Cetoacidosis diabética en perros

Introducción

La diabetes mellitus (DM) se caracteriza por la incapacidad del organismo para utilizar la glucosa, lo que provoca inanición celular y alteraciones clinicopatológicas. La DM puede ser secundaria a la falta de secreción de insulina (DM tipo 1) o a la resistencia a la insulina (DM tipo 2). La DM tipo 1 es la más frecuente en perros; en la patogenia parecen estar implicados varios factores, como la predisposición genética, los mecanismos autoinmunes, factores ambientales y otras enfermedades concomitantes con resistencia a la insulina 1.

Si se produce un agravamiento de los mecanismos implicados se desarrollará hiperglucemia grave, cetonemia y alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácido-base, dando lugar al trastorno denominado cetoacidosis diabética (CAD). La CAD y el síndrome hiperglucémico hiperosmolar (SHH) son complicaciones de la DM y ambos trastornos se consideran una urgencia diabética, pero sus características, comorbilidad y tratamiento son diferentes. Este artículo se centrará en la CAD canina, abordando el diagnóstico, el tratamiento y las posibles complicaciones.

De diabetes a CAD

Cuando la glucosa no puede entrar en los tejidos se produce inanición celular e hiperglucemia extracelular y esta situación se agrava debido al aumento de la gluconeogénesis y de la glucogenolisis. Con el tiempo, la glucemia puede superar el umbral renal (180-220 mg/dl, 10,0-12,2 mmol/l), produciéndose glucosuria y la consiguiente pérdida de líquidos y electrolitos por diuresis osmótica. Debido a la incapacidad de utilizar eficientemente la glucosa, las células utilizan otras vías para obtener energía, principalmente la lipolisis (Figura 1). La lipasa hormonosensible estimula la hidrólisis de los triglicéridos en ácidos grasos libres (AGL), que, a su vez, experimentan una betaoxidación en las mitocondrias de los hepatocitos para convertirse en acetilcoenzima A (Acetil-CoA). El acetil-CoA, en presencia de oxaloacetato, entra en el ciclo de Krebs para producir energía, pero en la CAD, el oxaloacetato se utiliza preferentemente para la gluconeogénesis, por lo que se produce un exceso de acetil-CoA, que se acumula y combina formando cuerpos cetónicos (CC): acetoacetato (AcAc), beta-hidroxibutirato (BHB) y acetona 2,3.

Los CC, en pequeñas cantidades, son una importante fuente de energía, pero en exceso pueden ser perjudiciales; al ser ácidos fuertes su disociación provoca acidosis metabólica. Para mantener la neutralidad eléctrica de la sangre, los riñones excretan los CC cargados negativamente junto con los iones positivos, provocando diuresis osmótica y deficiencias de electrolitos. La resistencia a la insulina por el efecto de las denominadas hormonas contrarreguladoras (glucagón, cortisol, hormona del crecimiento, adrenalina), cuya concentración aumenta en situaciones de estrés y en comorbilidades, contribuye a la producción excesiva de CC y al desarrollo de una hiperglucemia grave. Estas hormonas también estimulan la gluconeogénesis, la lipolisis y la glucogenolisis 2,3. Además, se ha reconocido que la hiperglucemia, por sí misma, es un estado proinflamatorio que promueve la liberación de citoquinas y la formación de radicales libres, lo que favorece aún más la resistencia a la insulina 4.

Diagnóstico de CAD

El acrónimo CAD es útil para recordar que este trastorno se caracteriza por cetonemia/cetonuria (C) acidosis metabólica (A) e hiperglucemia (como en la diabetes mellitus) (D) 2,5. Los pacientes con CAD pueden haber sido diagnosticados anteriormente de DM o tener una historia clínica compatible con DM (poliuria, polidipsia, polifagia, pérdida de peso) y signos indicativos de una patología subyacente o de DM descompensada (vómitos, anorexia, letargia, hematuria). La CAD es más frecuente en perros de mediana y avanzada edad y se ha descrito una predisposición en algunas razas 1,6.

Los signos clínicos pueden incluir deshidratación, shock hipovolémico, alteración de la frecuencia o esfuerzo respiratorios (por acidosis o enfermedad pulmonar), dolor abdominal, aliento a acetona, letargia (o déficits neurológicos más graves) o signos de otras comorbilidades (p. ej., dermatitis, alopecia, otitis) 6. Cuando la historia clínica y la exploración física del paciente indican una posible DM descompensada es esencial obtener unos parámetros séricos de referencia mínimos incluyendo la glucemia, el nivel de electrolitos, el estado del equilibrio ácido-base y la cetonemia/cetonuria (Figura 2).

C. La cetonemia y la cetonuria indican la producción excesiva de CC y, por tanto, un equilibrio energético negativo. Para medir los CC se puede utilizar un medidor point of care o tiras reactivas de orina con nitroprusiato utilizando plasma (más sensible) u orina. La tira reactiva es una prueba semicuantitativa que se basa en la interpretación visual y tienen un elevado riesgo de obtener tanto falsos positivos como negativos. Las tiras reactivas miden principalmente el AcAc, por lo que pueden subestimar la cetosis, ya que, en caso de CAD, hay menos cantidad de AcAc que de BHB. Además, con la tira de orina se tarda más tiempo en detectar la resolución de la CAD, ya que la insulina favorece que el BHB se convierta de nuevo en AcAc y la lectura de la tira reactiva puede seguir sugiriendo un nivel elevado de CC 3,8,9. También se puede desarrollar cetosis (BHB > 0,1 mmol/l) en caso de pancreatitis aguda, ayuno, alimentación baja en carbohidratos, fiebre y gestación. Un valor de BHB superior a 3,5 mmol/l sugiere CAD, mientras que la CAD es poco probable cuando el valor de BHB es inferior a 2,8 mmol/l 9.

A. En la CAD, la acidosis metabólica (pH < 7,3, bicarbonato < 15 mmol/l) se produce principalmente como consecuencia de la acumulación de CC, la hipovolemia (acidosis láctica, azotemia con respuesta al volumen), la hipercloremia y la uremia. La acumulación de CC (aniones no medidos) provoca acidosis por aumento del anión gap (GA) (GA normal: 12-24 mEq/l). 

La letra A del acrónimo CAD también puede servir para recordar otras dos “alteraciones” principales: los desequilibrios electrolíticos y de la osmolaridad, que se describirán más adelante.

D. La hiperglucemia persistente en ayunas es característica de la DM (glucemia normal: 80-120 mg/dl, 4,4-6,6 mmol/l). La glucemia se puede medir rápidamente con un glucómetro point of care (POC). Si el valor de la glucosa está por encima del umbral del dispositivo, se debe considerar la realización de una gasometría o diluir la muestra. Si se utiliza una muestra de sangre total, se debe tener en cuenta el hematocrito del paciente, ya que los glucómetros POC son poco precisos en muestras tanto hemodiluidas como hemoconcentradas 7.

Hasta el 70% de los pacientes con CAD tienen una DM descompensada debido a patologías concomitantes responsables de una mayor resistencia a la insulina, siendo las más frecuentes la pancreatitis aguda, la infección bacteriana del tracto urinario y el hiperadrenocorticismo. Otras causas que también se han descrito incluyen el uso de glucocorticoides, la neumonía bacteriana, las enfermedades uterinas, la dermatitis, la enfermedad renal crónica, la pielonefritis, el diestro y la neoplasia 6,8,9. Por tanto, una vez estabilizado el paciente, es necesario realizar una investigación adicional (p. ej., hematología, bioquímica, análisis de orina con cultivo, serología de la lipasa pancreática, pruebas endocrinas, pruebas de diagnóstico por imagen) para identificar posibles factores desencadenantes. Los pacientes con DM presentan una deficiente funcionalidad de los neutrófilos que afecta a la adhesión, quimiotaxis, fagocitosis y actividad bactericida, lo que puede explicar la mayor predisposición de estos pacientes a infecciones secundarias 10.

Electrolitos y CAD

Los principales desequilibrios electrolíticos en pacientes con CAD afectan al potasio, el sodio, el fósforo y el magnesio 6,9.

Potasio

En la CAD se suele producir una disminución del potasio corporal total, pero las concentraciones pueden variar de un paciente a otro e incluso se puede observar hiperpotasemia, aunque no es tan frecuente como en medicina humana. La hiperpotasemia puede deberse a la deshidratación y/o hipovolemia, la hiperosmolaridad, la hipoinsulinemia (el potasio, al igual que la glucosa, necesita transportadores dependientes de insulina para desplazarse intracelularmente) o la acidemia (a medida que los iones de hidrógeno entran en las células, el potasio sale para mantener la electronegatividad celular). Tras el tratamiento con insulina (desviación del potasio) y la fluidoterapia (dilución y corrección de la acidosis) se evidenciará la verdadera hipopotasemia. El potasio acumulado extracelularmente puede perderse fácilmente como consecuencia de la diuresis osmótica. La hipopotasemia también se puede agravar por la menor ingesta de alimentos, los vómitos y la diarrea. La hipopotasemia puede dar lugar a debilidad muscular, arritmias, estasis gastrointestinal, deficiente retención renal de agua e insuficiencia respiratoria 2,11.

Fósforo

El fósforo corporal total también se encuentra disminuido por los mecanismos anteriormente mencionados. Además, la insulinoterapia y la fluidoterapia agravan aún más la situación. La hipofosfatemia puede dar lugar a hemólisis, signos neurológicos, debilidad muscular y rabdomiolisis 2,11.

Magnesio

Las personas con CAD suelen presentar hipomagnesemia y, aunque se ha descrito una elevada prevalencia de hipomagnesemia en perros en estado crítico, en la subpoblación de perros con CAD este no es un hallazgo frecuente 6,12. El magnesio es un cofactor esencial de las vías productoras de energía; la hipomagnesemia está asociada a alteraciones cardiovasculares, inmunitarias, neurológicas y plaquetarias, así como a hipopotasemia refractaria e hipocalcemia. Además, la hipomagnesemia se ha relacionado con la resistencia a la insulina y el deficiente control glucémico; la suplementación con magnesio mejora la sensibilidad a la insulina 11.

Sodio y osmolalidad

En la CAD, la hiperglucemia es el principal factor que contribuye al desequilibrio del sodio. La glucosa y el sodio se definen como osmoles efectivos de los fluidos biológicos, ya que tienen la capacidad de mover el agua, a través de una barrera semipermeable, según su concentración (osmolalidad efectiva). Su importancia se pone de manifiesto en la fórmula de la osmolalidad efectiva (Tabla 1). En el perro, se habla de hiperosmolalidad cuando la osmolalidad efectiva es superior a 330 mOsm/kg (normal: 290-310 mOsm/Kg) Sodio y osmolalidad2,13. En la CAD, la glucosa se acumula en el espacio extracelular que, como osmol efectivo, atrae el agua de las células hacia el espacio extracelular, dando lugar a deshidratación celular y a hiponatremia por dilución, lo que afecta de forma importante al cerebro. En realidad, se trata de una disminución de la concentración de sodio (sodio corporal en relación al agua extracelular) y no del contenido de sodio total. Además, la diuresis osmótica, la cetonuria y las pérdidas gastrointestinales también pueden contribuir a la disnatremia, lo que dificulta el cálculo del contenido real de sodio.

En pacientes con CAD, el valor de la concentración de sodio determinado mediante gasometría puede llevar a error. Por este motivo, se han desarrollado fórmulas matemáticas para calcular el valor del sodio corregido, teniendo en cuenta el efecto del desplazamiento de líquido causado por la hiperglucemia. Estas fórmulas establecen que por cada 100 mg/dl (5,5 mmol/l) de aumento de la glucemia, se produce una disminución media del sodio sérico (por dilución) de 2,4 mmol/l; esta correlación no es lineal, por lo que, alternativamente, se puede utilizar un factor de corrección de 1,6 para una glucemia de hasta 400 mg/dl (22 mmol/l) y un factor de 4 para una glucemia superior a 400 mg/dl 14.

Los desequilibrios del sodio y la hiperosmolaridad pueden provocar signos neurológicos que pueden desarrollarse en el momento de la presentación o después del tratamiento. El edema cerebral es una complicación rara en medicina veterinaria y su patogenia no está clara; la glucosa, el sodio y la osmolalidad pueden desempeñar un papel, pero la lesión por isquemia-reperfusión, la inflamación y el aumento de la permeabilidad vascular parecen ser los principales factores involucrados 13,15.

Tabla 1. Fórmulas útiles 2,11.

Tratamiento: de CAD a DM

Evidentemente, el tratamiento con insulina es esencial en el paciente diabético, pero el manejo del desequilibro de electrolitos y del estado ácido-base es igualmente importante y el tratamiento se debe adaptar a cada paciente (Box 1).

Fluidoterapia

Los pacientes con CAD normalmente necesitan fluidoterapia debido a la pérdida de fluidos secundaria a la diuresis osmótica, la hipoinsulinemia, los vómitos, la diarrea, la menor ingesta de líquido y las comorbilidades. La gravedad de la pérdida de fluidos es variable; cuando el paciente presente hipovolemia y esté hemodinámicamente inestable, la reanimación con fluidos será necesaria. Si es posible descartar patologías que predispongan a la intolerancia a líquidos, se recomienda administrar uno o más bolos de un cristaloide isotónico a dosis de 10-20 ml/kg durante 15-20 minutos, en función de la respuesta a la reanimación. Una vez restablecido el volumen circulante efectivo, el objetivo será corregir la deshidratación (durante 6-24 horas) y proporcionar líquidos para cubrir las necesidades de mantenimiento (aumentadas por la diuresis osmótica) y las continuas pérdidas. Es importante revaluar con frecuencia (cada 4-6 horas) la pérdida de líquidos, así como cualquier indicio de déficit o sobrecarga de líquidos (como cambios de peso corporal) para modificar el plan de fluidoterapia según sea necesario 11.

La fluidoterapia mejora la acidemia, la hiperglucemia y la cetonemia mediante la dilución, la mejoría en la tasa de filtración glomerular, el aumento del flujo sanguíneo y la reducción de las hormonas contrarreguladoras. Los cristaloides isotónicos, debido a su capacidad para rehidratar el espacio intersticial e intracelular se consideran una buena opción en pacientes con CAD; sin embargo, en los ensayos clínicos todavía no se ha indicado que los cristaloides isotónicos equilibrados (como el Ringer lactato) sean mejores que la solución salina al 0,9% 2. Las soluciones ricas en cloro pueden causar acidosis metabólica hiperclorémica y empeorar o retrasar la resolución de la acidemia; además, en algunos estudios, se ha descrito una relación entre la hipercloremia y la vasoconstricción renal, lo que puede traducirse en lesión renal aguda 16. Otro objetivo importante del plan de fluidoterapia es corregir la hiperglucemia y la natremia sin cambios significativos en la osmolaridad, lo que además reduce el riesgo de edema cerebral y de alteraciones neurológicas. 13,15. En medicina humana no hay estudios con un buen nivel de evidencia que sugieran la superioridad de los cristaloides en el tratamiento de la CAD. Sin embargo, debido a los efectos beneficiosos de los cristaloides tamponados en pacientes críticos, respecto a la solución salina al 0,9%, y a las evidencias de algunos estudios que indican la resolución más rápida de la cetoacidosis, las soluciones tamponadas se recomiendan cada vez más como primera elección en pacientes con CAD 16,17.

Bicarbonato

La administración suplementaria de bicarbonato es controvertida. Aunque en la CAD puede mejorar temporalmente la acidosis, la mayoría de los estudios no demuestran mejores resultados. En medicina humana, no hay estudios que evalúen la administración suplementaria de bicarbonato, pero en pacientes con pH < 6,9 algunas guías recomiendan la suplementación (durante 2 horas, junto con la administración suplementaria de potasio) teniendo como objetivo final un pH de 7. Sin embargo, otras fuentes solo recomiendan la administración de bicarbonato en caso de acidosis persistente que requiera el uso de inotrópicos 5,18.

En un estudio en perros con CAD se encontró que la suplementación con bicarbonato estaba asociada a peores resultados, aunque la acidosis también estaba asociada con peores resultados 6. La administración de bicarbonato, especialmente en pacientes hipoventilados, conlleva varias complicaciones: agravamiento de la hipopotasemia e hipocalcemia, riesgo de sobrecarga de volumen, acidosis paradójica cerebral, hiperosmolaridad, desplazamiento a la derecha de la curva de oxihemoglobina, edema cerebral y agravamiento de la cetonemia (principalmente por aumento de los niveles de AcAc al incrementarse la cetogénesis hepática) 17.

Debido a los riesgos asociados y a la ausencia de beneficios en esta población, en raras ocasiones se administra bicarbonato.

Suplementación de electrolitos

En la CAD con frecuencia se observa una deficiencia de electrolitos corporales totales, agravada por la insulinoterapia. Por tanto, antes de iniciar el tratamiento con insulina, se deben corregir estas deficiencias (Tabla 2). Inicialmente, se hace un seguimiento del nivel de electrolitos cada 4-6 horas y, a medida que los valores mejoran, se puede espaciar más dicho intervalo.

En caso de hipopotasemia se debe iniciar la suplementación de potasio mediante infusión continua (IC) a una velocidad máxima de 0,5 mEq/kg/hora. Si la hipopotasemia es grave puede estar indicado aumentar el ritmo (con monitorización electrocardiográfica), aunque existen pocas evidencias al respecto y, dados los posibles efectos adversos graves, raramente se recomienda. En caso de hiperpotasemia, se debe suspender la administración de suplementos de potasio hasta una nueva evaluación. Se recomienda una mínima suplementación en caso de normopotasemia 2,5,11,18.

En personas con CAD no se ha demostrado obtener mejores resultados con la administración rutinaria de suplementos de fósforo y en las guías solo se recomienda su uso en caso de hipofosfatemia grave 11,17. Para ello es necesario administrar fosfato sódico o potásico en IC; si se utiliza fosfato potásico se debe tener en cuenta el aporte de potasio a la hora de suplementar con potasio. Cabe señalar que la suplementación de fósforo es incompatible con la solución de Ringer lactato. En casos de hipopotasemia refractaria se debe considerar la suplementación con magnesio en forma de sulfato magnésico o cloruro de magnesio.

Tabla 2. Suplementación de electrolitos según 11.

Insulinoterapia

La insulina es esencial para disminuir la gluconeogénesis, mejorar la utilización de la glucosa y disminuir los CC, tanto reduciendo su síntesis como aumentando su metabolismo. Al reducir la hiperglucemia (y por tanto la osmolalidad), la insulina promueve el desplazamiento de fluidos del espacio extracelular al intracelular, lo que agrava la hipovolemia. También provoca el desplazamiento de electrolitos, desenmascarando deficiencias, por lo que el tratamiento con insulina se debe iniciar una vez restablecidos los déficits de electrolitos (particularmente, la hipopotasemia) y la hipovolemia. La fluidoterapia por sí misma mejora la hiperglucemia, por lo que si la insulina se administra demasiado pronto se puede provocar un rápido descenso de la glucemia. En las guías de medicina humana se recomienda iniciar la insulinoterapia, como mínimo, después de una hora con fluidoterapia y con una potasemia de al menos 3,3-3,5 mEq/l 5,18. En medicina veterinaria en un estudio se ha demostrado que la administración inicial de insulina en las 6 horas siguientes al ingreso hospitalario reduce el tiempo de resolución de la CAD (en función de la cetonuria) sin aumentar la tasa de complicaciones 19. Aunque en este estudio no se analizaron los resultados ni las complicaciones en el intervalo de 1-6 horas, podría ser aceptable iniciar la insulinoterapia antes de lo que se pensaba, pero solo tras la reposición de fluidos y observar la mejoría de las principales alteraciones electrolíticas, siguiendo las directrices de medicina humana.

Se recomienda la IC de insulina regular (de acción corta) por su efecto rápido, su vida media corta y fácil titulación. Es preferible utilizar dosis bajas a un ritmo inicial de 0,1 UI/kg/h 5,11. Sin embargo, también se pueden considerar los protocolos de administración intramuscular (IM) intermitentes, especialmente en casos no complicados y con limitaciones económicas 20 (Tabla 3). Como alternativa a la insulina regular, se han evaluado otro tipo de insulinas de acción corta (lispro, aspart) con resultados prometedores 21,22. En varios estudios de medicina humana se recomienda la coadministración de insulina subcutánea de acción prolongada junto con la insulina regular a IC para reducir las necesidades de insulina y acelerar la resolución de la cetoacidosis; lo que también contribuye a evitar la hiperglucemia de rebote una vez suspendida la administración de insulina regular 23.

La glucemia se debe controlar cada 1-2 horas con el protocolo IV e inicialmente cada hora con el protocolo IM. Se debe observar un descenso de 50-75 mg/dl/h (3-4 mmol/l/h); las recomendaciones de medicina humana sugieren aumentar 1U de insulina cada hora si no se alcanza dicho objetivo. Una vez que la glucemia alcanza los 200 mg/dl (11,1 mmol/l), se debe reducir la insulina y utilizar un suplemento de dextrosa (Tabla 3). El objetivo es mantener la glucemia entre 150-200 mg/dl (8-25 mmol/l), evitando la hipoglucemia, pero continuando con la administración de insulina hasta la resolución de la cetosis 5,11. Si el sodio no aumenta de forma simultánea al descenso de la glucemia, será necesario regular la fluidoterapia para reducir el riesgo de edema cerebral 15.

Una vez resuelta la cetoacidosis (GA < 10-12 mEq/l, BHB < 0,6 mmol/l, pH > 7,3), los niveles de glucemia controlados y el paciente comiendo (o vaya a comer en casa) y bebiendo, se inicia la administración de insulina de acción prolongada. Su efecto es retardado, por lo que es necesario solapar los dos protocolos para evitar una hiperglucemia de rebote. La insulina de elección en perros es la insulina porcina lente (de acción intermedia), a una dosis inicial de 0,25 UI/kg cada 12 horas; su acción se inicia en unas 3 horas, con un nadir a las 4-8 horas 24.

Tabla 3. Protocolos de insulinoterapia.

Seguimiento y tratamiento de apoyo 

En el manejo del paciente con CAD el seguimiento y la terapia de apoyo están intrínsecamente relacionados; es necesario obtener regularmente muestras de sangre para evaluar la glucemia, los electrolitos y el equilibrio ácido-base, por lo que, una vez que el paciente está hemodinámicamente estable, es aconsejable colocar un catéter venoso central. Así se reduce el estrés del paciente, el acceso a la vía se mantiene durante más tiempo y la administración de fluidos de alta osmolaridad es más segura.

Otra herramienta útil, especialmente cuando la colocación de una vía central está contraindicada, es el uso de dispositivos con un sistema de monitorización continua de glucosa (flash) y que actualmente están ampliamente disponibles (Figura 3). Se trata de pequeños sensores que, a través de un filamento subcutáneo, miden continuamente la glucosa del líquido intersticial. Estos dispositivos reducen el estrés del paciente y la carga de trabajo del auxiliar y proporcionan una lectura continua de la glucemia, aunque parecen ser menos precisos en pacientes deshidratados 25.

Los pacientes con CAD pueden presentar una disminución de la ingesta oral como consecuencia de la cetosis, los ácidos grasos libres (AGL), el dolor abdominal y las náuseas o vómitos. Si el paciente lleva 3 días con anorexia, se encuentra hidratado, hemodinámicamente estable y se han corregido los desequilibrios electrolíticos y ácido-base se aconseja instaurar la nutrición enteral o parenteral (considerándose la enteral más fisiológica y segura). La nutrición enteral precoz conlleva un mejor pronóstico en pacientes críticos y en un estudio en personas con CAD se demostró que la duración de la hospitalización fue menor en los pacientes que recibieron nutrición enteral en las 24 horas siguientes al ingreso hospitalario 26. Si se prevé que el soporte de la nutrición enteral es a corto plazo se pueden utilizar sondas nasoesofágicas o nasogástricas (Figura 4). Aunque las dietas para pacientes diabéticos tienen altos niveles de fibra y carbohidratos complejos, en la CAD el objetivo principal es proporcionar una dieta de buena calidad, teniendo en cuenta las necesidades relacionadas con la patología concomitante. Siempre y cuando no se prolongue la anorexia, inicialmente se proporcionan el 25-33% de las necesidades energéticas en reposo, aumentando gradualmente la cantidad cada 12-24h, teniendo en cuenta la tolerancia del paciente a la nutrición 11.

Conclusión

El 70% de los perros con CAD que reciben tratamiento son dados de alta y la duración media de la hospitalización es de 6 días. Las posibles complicaciones incluyen hipoglucemia, hipopotasemia, hiperglucemia y (raramente) edema cerebral. La acidosis grave, la pancreatitis o el hiperadrenocorticismo conllevan un peor pronóstico. Por lo tanto, para el éxito del tratamiento de la CAD es esencial mantener un estrecho seguimiento de la glucemia y del equilibrio de electrolitos y del estado ácido-base, así como diagnosticar las comorbilidades y elaborar un plan terapéutico individualizado.