitorato, per prevenire l'ipotrofia muscolare e la perdita di peso che possono svilupparsi. All'inizio del processo patologico, se il gatto non è in grado di assumere calorie sufficienti in autonomia va considerato l'uso di un sondino esofagostomico. Se necessario, può essere utile rivedere lo stato di idratazione dell'animale, e affrontarlo utilizzando alimenti umidi liquidi commerciali (>70% di umidità), fluidoterapia sottocutanea o endovenosa, o posizionando un sondino esofagostomico.

Terapia immunosoppressiva

In base ai benefici osservati nel cane, nei casi di glomerulonefrite immunomediata (confermata da una biopsia renale), con proteinuria grave, persistente o progressiva, si raccomanda l’uso di una terapia immunosoppressiva in assenza di controindicazioni 14. In uno studio su gatti con glomerulonefrite immunomediata sottoposti a immunosoppressione è stata evidenziata una maggior sopravvivenza, con un tempo mediano di sopravvivenza di 204 giorni (tempo mediano di sopravvivenza senza terapia 34 giorni) 5. La monoterapia con micofenolato (8-10 mg/kg PO q12) è il farmaco di prima scelta, associabile, in casi gravi, a dosi di prednisolone a scalare. Il micofenolato è ben tollerato nei gatti, sebbene gli animali debbano essere attentamente monitorati per gli eventuali effetti indesiderati: segni gastrointestinali (soprattutto, diarrea), mielosoppressione ed infezioni 15. L'effetto del trattamento può richiedere fino a 8-12 settimane.

Monitoraggio della proteinuria

Dopo aver iniziato o modificato ogni terapia con ACE inibitori o ARB, è necessario misurare, entro 7 giorni, la pressione sistemica ed i livelli sierici di creatinina e potassio. L’esame delle urine e l’UPC vanno ricontrollati dopo 4-6 settimane, per monitorare l'efficacia del trattamento. Dopo aver stabilito la dose, il monitoraggio di routine va effettuato ogni 3-6 mesi nel paziente stabile.

Sebbene la variazione biologica del rapporto UPC nei gatti non sia nota, in base agli studi condotti sul cane sappiamo che il valore può cambiare nel tempo del 35-80%, a seconda della gravità della proteinuria. I valori di UPC tendono a essere più alti nei campioni raccolti in clinica, rispetto a quelli raccolti a casa 16. Inoltre, l'UPC può essere falsamente aumentato in presenza di contaminazione eritrocitaria macroscopica, come può accadere in urine di gatto prelevate per cistocentesi. Pertanto, l'UPC deve essere valutato su un campione di urina con sedimento inattivo raccolto utilizzando sempre lo stesso metodo (minzione spontanea o cistocentesi). Date le variazioni significative da un giorno all'altro, per determinare l'efficacia del trattamento può essere necessario registrare il trend dell'UPC: l'obiettivo della terapia è una riduzione costante dell'UPC di almeno il 50%.

La proteinuria è un riscontro clinicamente significativo e, prima del trattamento, va indagata la sua origine. La nefropatia cronica è la causa più comune di proteinuria renale nei gatti e può verificarsi anche in stadio precoce. La glomerulonefrite immunomediata è spesso alla base della proteinuria nel gatto, specialmente in animali giovani o in quelli con proteinuria significativa e/o infezioni retrovirali. Per determinare l'efficacia del trattamento, è necessario monitorare l'UPC utilizzando un metodo di raccolta del campione di urina che resti costante nel tempo.