Detecção de doença renal crônica precoce em gatos

Introdução

Estima-se que a doença renal crônica tenha uma prevalência de até 32% em gatos com mais de 12 anos de idade 1. Também foi relatada como a segunda causa mais comum de morte em gatos com 5 anos de idade ou mais no Reino Unido 2. Em seres humanos, a doença renal crônica é reconhecida como um problema de saúde pública em nível global, e as estratégias para sua detecção precoce são fundamentais para enfrentar essa crise global. No entanto, o grande desafio para os médicos é formular um diagnóstico verdadeiro de doença renal crônica precoce, principalmente em função das limitações da creatinina sérica como marcador da taxa de filtração glomerular (TFG). Essa dificuldade é compartilhada em todo o mundo, tanto na medicina humana como na veterinária; para o médico-veterinário, o diagnóstico precoce da doença renal crônica felina seria de grande utilidade, pois facilitaria o acompanhamento da progressão da doença e a implementação de medidas terapêuticas apropriadas em tempo oportuno, bem como a detecção da doença renal primária subjacente para identificá-la e tratá-la em estágios iniciais. Graças à recente disponibilidade de novos biomarcadores – como a dimetilarginina simétrica (SDMA, sigla em inglês) – ou à utilização de outras estratégias que empregam algoritmos, acredita-se que seja possível identificar o gato com doença renal precoce. Dessa maneira, no futuro, as pesquisas permitirão um melhor entendimento dessa enfermidade, a fim de estabelecer as medidas terapêuticas adequadas e retardar a progressão da doença. O presente artigo resume brevemente os conhecimentos atuais sobre o diagnóstico precoce da doença renal crônica felina e sua aplicação na clínica veterinária.

Patogênese e etiologia da doença renal crônica felina

A doença renal crônica simplesmente é definida como “a presença de anormalidades funcionais ou estruturais persistentes em um ou ambos os rins”. Do ponto de vista histopatológico, as alterações mais frequentes são a inflamação tubulointersticial e a fibrose 3. Contudo, o termo “doença renal crônica” é inespecífico e não faz referência a um processo patológico subjacente, mas sim a uma síndrome heterogênea que pode ser definida como um declínio da função renal que persiste por no mínimo 3 meses. 

O modelo mais amplamente aceito do desenvolvimento da doença renal crônica felina descreve uma fase de iniciação, em que um ou mais fatores desencadeiam o dano renal, resultando na perda dos néfrons. Isso, por sua vez, leva à autoperpetuação da lesão nos rins, um processo denominado “progressão intrínseca” (Figura 1) 4. O conhecimento desses fatores desencadeantes pode ajudar o médico-veterinário na identificação apropriada dos gatos que devem passar por triagem em relação a essa doença. Entre os fatores de iniciação, encontram-se a doença renal primária (incluindo a lesão renal aguda), o envelhecimento e os fatores relacionados com o ambiente 4.

A doença renal primária pode ser classificada como adquirida ou congênita. A condição congênita mais frequente é a doença renal policística autossômica dominante que afeta o gato da raça Persa ou mestiço dessa raça em nível mundial. As condições adquiridas mais comuns que devem levantar suspeita em caso de doença renal crônica incluem: linfoma renal 3, pielonefrite bacteriana, urólitos no trato urinário superior, infecções virais crônicas (FIV, FeLV, PIF e morbilivírus felino) 4 e administração crônica de dietas desbalanceadas 5.

A lesão renal aguda pode ser definida como um declínio súbito da função dos rins, com consequente queda na taxa de filtração glomerular, na produção de urina e na função dos túbulos renais. A lesão renal aguda pode ser desencadeada por diversos tipos de insultos ou injúrias. Embora o papel da lesão renal aguda como fator desencadeante da doença renal crônica em gatos não tenha sido amplamente estudado, foi demonstrado em seres humanos que um episódio de lesão renal aguda aumenta o risco do desenvolvimento subsequente da doença renal crônica, e quanto maior a gravidade da lesão renal aguda, maior será o risco da doença renal crônica 6. Nos gatos, o dano renal pode ser causado por nefrotoxinas (p. ex., etilenoglicol), neoplasias, infecções, sepse ou – talvez o mais importante no contexto da doença renal crônica – por isquemia. Foi estabelecido que alterações tubulointersticiais semelhantes às da doença renal crônica felina ocorrem na fase tardia de recuperação de lesão renal aguda isquêmica induzida por meio experimental em gatos 7. Isso, portanto, apoia o fato de que a lesão renal aguda, especialmente do tipo isquêmico, induz a mecanismos de reparo mal-adaptativos que podem levar à doença renal crônica. Todavia, não foi estudada a possibilidade de que outras causas de lesão renal aguda desencadeiem uma resposta mal-adaptativa de reparo e subsequente doença renal crônica.

Na doença renal crônica felina, geralmente não é identificada uma única doença renal primária. Por isso, foi levantada a hipótese de que uma combinação de vários fatores, incluindo um ou vários episódios de lesão renal aguda, assim como fatores específicos do animal e fatores relacionados com o ambiente, atue de maneira cumulativa e inicie a doença renal crônica 4. Considerando o aumento na prevalência dessa doença em gatos de idade avançada 8 investigou-se a relação entre a doença renal crônica e o envelhecimento. As estimativas da prevalência de doença renal crônica em gatos com mais de 12 anos variam de 32% 1 a 42% 8. O fato de haver uma porcentagem de gatos geriátricos sem doença renal crônica é a prova de que essa doença pode ser evitada nesses animais de idade avançada; no entanto, foi levantada a hipótese de que o envelhecimento pode comprometer os mecanismos protetores dos rins, de tal forma que a probabilidade de recuperação da lesão renal seja menor. Também se especula que algumas das doenças mais frequentes em gatos idosos, como o hipertireoidismo 4, as doenças dentárias 9, hipertensão arterial 4 e a doença intestinal inflamatória  10, podem afetar adversamente os rins. Por fim, foi sugerido que a maior prevalência da doença renal crônica durante essas últimas décadas possa ser atribuída a mudanças do ambiente, incluindo alimentação, vacinação e efeitos do estresse ambiental. Por exemplo, em um estudo epidemiológico recente, foi observado que existe uma correlação entre a gravidade das doenças dentárias e o desenvolvimento de azotemia em gatos 9. Embora tenha sido determinado que a modificação da dieta pode retardar a evolução da doença renal crônica nos estágios 2 e 3 segundo a IRIS, não há evidências de que um alto nível de fósforo nos alimentos seja um fator desencadeante da doença renal crônica. Não obstante, em estudos recentes, foi observado que um possível fator de risco para a função renal em gatos adultos saudáveis seja a alimentação com altos níveis de fósforo na forma inorgânica 11. Há necessidade de mais estudos para entender melhor a importância do manejo e dos cuidados da espécie felina; entretanto, o conhecimento dos possíveis fatores desencadeantes pode ajudar o médico-veterinário a identificar corretamente os gatos com maior risco de desenvolver a doença renal crônica. 

Marcadores da taxa de filtração glomerular e da doença renal crônica

A taxa de filtração glomerular (TFG) corresponde ao volume do ultrafiltrado produzido nos néfrons de ambos os rins por unidade de tempo e está correlacionada com a massa renal funcional. O método mais preciso (exato) de avaliação da massa renal funcional disponível para os médicos-veterinários é a medição da depuração (clearance) plasmática de um marcador exógeno de filtração, como o ioexol. De modo geral, a estimativa da TFG por meio da medição de um marcador substituto, como a concentração de creatinina sérica, continua a ser o método mais útil de avaliar a função renal na clínica veterinária.

O principal desafio enfrentado pelos médicos-veterinários ao utilizar a creatinina sérica para o diagnóstico de doença renal precoce em gatos é a relação curvilínea existente entre a concentração de creatinina sérica e a TFG, conforme exibida na Figura 2. Portanto, é necessário que ocorra uma diminuição substancial da TFG para detectar um aumento significativo na concentração de creatinina sérica (e a consequente azotemia) no perfil bioquímico; por essa razão, a creatinina sérica é um indicador da TFG com pouca sensibilidade.

No início da doença renal crônica, o aumento da creatinina sérica é leve e, muitas vezes, ainda se encontra dentro do intervalo de referência do laboratório. O sistema de estadiamento da doença renal crônica segundo a IRIS define o estágio 1 como um paciente não azotêmico (concentração de creatinina sérica < 140 µmol/L, 1,6 mg/dL no gato) com a presença de alguma outra anormalidade renal, ou seja, capacidade persistentemente inadequada de concentração da urina sem uma causa extrarrenal identificável, alterações renais à palpação ou em técnicas de diagnóstico por imagem, proteinúria persistente de origem renal, resultados anormais na biopsia renal, ou aumento na concentração da creatinina sérica em amostras coletadas de forma seriada¹. Contudo, a identificação do gato nos estágios 1 e 2 segundo a IRIS (creatinina sérica entre 140-250 µmol/L, 1,6-2,8 mg/dL) pode ser um grande desafio quando os valores da creatinina se encontram dentro do intervalo de referência (e quando as informações sobre a tendência da creatinina não são dignas de nota); nesses casos, há necessidade de avaliação adicional para detectar outras evidências clínicas de doença renal crônica.

¹ www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_CAT_Treatment Recommendations_2019

Essa dificuldade pode ser ainda mais exacerbada por fatores extrarrenais, como massa muscular 12, idade e raça (p. ex., gato Sagrado da Birmânia) 13. Foi demonstrado que tais fatores influenciam os níveis de creatinina. Levando em conta essas limitações, é recomendável que a creatinina seja sempre mensurada em uma amostra de sangue obtida em jejum, interpretando os resultados com base na raça, na massa muscular e na idade do gato. 

Dadas as limitações da creatinina sérica como marcador de doença renal precoce, as pesquisas realizadas nos últimos anos se concentraram em novos biomarcadores de redução da TFG, bem como de danos tubulares e glomerulares, aos quais permitem a detecção de alterações no início da doença. O biomarcador mais facilmente acessível para os médicos-veterinários é a dimetilarginina simétrica (SDMA).

O que sabemos sobre a SDMA?

A dimetilarginina simétrica (SDMA) é uma forma metilada da arginina, encontrada em todas as proteínas intracelulares e liberada na circulação durante o catabolismo proteico. Noventa por cento da SDMA são excretados pelos rins, razão pela qual ela é considerada um marcador substituto da TFG 14. Desde 2015, um teste para quantificar a concentração de SDMA no soro ou no plasma por meio de um imunoensaio patenteado está disponível no mercado em muitos países. Esse imunoensaio demonstrou ter uma boa correlação com a cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massas, a metodologia considerada como o padrão de referência 15.

Há relatos de que a concentração de SDMA permite detectar uma redução da TFG antes que se observe uma elevação da concentração de creatinina sérica (com base no intervalo de referência estabelecido). Atualmente, a SDMA é reconhecida como uma ferramenta de triagem útil para a  detecção de doença renal crônica precoce. Em um estudo feito em uma colônia de 21 gatos geriátricos com doença renal crônica de ocorrência natural (espontânea), observou-se um aumento da concentração de SDMA acima de 14 µg/dL, 17 meses em média antes da elevação da creatinina acima do valor de referência de 186 µmol/L (2,1 mg/dL) em 17 dos 21 gatos 16.

Além disso, a SDMA também é descrita como um biomarcador de alta especificidade para detectar a redução da TFG e possivelmente menos influenciada por fatores extrarrenais, em comparação à creatinina. Embora se possa esperar uma pequena variabilidade biológica e individual diária, há evidências de que a SDMA não é significativamente influenciada pela massa muscular 16 17 ou pela ingestão recente de proteínas 17. Foi demonstrado que a idade e a raça exercem algum efeito sobre as concentrações de SDMA; por isso, há pesquisas em andamento para estabelecer os intervalos de referência específicos para a idade e a raça. Hoje em dia, sabe-se que uma concentração de SDMA de até 16 µg/dL pode refletir uma função renal normal no gato jovem 18; além disso, foi descrito um maior nível de SDMA no gato da raça Sagrado da Birmânia. O intervalo de referência específico sugerido para essa raça é de 3,5-18,7 µg/dL.

Como a SDMA é um biomarcador relativamente novo, ainda está se investigando a possível influência de fatores extrarrenais nas concentrações circulantes desse biomarcador; mais especificamente, é importante que o médico-veterinário leve em consideração a influência da administração de fármacos e da existência de doenças concomitantes. Foi descrito que a presença ou ausência de doença mixomatosa da valva mitral (também conhecida como mixomatose mitral) e os sinais de insuficiência cardíaca congestiva, bem como o tratamento farmacológico dessa insuficiência, não estão relacionados com as concentrações séricas da SDMA em cães 19. Embora a doença mixomatosa da valva mitral seja específica para a espécie canina, também foi relatado que a miocardiopatia hipertrófica felina não afeta a concentração de SDMA 20, o que é uma prova preliminar de que a doença cardíaca não influencia os níveis desse biomarcador nas diferentes espécies. Em um estudo em cães, foi relatado que a presença de alta carga tumoral, sem redução da função renal, pode gerar um aumento da SDMA 21, e, até que sejam realizados mais estudos, deve-se presumir que o mesmo também ocorra em gatos. Existem evidências preliminares de que a nefrolitíase felina pode ocasionar um aumento na concentração de SDMA acima do intervalo de referência, embora isso possa ser atribuído à alteração precoce da função renal, e não a um fator extrarrenal. Por outro lado, foi descrita uma diminuição significativa na concentração de SDMA em gatos com diabetes mellitus submetidos à insulinoterapia 20 e naqueles com hipertireoidismo sem tratamento 22. Esses achados devem ser levados em consideração ao avaliar a função renal em gatos com essas endocrinopatias. No estudo conduzido em gatos hipertireóideos, a sensibilidade da SDMA para prever o desenvolvimento de azotemia após o tratamento do hipertireoidismo foi baixa (33,3%), embora a especificidade fosse muito elevada (97,7%). Isso sugere que um aumento da SDMA antes do tratamento para o hipertireoidismo seja um bom indicador de azotemia pós-terapia, mas a concentração normal desse biomarcador não descarta a doença.

Marcadores de lesão glomerular e tubular

Enquanto a concentração da creatinina sérica e o nível da SDMA são marcadores substitutos da função renal (ou seja, da TFG), os marcadores urinários podem indicar lesão ou disfunção glomerular ou tubular. Na medicina veterinária, foram identificados diversos marcadores desse tipo.

A proteinúria é um marcador de lesão ou disfunção glomerular ou tubular utilizado com bastante frequência. Para a identificação de rotina da presença de proteinúria em clínicas veterinárias, empregam-se fitas reagentes colorimétricas que detectam a albumina na urina (Figura 3); no entanto, vale ressaltar que, no gato, são frequentes os falso-negativos e, em particular, os falso-positivos. Quando se detecta proteinúria em uma tira reagente de imersão na urina, devem-se descartar as causas pré- e pós-renais, como hemoglobinúria ou infecção do trato urinário; além disso, deve-se quantificar a proteinúria, utilizando a relação proteína:creatinina urinária, o método de eleição. Uma vez confirmada a persistência da proteinúria, deve-se realizar o estadiamento da doença renal crônica, seguindo as diretrizes da IRIS. Até mesmo uma leve proteinúria (i. e., de baixa magnitude) está associada ao desenvolvimento de azotemia, o que destaca a importância de incluir a urinálise na avaliação e triagem de gatos com possível doença renal crônica precoce (Figura 4).

A proteinúria pode ser consequência da sobrecarga (aumento da perda de proteínas através do glomérulo) ou do mau funcionamento (perda da capacidade das células tubulares de reabsorver as proteínas filtradas) do sistema renal responsável pelo controle das proteínas. No rim saudável, as proteínas de baixo peso molecular (< 40 KDa) podem atravessar livremente a barreira de filtração glomerular, enquanto as de peso molecular intermediário (40-69 KDa) têm uma permeabilidade variável em função de sua carga; já as proteínas de alto peso molecular (> 70 kDa) geralmente são bloqueadas por essa barreira em virtude de seu tamanho. As células tubulares proximais saudáveis reabsorvem as proteínas que passaram para o espaço tubular. Tal reabsorção acontece via endocitose mediada por receptores. Em caso de dano glomerular, a permeabilidade da barreira de filtração aumenta, o que se traduz na presença de uma proteinúria significativa. O dano tubular também pode resultar em proteinúria como consequência de uma combinação de fatores, como extravasamento de proteínas a partir das células tubulares lesionadas, diminuição da reabsorção de proteínas, e suprarregulação das proteínas envolvidas no dano e reparo. No futuro, além da albuminúria, é provável que sejam utilizadas outras proteínas de peso molecular baixo ou intermediário como marcadores da doença renal crônica precoce. Em um estudo, foi observado que a concentração de transferrina, cujo peso molecular é semelhante ao da albumina, embora seu ponto isoelétrico seja diferente, era muito baixa na urina de gatos normais, mas aumentava na urina daqueles com doença renal crônica aparentemente saudáveis ou em estágio 1; nesses gatos, foi confirmada uma nefrite intersticial crônica por meio de biopsia renal. Isso sugere que a transferrina possa ser um marcador muito específico de lesão renal precoce 23. Atualmente, estão sendo investigadas proteínas de baixo peso molecular, como a proteína de ligação ao retinol e a lipocalina associada à gelatinase de neutrófilos.

O estudo do proteoma urinário oferece a possibilidade de identificar proteínas de baixo peso molecular que podem facilitar o diagnóstico precoce da doença renal crônica no gato 24. Antes que esses testes estejam disponíveis no mercado para as clínicas veterinárias, há necessidade de mais estudos longitudinais prospectivos para identificar e validar os marcadores urinários da doença renal crônica precoce no gato.

Diagnóstico da doença renal crônica e aprendizagem automática

Na medicina humana, foram desenvolvidos modelos de aprendizagem automática que utilizam algoritmos para analisar os dados e avaliar o risco do paciente, além de prever o prognóstico em nível individual e recomendar tratamentos personalizados. É provável que, no futuro, esses modelos também sejam aplicados na medicina veterinária com a mesma finalidade. Recentemente, foi utilizada a aprendizagem automática para desenvolver um algoritmo que combina a idade e a densidade urinária, bem como a creatinina e ureia séricas, de amostras obtidas em pelo menos três ocasiões durante os check-ups de saúde de rotina para prever o risco do desenvolvimento de doença renal crônica azotêmica dentro de um ano 25. Curiosamente, esse estudo relatou que o algoritmo apresentou uma especificidade acima de 99% e uma sensibilidade de 63% para prever os gatos com risco de doença renal crônica um ano antes de a condição ser diagnosticada por métodos mais convencionais. 

Diagnóstico da doença renal crônica precoce na clínica

Apresentação clínica

Os gatos nos últimos estágios da doença renal crônica – ou seja, no estágio 2 mais avançado e nos estágios 3 e 4 segundo a IRIS – costumam apresentar poliúria e polidipsia, bem como outros sinais clínicos inespecíficos, como perda de peso, diminuição do apetite e letargia. Os achados do exame físico podem incluir a presença de rins pequenos à palpação, com possíveis bordas irregulares ou, então, pode haver um rim aumentado de volume e o contralateral reduzido, por exemplo, em casos de linfoma renal ou de obstrução ureteral aguda com consequente hidronefrose. Os gatos com doença renal crônica precoce podem não apresentar sinais clínicos de enfermidade, e os achados do exame físico também podem estar dentro da normalidade (Figura 5); em uma triagem pré-anestésica de rotina ou como parte de uma avaliação diagnóstica em busca de doenças concomitantes, é possível que se detecte a presença de leve azotemia, SDMA elevada ou proteinúria. Os testes de diagnóstico para a doença renal crônica, incluindo perfil bioquímico, hematologia e urinálise, podem ser realizados nos check-ups de rotina e nas consultas de vacinação de gatos geriátricos, bem como daqueles com maior risco de doença renal crônica, levando em consideração os fatores de iniciação descritos anteriormente.

Testes de diagnósticos

O diagnóstico precoce da doença renal crônica nos gatos deve se basear na combinação de vários parâmetros, como creatinina plasmática ou sérica, concentração de SDMA e urinálise, em vez de considerar um único parâmetro isolado, uma vez que não existe nenhum teste com 100% de especificidade e sensibilidade. A tendência de aumento na concentração de creatinina, a elevação da SDMA acima do intervalo de referência, a diminuição da densidade urinária e a identificação de proteinúria são achados que podem ser utilizados para facilitar o diagnóstico e devem ser interpretados segundo as diretrizes da IRIS. Também é possível lançar mão das técnicas de diagnóstico por imagem quando se detectam anormalidades à palpação ou nos exames de sangue e urina. Dois quadros clínicos estão ilustrados como exemplos práticos do diagnóstico de doença renal crônica precoce.

Estudo de caso 1

Identificação

“Minnie” é um gato Doméstico de pelo curto (fêmea castrada de 13 anos de idade).

Histórico clínico

Durante os últimos 6 meses, o tutor notou uma piora dos sinais de polifagia, perda de peso e má condição da pelagem.

Sinais clínicos

Os achados anormais do exame físico incluíam taquicardia, escore de condição corporal igual a 3 em uma escala de 9 pontos (Figura 6), perda de peso (500 g em 6 meses) e comportamento ansioso (nervoso). A pressão arterial medida com Doppler era de 124 mmHg.

Resultados iniciais dos testes de diagnóstico

Os resultados mais significativos do perfil bioquímico (os valores normais estão exibidos no Quadro 1) eram os seguintes: tiroxina (T4) 150 nmol/L; creatinina 106 µmol/L; ureia 7 mmol/L; SDMA 17 µg/dL. A urinálise não apresentava alterações dignas de nota, mas a densidade urinária era de 1,027.

Tratamento

Foi instituído o tratamento do hipertireoidismo com tiamazol na dose de 2,5 mg a cada 12 horas por via oral. Em 4 semanas do tratamento, Minnie não exibia mais a polifagia. No exame clínico, a taquicardia havia desaparecido e houve um ganho de 250 g no peso corporal, com um escore de condição corporal igual a 5 em uma escala de 9 pontos (Figura 7). Os resultados do exame de sangue foram os seguintes: T4 36 nmol/L; creatinina 120 µmol/L; ureia 8,4 mmol/L; SDMA 17 µg/dL. A urinálise não apresentava alterações dignas de nota, mas a densidade urinária estava em 1,025.

Acompanhamento dos testes de diagnóstico

Para monitorar a concentração elevada da SDMA, observada no segundo teste, uma vez controlado o hipertireoidismo, realizou-se um novo exame de sangue duas semanas depois para avaliar os parâmetros renais e constataram-se os seguintes achados: creatinina 122 µmol/L; ureia 8,8 mmol/L e SDMA 18 µg/dL. A urinálise não apresentava alterações dignas de nota, mas a densidade urinária continuava baixa com um valor de 1,025. Foi formulado o diagnóstico de doença renal crônica no estágio 1 devido ao aumento persistente da SDMA; esse diagnóstico também foi apoiado pela persistência de uma densidade urinária abaixo de 1,035. 

Oito semanas após a confirmação da doença renal crônica em estágio 1, os parâmetros renais foram reavaliados para monitorar a progressão dessa enfermidade e os exames revelaram os seguintes valores: creatinina 204 µmol/L; ureia 6,8 mmol/L e SDMA 18 µg/dL. A urinálise não apresentava alterações dignas de nota, mas a densidade urinária estava em 1,019.

Discussão do caso

Minnie apresentava sinais clínicos de hipertireoidismo, e o diagnóstico foi confirmado por meio da mensuração dos níveis de tiroxina total. Antes do tratamento de hipertireoidismo, a creatinina se encontrava dentro dos limites de referência e, na urinálise, não se observaram alterações dignas de nota. No entanto, a SDMA estava levemente aumentada e a densidade urinária era inferior a 1,035, sugerindo uma possível doença renal crônica precoce. Não obstante, os parâmetros renais sempre devem ser monitorados de perto durante o tratamento de hipertireoidismo, independentemente dos valores antes da terapia; além disso, os exames de sangue e de urina foram repetidos 4 semanas depois de iniciar o tratamento com o tiamazol. Os exames confirmaram que o hipertireoidismo estava controlado e, apesar da manutenção da creatinina sérica no intervalo de referência, a SDMA continuava elevada.

Para confirmar a elevação persistente da SDMA com o hipertireoidismo controlado, o perfil bioquímico da função renal foi repetido duas semanas depois. Como a SDMA permaneceu aumentada em duas ocasiões consecutivas com duas semanas de intervalo, Minnie foi diagnosticada com doença renal crônica precoce no estágio 1, segundo a IRIS; a densidade urinária persistentemente abaixo de 1,035 apoiou o diagnóstico. Foi recomendada uma investigação diagnóstica mais aprofundada, incluindo a repetição da urinálise e a realização das técnicas de diagnóstico por imagem dos rins, para confirmar a presença de alguma doença renal subjacente.

Ao classificar a doença renal crônica no estágio 1, o médico-veterinário fez um monitoramento rigoroso da progressão dessa enfermidade e, 8 semanas depois do diagnóstico inicial da doença renal crônica, os parâmetros renais revelaram azotemia, juntamente com uma densidade urinária de 1,019. Foi, então, diagnosticada a doença renal crônica no estágio 2 e instituído o tratamento apropriado, de acordo com as diretrizes da IRIS.

Estudo de caso 2

Identificação

“Jeremy” é um gato da raça Bosque da Noruega (macho castrado de 12 anos de idade) (Figura 8).

Histórico clínico

O gato vive desde pequeno com seu tutor e está com a vacinação em dia. O caso se trata de uma consulta de rotina para reforço vacinal. O tutor não tem nenhuma queixa em relação ao gato.

Sinais clínicos

Não há anormalidades no exame físico.

A pressão arterial sistólica medida com Doppler é de 130 mmHg.

Resultados iniciais dos testes de diagnóstico

Foram realizados os exames de hematologia e perfil bioquímico (incluindo T4) anuais, seguindo as diretrizes para gatos geriátricos. A bioquímica revelou os seguintes valores: creatinina de 135 µmol/L; ureia de 8 mmol/L, SDMA de 18 µg/dL (os valores normais estão exibidos no Quadro 1). A hematologia não apresentou alterações dignas de nota. Não havia nada digno de nota na urinálise, e a densidade urinária era igual a 1,040. Com a SDMA elevada acima do intervalo de referência, foi indicada a repetição do perfil bioquímico.

Acompanhamento dos testes de diagnóstico

Jeremy retornou à consulta 4 semanas depois para monitorar os parâmetros renais, embora a urinálise não tenha sido obtida nessa consulta. No perfil bioquímico, os valores foram os seguintes: creatinina de 130 µmol/L; ureia de 8,7 mmol/L, SDMA de 13 µg/dL. Nessa ocasião, a SDMA não estava elevada; por esse motivo, nenhuma outra medida foi necessária.

Discussão do caso

O aumento da SDMA em uma única ocasião em um gato não azotêmico não deve ser considerado diagnóstico; para formular o diagnóstico de doença renal crônica precoce, a SDMA precisa estar persistentemente aumentada em testes de acompanhamento. Além disso, no caso de Jeremy, a densidade urinária era de 1,040, um valor pouco indicativo de doença renal crônica precoce. Algumas vezes, uma densidade urinária inferior a 1,035 indica uma capacidade reduzida de concentração da urina; no entanto, em uma única amostra pontual, tal achado tem pouquíssima especificidade para a disfunção renal, a menos que seja acompanhado de outros indicadores. Contudo, se a densidade urinária estiver > 1,035 em uma amostra pontual, é pouco provável que o diagnóstico seja de doença renal crônica precoce, pois esse valor indica que a capacidade de concentração da urina está adequada. No caso de Jeremy, não foi necessário prosseguir com a investigação depois de realizar os testes de acompanhamento. Apenas o monitoramento anual deve continuar na próxima consulta de vacinação.

O que fazer depois do diagnóstico – intervenções na doença renal crônica precoce

As diretrizes da IRIS incluem a administração de um alimento da linha veterinária renal no estágio 2 da doença renal crônica². Foi demonstrado que o fornecimento de alimentação restrita em fósforo e proteínas a gatos com doença renal crônica azotêmica melhora a sobrevida e retarda a progressão da enfermidade 26. Atualmente, há poucas pesquisas sobre os possíveis benefícios desse tipo de alimentação na doença renal crônica precoce ou no estágio 1. Em um estudo de intervenção nutricional realizado em gatos geriátricos com doença renal crônica no estágio 1 segundo a IRIS, foi demonstrado que a administração de uma dieta com lipídios funcionais, antioxidantes e proteínas de alta qualidade leva a uma diminuição significativa em vários marcadores da função renal, incluindo a SDMA e a creatinina, em comparação com outros gatos submetidos à alimentação habitual (ou seja, o alimento normalmente escolhido pelo tutor) 27. Os autores do estudo especulam que a melhora na função renal, secundária ao efeito da dieta-teste, pode explicar a estabilidade ou a redução nas concentrações circulantes da SDMA. Todavia, não foi realizado nenhum teste de depuração (clearance) renal para confirmar isso nem para avaliar o significado das alterações nos níveis séricos de creatinina diante de uma concentração sérica estável de SDMA ou vice-versa. Também vale ressaltar que, embora a creatinina e a SDMA possam auxiliar no diagnóstico precoce de doença renal crônica, ambas são apenas marcadores substitutos da TFG e não fornecem informações sobre o estado metabólico do animal.

² www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_CAT_Treatment_Recommendations_2019

Nos gatos, foi reconhecido um distúrbio ósseo e mineral associado à doença renal crônica. Esse distúrbio leva a alterações do paratormônio (PTH), do fator de crescimento de fibroblastos 23 (FGF23), da 25-di-hidroxivitamina D, bem como do cálcio e fósforo séricos, além de provocar osteodistrofia renal e calcificação dos vasos/tecidos moles. Nem a creatinina nem a SDMA, por si só, fornecem informações sobre a presença de distúrbio ósseo e mineral associado à doença renal crônica; portanto, há necessidade de mais pesquisas não só para estabelecer os desequilíbrios na homeostase do fósforo detectáveis no estágio 1 da doença renal crônica, mas também para entender o papel dos marcadores de distúrbios ósseos e minerais (como o FGF23) na determinação de quais gatos necessitam de uma intervenção clínica na forma de modificação nutricional. Atualmente, a avaliação do FGF23 não está disponível no mercado.

Além de ter uma prevalência significativa na população felina, a doença renal crônica é uma das principais causas de óbito em gatos de idade avançada. O diagnóstico precoce da doença renal crônica é obviamente vantajoso, pois permite realizar um monitoramento rigoroso da progressão da enfermidade e instituir o tratamento mais adequado em tempo oportuno. A medição da creatinina sérica continua a ser o método mais utilizado para avaliar a função renal na clínica; no entanto, recentemente foi desenvolvido um teste que mede o nível de SDMA para detectar os primeiros sinais de doença renal crônica alguns meses antes de a creatinina estar acima do limite de referência. Contudo, para formular um diagnóstico precoce com exatidão, é necessária a combinação de vários testes, como a creatinina sérica ou plasmática, a concentração de SDMA e a urinálise, em vez de avaliar um único parâmetro de forma isolada, visto que nenhum teste tem 100% de especificidade e sensibilidade.