Renale Proteinurie bei Katzen

Einleitung

Die Ätiologie der Proteinurie bei Katzen ist multifaktorieller Natur. Mögliche Ursachen sind prärenale, renale oder postrenale Erkrankungen oder es handelt sich um die Folge einer vorübergehend veränderten renalen Physiologie (funktionelle Proteinurie). Eine Proteinurie stellt sowohl für Tierärzte als auch für Katzenbesitzer ein Problem dar, da sie bei geriatrischen Katzen mit der Entwicklung einer Azotämie einhergeht und bei Katzen mit chronischer Nierenerkrankung (CNE) ein unabhängiger Risikofaktor für das Überleben ist 1 2. Eine persistierende renale Proteinurie ist von besonderer klinischer Relevanz und wird definiert als abnorme Mengen Protein im Harn infolge einer Erkrankung der Tubuli, der Glomerula und/oder des interstitiellen Raums der Nieren. Da Proteinurie bei Katzen mit negativen Outcomes assoziiert ist, muss dieser Befund stets auf systematische und strategische Art und Weise diagnostisch angegangen und behandelt werden. Dieser Artikel liefert ein Update unseres gegenwärtigen Verständnisses der Ätiologie der renalen Proteinurie bei Katzen, erläutert die klinische Herangehensweise an die Diagnose und beleuchtet schließlich die aktuell verfügbaren Behandlungsstrategien.

Dokumentation der Proteinurie

Die Bestätigung einer persistierenden Proteinurie erfolgt mit Hilfe von zwei zu unterschiedlichen Zeitpunkten entnommenen Harnproben. Um die Genauigkeit der Ergebnisse sicherzustellen, müssen die Proben ein inaktives Harnsediment aufweisen, und der Patient muss zum Zeitpunkt der Beprobung klinisch stabil sein. In einigen Fällen kann eine Proteinurie zusammen mit klinischen Symptomen einer Hypalbuminämie (peripheres Ödem, Körperhöhlenergüsse) festgestellt werden. In einem solchen Szenario können eine sofortige weiterführende Evaluierung und Behandlung des Patienten erforderlich sein. Sobald die Persistenz der Proteinurie mit Hilfe von Harnteststreifen (Dipstick) oder eines turbidimetrischen Tests (Sulfosalicylsäure) bestätigt ist, erfolgt im nächsten Schritt die Ermittlung der Magnitude der Proteinurie durch Bestimmung des Protein/Kreatinin-Verhältnisses im Harn (UPC). Hierbei handelt es sich um einen quantitativen Test, der das Gesamtprotein im Harn misst. Basierend auf den Leitlinien der International Renal Interest Society (IRIS) werden Katzen als nicht-proteinurisch (UPC < 0,2), grenzwertig proteinurisch (UPC 0,2-0,4) oder proteinurisch (UPC > 0,4) klassifiziert, auch hier wieder idealerweise anhand von zwei oder mehr, zu unterschiedlichen Zeitpunkten entnommenen, Harnproben 3. Bei Katzen mit persistierender Proteinurie (UPC > 0,4) sollten immer weiterführende Untersuchungen eingeleitet werden.

Diagnostische Aufarbeitung der Proteinurie

Nach der Bestimmung des Grades der Proteinurie sollten im nächsten Schritt die verschiedenen potenziellen Ursachen einer prärenalen, einer postrenalen und einer funktionellen Proteinurie abgeklärt werden (Tabelle 1). Eine prärenale Proteinurie tritt auf, wenn in der systemischen Zirkulation erhöhte Mengen kleiner Proteine vorhanden sind, die die Glomerula überlasten und in den Nierentubuli nicht vollständig reabsorbiert werden können. Eine postrenale Proteinurie entsteht, wenn die Gewebebarriere der Harnleiter, der Harnblase, der Harnröhre oder des Genitaltraktes geschädigt ist, so dass Plasmaproteine in den Harn übertreten können. Die Ursache einer funktionellen Proteinurie liegt in einer veränderten Nierenphysiologie. Die bei Katzen am besten dokumentierte Ursache einer funktionellen Proteinurie ist eine systemische Hypertonie, entweder infolge einer primär zugrundeliegenden Erkrankung oder idiopathischer Natur bei älteren Katzen 4.

Wenn eine prärenale, eine postrenale und eine funktionelle Proteinurie differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden konnten, sollte der behandelnde Tierarzt in Richtung einer pathologischen renalen Proteinurie denken. Eine renale Proteinurie ist entweder tubulären oder glomerulären Ursprungs oder eine Mischung aus beidem. Die glomeruläre Proteinurie ist die häufigste Form bei proteinurischen Katzen 5 und sollte bei jeder Katze mit UPC > 1,0 ganz oben auf der Liste der Differenzialdiagnosen stehen, obgleich niedrigere UPC-Werte eine glomeruläre Erkrankung nicht ausschließen können 6. Auf der Grundlage des Vorhandenseins oder Fehlens von Immunkomplexablagerungen in den Glomerula kann eine glomeruläre Proteinurie weiter klassifiziert werden als Immunkomplex-Glomerulonephritis (ICGN) oder als Nicht-Immunkomplex-Glomerulonephritis (non-ICGN); Der Nachweis dieser Ablagerungen erfolgt mit Hilfe von Nierenbiopsieproben, die mittels Immunfluoreszenz und Transmissionselektronenmikroskopie untersucht werden.

CNE ist die häufigste Ursache der non-ICGN renalen Proteinurie. Mit Hilfe der Gelelektrophorese wurde festgestellt, dass die glomeruläre Proteinurie die häufigste Form der Proteinurie bei Katzen mit CNE ist, gefolgt von der gemischten Proteinurie und der tubulären Proteinurie 7. Diese Befunde stimmen überein mit den unspezifischen Veränderungen von Tubuli und Glomerula, die man bei der histopathologischen Untersuchung von Nieren bei Katzen mit CNE findet 8. Zu beachten ist ferner, dass eine tubuläre Proteinurie auch bei Katzen mit nicht-azotämischer CNE (IRIS-Stadium1) auftreten kann, was wiederum übereinstimmt mit dem histologischen Befund der tubulären Schäden, die im frühen Krankheitsprozess der CNE nachzuweisen sein können. Weitere mögliche Ursachen einer renalen Proteinurie sind renale Neoplasien, eine renale Dysplasie, eine glomeruläre Sklerose oder Atrophie oder eine akute Niereninsuffizienz infolge einer hypoxischen Schädigung, einer Toxinaufnahme (z. B. Ethylenglykol, Lilien) oder einer Pyelonephritis. Je nach Signalement des Patienten oder klinischem Verdachtsindex sollten darüber hinaus auch erbliche Nierenerkrankungen wie die Amyloidose und die polyzystische Nierenerkrankung als Differenzialdiagnosen einer renalen Proteinurie in Betracht gezogen werden.

Die ICGN ist eine immunvermittelte Erkrankung, bei der Immunkomplexe in den renalen Glomerula abgelagert werden. Diese Ablagerungen zeigen variierende Lokalisationen und können in der glomerulären Basalmembran (membranöse Glomerulonephropathie), an den luminalen Oberflächen der Kapillarwände (membranoproliferative Glomerulonephritis) und im Mesangium (mesangioproliferative Glomerulonephritis) vorkommen (Abbildung 1). Katzen mit ICGN sollten immer auf Infektionskrankheiten getestet werden, insbesondere auf Retrovirusinfektionen. In einer jüngsten retrospektiven Studie zeigten Katzen mit ICGN hohe UPC-Verhältnisse (> 2) und waren jünger als Katzen mit non-ICGN. Ein UPC-Verhältnis von > 3,8 besitzt zudem eine hohe Sensitivität (91,9 %) und eine hohe Spezifität (93,5 %) für ICGN bei Katzen 9. Im Unterschied zu Katzen mit CNE leiden Katzen mit ICGN oft auch unter einer Hypalbuminämie und können in der Folge Körperhöhlenergüsse und eindrückbare Ödeme entwickeln 5.

(Tabelle 1) fasst die im Rahmen der Evaluierung einer Proteinurie bei einer Katze in Erwägung zu ziehenden diagnostischen Tests zusammen. Im Einzelfall richtet sich das diagnostische Vorgehen nach dem Vorbericht, dem Signalement, den Befunden der klinischen Untersuchung und den klinischen Verdachtsdiagnosen. Die endgültige Diagnose einer ICGN basiert auf einer Nierenbiopsie mit Transmissionselektronenmikroskopie und Immunfluoreszenz (ebenso wie einer Lichtmikroskopie). Nierenbiopsien sollten grundsätzlich bei jeder Katze mit schnell fortschreitender und/oder stark ausgeprägter Proteinurie in Betracht gezogen werden. Kontraindikationen für eine Nierenbiopsie sind eine nicht kontrollierte Hypertonie, eine Hypernephrose, eine Anämie, eine Koagulopathie, zystische Nierenerkrankungen und eine Endstadium-CNE mit Kreatininwerten > 5 mg/dl (> 442 µmol/l).

Behandlung

Bei prärenaler, postrenaler und funktioneller Proteinurie sollte die Behandlung in erster Linie auf die zugrundeliegende Erkrankung ausgerichtet werden. Bei Katzen mit renaler Proteinurie umfasst die Therapie eine Kombination aus Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS), diätetischem Management und (je nach Indikation) immunsuppressiven Arzneimitteln.

Hemmung des RAAS

Diätetisches Management

Über die Wirksamkeit diätetischer Maßnahmen bei Katzen mit Proteinurie liegen nur wenige Daten vor 12. Eine Studie zeigte jedoch, dass eine über einen Zeitraum von einem Jahr gefütterte Feuchtnahrung mit moderatem Proteingehalt (27,6 % auf Basis der Trockenmasse) bei Katzen zu einer Begrenzung von Proteinurie und glomerulärer Schäden führt im Vergleich zu einer Feuchtnahrung mit hohem Proteinanteil (51,7 % auf Basis der Trockenmasse) 13. Allgemein wird für Katzen mit Proteinurie eine Nahrung mit modifiziertem Proteingehalt empfohlen, diese Patienten sollten jedoch regelmäßig auf klinische und körperliche Anzeichen einer Proteinmalnutrition (Anämie, Hypalbuminämie, Gewichtsverlust, Muskelschwund, insbesondere bei reduziertem Appetit) überwacht werden.

Auch die tägliche Kalorienaufnahme dieser Katzen sollte eng überwacht werden, um Muskelschwund und Gewichtsverlust zu vermeiden, die sich im Falle einer energetischen Malnutrition entwickeln können. Ist die Katze nicht in der Lage, aus eigenem Antrieb ausreichend Kalorien aufzunehmen, sollte eine Ösophagostomiesonde für eine unterstützte Ernährung bereits früh im Krankheitsverlauf in Erwägung gezogen werden. Falls erforderlich, sollte auch der Hydratationsstatus des Patienten evaluiert und gegebenenfalls therapeutisch in Angriff genommen werden, entweder mit Hilfe von Feuchtnahrung (>70 % Feuchtigkeit) oder über eine subkutane bzw. intravenöse Flüssigkeitstherapie oder mit Hilfe einer Ösophagostomiesonde.

Immunsuppressiva

Auf der Grundlage der bei Hunden nachgewiesenen Vorteile wird eine immunsuppressive Therapie bei Katzen mit einer via Nierenbiopsie bestätigten ICGN mit hochgradiger, persistierender oder fortschreitender Proteinurie empfohlen, wenn keine Kontraindikationen für eine Immunsuppression vorliegen 14. In einer Studie wurde ein statistischer Trend beobachtet, der zeigt, dass mit Immunsuppressiva behandelte ICGN-Katzen länger lebten, mit einer medianen Überlebenszeit von 204 gegenüber 34 Tagen 5. Die immunsuppressive Behandlung der Wahl ist eine Monotherapie mit Mycophenolat Mofetil (8-10 mg/kg PO alle 12 Std.). In hochgradigen Fällen kann diese Monotherapie mit einer kurzzeitigen ausschleichenden Prednisolonbehandlung kombiniert werden. Mycophenolat Mofetil wird von Katzen gut vertragen, behandelte Tiere sollten jedoch eng auf Nebenwirkungen überwacht werden, wie zum Beispiel gastrointestinale Symptome (insbesondere Diarrhoe), Knochenmarksuppression und Infektionen 15. Die erforderliche Behandlungsdauer kann 8-12 Wochen betragen.

Überwachung der Proteinurie

Innerhalb von sieben Tagen nach Einleitung der RAAS-Hemmung oder nach einer Änderung der Dosierung sollten der Blutdruck, die Serumkreatininkonzentration und das Serumkalium gemessen werden. Eine Harnanalyse mit Bestimmung des UPC-Verhältnisses sollte vier bis sechs Wochen später durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen. Nach erfolgreicher Etablierung der Erhaltungsdosierung wird bei einem stabilen Patienten eine routinemäßige Kontrolle alle drei bis sechs Monate empfohlen.

Über die biologische Variation des UPC-Verhältnisses bei Katzen ist zwar nur wenig bekannt, man geht auf der Grundlage von Studien bei Hunden aber davon aus, dass das UPC-Verhältnis über die Zeit um 35- 80 % variieren kann, abhängig vom Schweregrad der Proteinurie. Tendenziell scheinen die UPC-Werte in Proben, die in der Klinik genommen werden, höher zu sein als in zu Hause gewonnenen Harnproben 16. Zudem kann das UPC-Verhältnis infolge einer makroskopischen Kontamination mit roten Blutkörperchen, die bei der Zystozentese einer Katze entstehen kann, falsch erhöht sein. Das UPC-Verhältnis sollte daher immer in Harnproben mit inaktivem Sediment gemessen werden, und die Harnproben sollten stets mit derselben Methode gewonnen werden (frei aufgefangener Spontanharn oder Zystozentese). Aufgrund der signifikanten Schwankungen von Tag zu Tag müssen unter Umständen längerfristige Trends des UPC-Verhältnisses beobachtet werden, um die Wirksamkeit der Behandlung aussagekräftig beurteilen zu können. Das Behandlungsziel bei Proteinurie ist aber immer eine konstante Reduzierung des UPC-Verhältnisses um mindestens 50 %.

Eine Proteinurie ist ein klinisch relevanter Befund, und vor Einleitung einer Behandlung sollte zunächst der Ursprung der Proteinurie ermittelt werden. Chronische Nierenerkrankung ist bei Katzen die häufigste Ursache einer renalen Proteinurie, die bereits in den frühen Stadien der Erkrankung auftreten kann. Häufig wird bei proteinurischen Katzen eine Immunkomplex-Glomerulonephritis festgestellt, insbesondere bei jüngeren Katzen und bei Katzen mit signifikanter Proteinurie oder Retrovirusinfektionen. Um die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen ist eine wiederholte Überwachung des UPC-Verhältnisses in stets mit derselben Methode gewonnenen Harnproben erforderlich.

Diätetisches Management

Über die Wirksamkeit diätetischer Maßnahmen bei Katzen mit Proteinurie liegen nur wenige Daten vor 12. Eine Studie zeigte jedoch, dass eine über einen Zeitraum von einem Jahr gefütterte Feuchtnahrung mit moderatem Proteingehalt (27,6 % auf Basis der Trockenmasse) bei Katzen zu einer Begrenzung von Proteinurie und glomerulärer Schäden führt im Vergleich zu einer Feuchtnahrung mit hohem Proteinanteil (51,7 % auf Basis der Trockenmasse) 13. Allgemein wird für Katzen mit Proteinurie eine Nahrung mit modifiziertem Proteingehalt empfohlen, diese Patienten sollten jedoch regelmäßig auf klinische und körperliche Anzeichen einer Proteinmalnutrition (Anämie, Hypalbuminämie, Gewichtsverlust, Muskelschwund, insbesondere bei reduziertem Appetit) überwacht werden.

Auch die tägliche Kalorienaufnahme dieser Katzen sollte eng überwacht werden, um Muskelschwund und Gewichtsverlust zu vermeiden, die sich im Falle einer energetischen Malnutrition entwickeln können. Ist die Katze nicht in der Lage, aus eigenem Antrieb ausreichend Kalorien aufzunehmen, sollte eine Ösophagostomiesonde für eine unterstützte Ernährung bereits früh im Krankheitsverlauf in Erwägung gezogen werden. Falls erforderlich, sollte auch der Hydratationsstatus des Patienten evaluiert und gegebenenfalls therapeutisch in Angriff genommen werden, entweder mit Hilfe von Feuchtnahrung (>70 % Feuchtigkeit) oder über eine subkutane bzw. intravenöse Flüssigkeitstherapie oder mit Hilfe einer Ösophagostomiesonde.

Immunsuppressiva

Auf der Grundlage der bei Hunden nachgewiesenen Vorteile wird eine immunsuppressive Therapie bei Katzen mit einer via Nierenbiopsie bestätigten ICGN mit hochgradiger, persistierender oder fortschreitender Proteinurie empfohlen, wenn keine Kontraindikationen für eine Immunsuppression vorliegen 14. In einer Studie wurde ein statistischer Trend beobachtet, der zeigt, dass mit Immunsuppressiva behandelte ICGN-Katzen länger lebten, mit einer medianen Überlebenszeit von 204 gegenüber 34 Tagen 5. Die immunsuppressive Behandlung der Wahl ist eine Monotherapie mit Mycophenolat Mofetil (8-10 mg/kg PO alle 12 Std.). In hochgradigen Fällen kann diese Monotherapie mit einer kurzzeitigen ausschleichenden Prednisolonbehandlung kombiniert werden. Mycophenolat Mofetil wird von Katzen gut vertragen, behandelte Tiere sollten jedoch eng auf Nebenwirkungen überwacht werden, wie zum Beispiel gastrointestinale Symptome (insbesondere Diarrhoe), Knochenmarksuppression und Infektionen 15. Die erforderliche Behandlungsdauer kann 8-12 Wochen betragen.

Überwachung der Proteinurie

Innerhalb von sieben Tagen nach Einleitung der RAAS-Hemmung oder nach einer Änderung der Dosierung sollten der Blutdruck, die Serumkreatininkonzentration und das Serumkalium gemessen werden. Eine Harnanalyse mit Bestimmung des UPC-Verhältnisses sollte vier bis sechs Wochen später durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen. Nach erfolgreicher Etablierung der Erhaltungsdosierung wird bei einem stabilen Patienten eine routinemäßige Kontrolle alle drei bis sechs Monate empfohlen.

Über die biologische Variation des UPC-Verhältnisses bei Katzen ist zwar nur wenig bekannt, man geht auf der Grundlage von Studien bei Hunden aber davon aus, dass das UPC-Verhältnis über die Zeit um 35- 80 % variieren kann, abhängig vom Schweregrad der Proteinurie. Tendenziell scheinen die UPC-Werte in Proben, die in der Klinik genommen werden, höher zu sein als in zu Hause gewonnenen Harnproben 16. Zudem kann das UPC-Verhältnis infolge einer makroskopischen Kontamination mit roten Blutkörperchen, die bei der Zystozentese einer Katze entstehen kann, falsch erhöht sein. Das UPC-Verhältnis sollte daher immer in Harnproben mit inaktivem Sediment gemessen werden, und die Harnproben sollten stets mit derselben Methode gewonnen werden (frei aufgefangener Spontanharn oder Zystozentese). Aufgrund der signifikanten Schwankungen von Tag zu Tag müssen unter Umständen längerfristige Trends des UPC-Verhältnisses beobachtet werden, um die Wirksamkeit der Behandlung aussagekräftig beurteilen zu können. Das Behandlungsziel bei Proteinurie ist aber immer eine konstante Reduzierung des UPC-Verhältnisses um mindestens 50 %.

Eine Proteinurie ist ein klinisch relevanter Befund, und vor Einleitung einer Behandlung sollte zunächst der Ursprung der Proteinurie ermittelt werden. Chronische Nierenerkrankung ist bei Katzen die häufigste Ursache einer renalen Proteinurie, die bereits in den frühen Stadien der Erkrankung auftreten kann. Häufig wird bei proteinurischen Katzen eine Immunkomplex-Glomerulonephritis festgestellt, insbesondere bei jüngeren Katzen und bei Katzen mit signifikanter Proteinurie oder Retrovirusinfektionen. Um die Wirksamkeit der Behandlung zu überprüfen ist eine wiederholte Überwachung des UPC-Verhältnisses in stets mit derselben Methode gewonnenen Harnproben erforderlich.