Diabetische Ketoazidose beim Hund

Einleitung

Diabetes mellitus (DM) ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit des Körpers, Glukose zu verwerten. Die Folge ist, dass Zellen „verhungern“ und klinisch-pathologische Anomalien entstehen. Die Ursache liegt entweder in einer mangelhaften Sekretion von Insulin (DM Typ 1) oder einer Insulinresistenz (DM Typ 2). Bei Hunden ist Diabetes mellitus Typ 1 das häufigere Szenario. Die Pathogenese ist multifaktoriell und umfasst eine genetische Prädisposition, Autoimmunitätsmechanismen, Umweltfaktoren und begleitende Erkrankungen mit Insulinresistenz 1.

Wenn sich diese Mechanismen weiter verstärken, entwickeln sich schließlich eine hochgradige Hyperglykämie, eine Ketonämie sowie Störungen des Elektrolytgleichgewichts und des Säure-Basen-Haushaltes, die dann in der Summe einen als diabetische Ketoazidose (DKA) bezeichneten Zustand hervorrufen. DKA und das hyperglykämische hyperosmolare Syndrom (HHS) stellen komplizierte Formen des Diabetes mellitus dar. Beide Komplikationen sind diabetische Notfälle, weisen aber unterschiedliche Merkmale, unterschiedliche zugrundeliegende Komorbiditäten und unterschiedliche therapeutische Erfordernisse auf. Dieser Artikel fokussiert sich auf die diabetische Ketoazidose bei Hunden und diskutiert die Diagnose, die Behandlung und Komplikationen.

Vom Diabetes zur DKA

Wenn Glukose nicht in der Lage ist, in die Gewebe des Körpers einzutreten, kommt es zu einem „Verhungern“ von Zellen und zur Entwicklung einer extrazellulären Hyperglykämie. Verstärkt wird dieser Zustand durch eine erhöhte Glukoneogenese und eine verstärkte Glykogenolyse. Mit der Zeit kann die Blutglukose (BG) die renale Schwelle erreichen (180-220 mg/dl, 10,0-12,2 mmol/l), so dass sich eine Glukosurie entwickelt, deren Folge Flüssigkeits- und Elektrolytverluste infolge einer osmotischen Diurese sind. Als Reaktion auf die ineffiziente Glukoseverwertung nutzen Zellen vermehrt alternative Energie-Pathways, hauptsächlich die Lipolyse (Abbildung 1). Das hormonsensitive Enzym Lipase stimuliert die Hydrolyse von Triglyzeriden in freie Fettsäuren (FFA), die dann einer Beta-Oxidation in hepatozytären Mitochondrien unterliegen, wobei Acetyl-Coenzym A (Acetyl-CoA) entsteht. Unter Anwesenheit von Oxalacetat kann Acetyl-CoA in den Krebszyklus eintreten und Energie produzieren. Unter den Bedingungen einer DKA wird Oxalacetat jedoch vorzugsweise in Richtung Glukoneogenese geleitet. Insbesondere bei übermäßiger Acetyl-CoA-Produktion kommt es aus diesem Grund zu einer Akkumulation von Acetyl-CoA und zur Bildung von Ketonkörpern (KBs) wie Acetoacetat (AcAc), Beta-Hydroxybutyrat (BHB) und Aceton 2,3.

In geringen Mengen stellen Ketonkörper eine wichtige Energiequelle dar, ein Überschuss kann jedoch schädliche Auswirkungen haben, da die Dissoziation dieser starken Säuren zu metabolischer Azidose führt. Um die elektrische Neutralität im Serum aufrechtzuerhalten, werden negativ geladene Ketonkörper zusammen mit positiven Ionen über die Niere ausgeschieden, wodurch es zu einer osmotischen Diurese und dadurch bedingten Elektrolytverlusten kommt. Zusätzlich gefördert werden eine übermäßige Produktion von Ketonkörpern und eine hochgradige Hyperglykämie durch die Insulinresistenz-Aktivität so genannter gegenregulatorischer Hormone (Glukagon, Kortisol, Wachstumshormon, Adrenalin), die in stressreichen Situationen und bei Komorbiditäten ansteigen, und die Glukoneogenese, die Lipolyse und Glykogenolyse zusätzlich stimulieren 2,3. Darüber hinaus handelt es sich bei der Hyperglykämie selbst um einen proinflammatorischen Zustand, der die Freisetzung von Zytokinen und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies fördert, was wiederum die Insulinresistenz fördert 4.

Diagnose der DKA

Das Akronym DKA erinnert uns daran, dass diese Erkrankung gekennzeichnet ist durch eine Hyperglykämie (D) (das D steht für Diabetes mellitus), eine Ketonämie/Ketourie (K) und eine metabolische Azidose (A) 2,5. DKA-Patienten können mit einer zuvor gestellten DM-Diagnose zur Untersuchung vorgestellt werden oder mit einem Vorbericht, der Hinweise auf DM liefert (Polyurie, Polydipsie, Polyphagie, Gewichtsverlust), aber auch mit Symptomen, die auf eine zugrundeliegende Erkrankung hinweisen oder auf einen dekompensierten DM (Erbrechen, Anorexie, Lethargie, Hämaturie). DKA tritt häufiger bei Hunden mittleren bis fortgeschrittenen Alters auf, und einige Rasseprädispositionen werden beschrieben 1,6.

Die klinischen Befunde können eine Dehydratation, einen hypovolämischen Schock, eine abnorme Atemfrequenz oder Atmungsanstrengung (infolge einer Azidose oder Erkrankung der Lunge), abdominale Schmerzen, eine nach Aceton riechende Atemluft, Lethargie (oder hochgradigere neurologische Defizite), oder Symptome anderer Komorbiditäten (z. B. Dermatitis, Alopezie, Otitis) umfassen 6. Wenn der Vorbericht und die klinische Untersuchung für einen dekompensierten DM sprechen, muss eine minimale Datenbasis erhoben werden mit Bestimmung von Blutglukose, Elektrolyten, Säure-Basen-Gleichgewicht und Ketonämie/Ketonurie (Abbildung 2).

D. Charakteristisch für DM ist eine persistierende Fastenhyperglykämie (Normalwert Blutglukose: 80-120 mg/dl, 4,4-6,6 mmol/l). Die Blutglukose kann mit Hilfe eines validierten Blutzuckermessgerätes (Glukometer) sehr schnell vor Ort in der Praxis bestimmt werden. Liegt der Blutzuckerwert oberhalb der Schwelle des Messgerätes, sollte eine Blutgasanalyse oder eine Verdünnung der Probe in Erwägung gezogen werden. Wenn Vollblut für die Analyse verwendet wird, muss zusätzlich der Hämatokrit berücksichtigt werden, da praxisinterne Point-of Care-Glukometer bei Verwendung hämodilutierter und hämokonzentrierter Proben ungenaue Ergebnisse liefern 7.

K. Ketonämie und Ketonurie weisen auf eine überschüssige Produktion von Ketonkörpern hin und damit auf eine negative Energiebilanz. Ketonkörper können mit einem praxisinternen Point-of-Care-Ketonometer gemessen werden oder mit Nitroprussid-reaktiven Urin-Teststreifen (entweder Plasma oder Urin, wobei Plasma als sensitiver gilt). Bei der Teststreifenmethode handelt es sich um ein semiquantitatives Testverfahren, das auf einer visuellen Interpretation basiert und ein hohes Risiko sowohl falsch positiver als auch falsch negativer Ergebnisse in sich birgt. Teststreifen messen hauptsächlich AcAc, so dass dieses Verfahren letztlich zur Unterschätzung einer Ketose führen kann, weil AcAc bei DKA weniger reichlich vorkommt als BHB. Zudem erfolgt der Nachweis der Resolution einer DKA bei Verwendung von Urin-Teststreifen verzögert, da Insulin die Umwandlung von BHB zurück in AcAc fördert, so dass die Ablesung eines Teststreifens weiterhin hohe Konzentrationen von Ketonkörpern nahelegen kann 3,8,9. Eine Ketose (BHB-Konzentration > 0,1 mmol/l) kann sich auch bei akuter Pankreatitis, im Hungerzustand, bei kohlenhydratarmer Ernährung, bei Fieber und bei Trächtigkeit entwickeln, eine BHB-Konzentration >3,5 mmol/l spricht aber für eine DKA, während die Diagnose DKA bei Werten unter 2,8 mmol/l als unwahrscheinlich gilt 9.

A. Eine metabolische Azidose (pH < 7,3, Bicarbonat < 15 mmol/l) bei DKA ist im Wesentlichen die Folge einer Akkumulation von Ketonkörpern, einer Hypovolämie (Laktatazidose, volumenresponsive Azotämie), einer Hyperchlorämie und einer Urämie. Die Akkumulation von Ketonkörpern (ungemessene Anionen) verursacht eine Azidose mit großer Anionenlücke (normale Anionenlücke 12-24 mEq/l).

Dieser letzte Buchstabe des DKA-Akronyms kann auch eine Gedächtnisstütze für die anderen beiden wichtigsten „Anomalien“ bei diesen Patienten sein: Elektrolytstörungen und Ungleichgewichte der Osmolarität (siehe unten).

Bis zu 70 % der DKA-Patienten befinden sich in einem Stadium eines dekompensierten DM aufgrund von begleitenden Erkrankungen, die für eine erhöhte Insulinresistenz verantwortlich sind. Häufige Komorbiditäten in diesem Zusammenhang sind akute Pankreatitis, bakterielle Harnwegsinfektionen und Hyperadrenokortizismus. Weitere beschriebene Ursachen sind die Anwendung von Glukokortikoiden, bakterielle Pneumonien, Erkrankungen des Uterus, Dermatitis, chronische Nierenerkrankung, Pyelonephritis, Diöstrus und Neoplasien 6,8,9. Sobald der Patient stabil ist, sind deshalb weiterführende Untersuchungen (z. B. Hämatologie, Biochemie, Harnanalyse mit Kultur, Bestimmung der Pankreaslipase im Serum, endokrine Tests, bildgebende Untersuchungen) erforderlich, um mögliche Trigger der DKA zu identifizieren. Die Prädisposition von DM-Patienten für sekundäre Infektionen kann unter anderem durch eine eingeschränkte Adhäsion neutrophiler Granulozyten, Chemotaxis, Phagozytose und bakterielle Aktivität erklärt werden 10.

Elektrolyte und DKA

Die wichtigsten Elektrolytungleichgewichte bei DKA betreffen Kalium, Natrium, Phosphat und Magnesium 6,9.

Kalium

Bei einer DKA kommt es im Allgemeinen zu einer Depletion des Gesamtkaliums, die Konzentrationen können jedoch von Patient zu Patient erheblich variieren. Auch wenn dies nicht so häufig zu beobachten ist wie in der Humanmedizin, kann bei diesen Patienten aber auch eine Hyperkaliämie vorliegen. Mögliche Ursachen einer Hyperkaliämie sind eine Dehydratation und/oder Hypovolämie, Hyperosmolarität, Hypoinsulinämie (der Transfer von Kalium in die Zelle ist ebenso wie der Glukosetransfer von insulinabhängigen Transportern abhängig) oder eine Azidämie (wenn Wasserstoffionen in die Zellen hinein wandern, wandert Kalium heraus, um die zelluläre Elektronegativität aufrechtzuerhalten). Nach einer Insulinbehandlung (Kaliumshift) und nach einer Flüssigkeitstherapie (Verdünnungseffekt, Azidosekorrektur) wird eine echte Hypokaliämie evident. Wenn Kalium extrazellulär akkumuliert, kann es auf dem Wege einer osmotischen Diurese leicht verloren gehen. Zusätzlich verstärkt werden kann eine Hypokaliämie auch durch eine reduzierte Nahrungsaufnahme, Erbrechen und Diarrhoe. Mögliche Folgen einer Hypokaliämie sind Muskelschwäche, Arrhythmien, eine gastrointestinale Stase, eine reduzierte renale Wasserretention und eine respiratorische Insuffizienz 2,11.

Phosphat

Das Gesamtphosphat wird über die zuvor diskutierten Mechanismen ebenfalls reduziert, wobei eine Insulinbehandlung und eine Flüssigkeitstherapie die Situation weiter verschlechtern. Mögliche Folgen einer Hypophosphatämie sind eine Hämolyse, neurologische Symptome, Muskelschwäche und eine Rhabdomyolyse 2,11.

Magnesium

Hypomagnesämie ist ein häufiger Befund bei humanen DKA-Patienten. Während bei kritisch kranken Hunden im Allgemeinen eine hohe Prävalenz von Hypomagnesämie beschrieben wird, gilt Magnesiummangel in der Subpopulation der Hunde mit DKA nicht als häufiger Befund 6,12. Magnesium ist ein wichtiger Co-Faktor in Energie produzierenden Pathways. Eine Hypomagnesämie ist assoziiert mit kardiovaskulären, immunologischen und neurologischen Dysfunktionen, einer Dysfunktion der Blutplättchen sowie einer refraktären Hypokaliämie und Hypokalzämie. Darüber hinaus steht Hypomagnesämie im Zusammenhang mit Insulinresistenz und einer schlechten Blutzuckerkontrolle, wobei eine Magnesiumsupplementierung zur Verbesserung der Insulinsensitivität beiträgt 11.

Natrium und Osmolarität

Bei einer DKA leistet die Hyperglykämie den Hauptbeitrag zu einer Dysnatriämie. Glukose und Natrium sind osmotisch aktive, gelöste Teilchen in biologischen Flüssigkeiten, da sie die Fähigkeit besitzen, Wasser in Abhängigkeit von ihrer Konzentration durch eine semipermeable Membran zu bewegen (effektive Osmolalität). Unterstrichen wird ihre große Bedeutung in diesem Zusammenhang unter anderem durch die Formel der effektiven Osmolalität (Tabelle 1). Bei Hunden wird Hyperosmolalität definiert als eine effektive Osmolalität über 330 mOsm/kg (Normalwert: 290-310 mOsm/kg) 2,13. Bei DKA akkumuliert Glukose im extrazellulären Raum, und ist dann aufgrund ihrer Eigenschaften als osmotisch wirksames Molekül in der Lage, Wasser aus den Zellen in den extrazellulären Raum zu ziehen. Die Folge ist eine zelluläre Dehydratation und eine Dilutionshyponatriämie, deren Haupteffekte im Gehirn entstehen. Insgesamt ist es aber eher die Natriumkonzentration, die sinkt (also der Gesamtnatriumgehalt in Relation zum extrazellulären Wasser) und weniger der Gesamtnatriumgehalt. Zusätzlich zur Dysnatriämie beitragen können auch eine osmotische Diurese, eine Ketonurie und gastrointestinale Verluste, so dass der tatsächliche Natriumgehalt schwierig abzuschätzen ist.

Bei einer Blutgasanalyse kann neben dem Sauerstoff- und Kohlendioxidgehalt des Blutes unter anderem auch die Natriumkonzentration bestimmt werden, die bei Patienten mit DKA jedoch in die Irre führt. Aus diesem Grund wurden mathematische Formeln extrapoliert, um das so genannte patientenkorrigierte Natrium in einem normogylkämischen Zustand zu schätzen, entsprechend angepasst für den Effekt einer durch die Hyperglykämie hervorgerufenen Flüssigkeitsshift. Diese Formeln zeigen, dass jeder Anstieg der Blutglukose um 100 mg/dl (5,5 mmol/l) mit einem durchschnittlichen Absinken des Serumnatriums (durch Verdünnung) um 2,4 mmol/l verknüpft ist. Diese Korrelation ist jedoch nicht linear, so dass alternativ ein Korrekturfaktor von 1,6 für Blutglukosewerte bis 400 mg/dl (22 mmol/l) angewendet werden kann, und ein Korrekturfaktor von 4 für Blutglukosewerte oberhalb von 400 mg/dl 14.

Dysnatriämie und Hyperosmolarität können neurologische Symptome hervorrufen, die bei der Vorstellung des Patienten oder nach der Behandlung auftreten können. Ein Hirnödem ist eine seltene Komplikation in der Veterinärmedizin, und die Pathogenese ist unklar. Auch wenn Blutglukose, Natrium und die Osmolalität eine Rolle spielen können, scheinen ischämische Reperfusionsschäden, Entzündungen und eine erhöhte Gefäßpermeabilität in diesem Zusammenhang die wichtigeren beitragenden Faktoren zu sein 13,15.

Tabelle 1. Nützliche Formeln 2,11.

Behandlung: von DKA zu DM

Die Gabe von Insulin ist offensichtlich eine ganz essenzielle Behandlung bei diabetischen Patienten, ebenso wichtig ist aber das zielgerichtete Management von Elektrolytstörungen und Säure-Basen-Ungleichgewichten, wobei die Behandlung immer auf den individuellen Patienten zugeschnitten werden muss (Box 1).

Flüssigkeitstherapie

DKA-Patienten benötigen in aller Regel eine Flüssigkeitstherapie aufgrund von Flüssigkeitsverlusten infolge von osmotischer Diurese, Hypoinsulinämie, Erbrechen, Diarrhoe, reduzierter Flüssigkeitsaufnahme und etwaiger Komorbiditäten. Der Grad der Flüssigkeitsverluste unterscheidet sich von Patient zu Patient, wenn aber eine Volumendepletion und eine hämodynamische Instabilität vorliegen, ist in der Regel eine notfallmäßige Verabreichung von Flüssigkeit erforderlich. Nach dem differenzialdiagnostischen Ausschluss von Erkrankungen, die mit einer Unverträglichkeit extern zugeführter Flüssigkeit einhergehen können, ist die Gabe einer isotonischen kristalloiden Lösung in Form von einem oder mehreren Boli à 10-20 ml/kg über einen Zeitraum von 15-20 Minuten ratsam, stets orientiert an zuvor definierten Endpunkten der Notfallbehandlung. Sobald ein effektives zirkulierendes Volumen wiederhergestellt ist, besteht das weitere Ziel der Flüssigkeitstherapie in einer Korrektur der Dehydratation (über 6-24 Stunden) und in der Zufuhr von Flüssigkeit zur Deckung des Erhaltungsbedarfs (erhöht aufgrund der osmotischen Diurese) sowie zum Ausgleich etwaiger fortgesetzter Verluste. Wichtig ist zudem eine regelmäßige und kontinuierliche Überwachung (alle 4-6 Stunden) mit Beurteilung von Flüssigkeitsverlusten und möglicher Hinweise auf ein sich entwickelndes Flüssigkeitsdefizit oder eine Flüssigkeitsüberladung, wie z. B. Veränderungen des Körpergewichts, um den Flüssigkeitstherapieplan gegebenenfalls entsprechend anpassen zu können 11.

Die Flüssigkeitstherapie führt zu einer Verbesserung von Azidämie, Hyperglykämie und Ketonurie über ihren Verdünnungseffekt, eine verbesserte glomeruläre Filtrationsrate, einen erhöhten Blutfluss und eine Reduzierung gegenregulatorischer Hormone. Bei DKA-Patienten gelten kristalloide Lösungen aufgrund ihrer Fähigkeit, den interstitiellen und den intrazellulären Raum zu rehydrieren, als gute Wahl, es gibt jedoch keine klinischen Studien, die zeigen, ob abgestimmte isotonische kristalloide Lösungen (wie Ringer-Laktat-Lösung) einer physiologischen Kochsalzlösung in diesen Fällen überlegen sind 2. Chloridreiche Lösungen können eine hyperchlorämische metabolische Azidose verursachen, die wiederum zu einer Verstärkung der Azidämie oder zu einer Verzögerung ihrer Resolution führen kann. Einige Studien berichten darüber hinaus von einem Zusammenhang zwischen Hyperchlorämie und einer renalen Vasokonstriktion, die zu akuten Nierenschäden führen kann 16. Die Korrektur der Hyperglykämie zusammen mit der Natriämie – ohne signifikante Veränderungen der Osmolarität – ist ein weiteres wichtiges Ziel der Flüssigkeitstherapie und reduziert das Risiko der Entstehung eines Hirnödems und neurologischer Defizite 13,15. Studien aus der Humanmedizin liefern keine guten Evidenzen hinsichtlich einer möglichen Überlegenheit bestimmter kristalloider Lösungen gegenüber anderen kristalloiden Lösungen bei der DKA-Behandlung. In Anbetracht der vorteilhaften Effekte gepufferter kristalloider Lösungen gegenüber physiologischer Kochsalzlösung bei kritisch kranken Patienten und vor dem Hintergrund gewisser Evidenzen einer schnelleren Resolution der Ketoazidose bei DKA werden heute jedoch in zunehmendem Maße gepufferte Lösungen als First-Line-Flüssigkeitsersatz bei DKA empfohlen 16,17.

Bicarbonat

Die Supplementierung von Bicarbonat wird kontrovers diskutiert. Bicarbonat kann die Azidose bei DKA-Patienten zwar vorübergehend verbessern, die meisten diesbezüglichen Studien beschreiben aber keine Verbesserung des Outcomes. In Anbetracht des Mangels an Studien zur Evaluierung von Bicarbonat-Supplementierung bei humanen Patienten mit pH <6,9, empfehlen einige humanmedizinische Leitlinien für diese Subpopulation eine Supplementierung (über 2 Stunden, mit Kalium-Supplementierung) mit dem Endziel eines pH-Wertes von 7. Andere Quellen empfehlen die Anwendung von Bicarbonat dagegen nur in Fällen einer persistierenden Azidose, die den Einsatz von Inotropika erfordert 5,18.

Eine Studie an Hunden mit DKA fand einen Zusammenhang zwischen Bicarbonat-Supplementierung und schlechterem Outcome, beobachtet wird auf der anderen Seite aber auch ein Zusammenhang zwischen Azidose und einem schlechteren Outcome 6. Insbesondere bei Patienten mit Hypoventilation ist ein Bicarbonatersatz mit mehreren Komplikationen verknüpft wie einer Verschlechterung der Hypokaliämie und Hypokalzämie, dem Risiko einer Volumenüberladung, einer paradoxen zerebralen Azidose, Hyperosmolarität, Rechtsverschiebung der Oxyhämoglobinkurve, Hirnödem und einer Verstärkung der Ketonämie (hauptsächlich durch erhöhte AcAc-Level für eine gesteigerte hepatische Ketogenese) 17.

In Anbetracht der mit einer Supplementierung verknüpften Risiken und aufgrund des Mangels an Evidenz für Vorteile in dieser Population, wird Bicarbonat bei diesen Patienten insgesamt nur selten verabreicht.

Supplementierung von Elektrolyten 

Eine Depletion der Gesamtelektrolyte, verstärkt durch eine Insulintherapie, ist ein häufiger Befund bei DKA-Patienten. Entsprechende Defizite sollten deshalb nach Möglichkeit vor der Einleitung der Insulintherapie korrigiert werden (Tabelle 2). Initial werden die Elektrolyte alle 4-6 Stunden kontrolliert, wenn sich die Werte allmählich verbessern, können diese Intervalle jedoch verlängert werden.

Im Falle einer Hypokaliämie sollte Kalium über eine Dauertropfinfusion supplementiert werden mit einer maximalen Rate von 0,5 mEq/kg/Stunde. Bei hochgradiger Hypokaliämie können unter Umständen aber auch höhere Raten (mit EKG-Monitoring) angezeigt sein. Die diesbezüglichen Evidenzen sind jedoch sehr spärlich, und aufgrund der potenziell hochgradigen Nebenwirkungen werden höhere Raten insgesamt nur selten empfohlen. Wenn eine Hyperkaliämie vorliegt, sollte die Kaliumsupplementierung zunächst zurückgestellt werden, bis eine erneute Beurteilung durchgeführt wurde, und bei normokaliämischen Patienten wird eine minimale Kalium-Supplementierung empfohlen 2,5,11,18.

Eine routinemäßige Phosphatsupplementierung kann das Outcome bei humanen DKA-Patienten nicht verbessern, und die entsprechenden Leitlinien empfehlen Phosphatgaben nur in Fällen einer hochgradigen Hypophosphatämie 11,17. Die Verabreichung erfolgt in Form von Natrium- oder Kaliumphosphat über eine Dauertropfinfusion, wobei das in Kaliumphosphat enthaltene Kalium bei der Kaliumsupplementierung insgesamt hinzuaddiert werden muss. Zu beachten ist, dass Phosphat nicht kompatibel mit Ringerlaktatlösung ist. Eine Magnesiumsupplementierung in Form von Magnesiumsulfat oder Magnesiumchlorid sollte in Fällen einer refraktären Hypokaliämie in Erwägung gezogen werden.

Tabelle 2. Elektrolytsupplementierung nach 11.

Insulintherapie

Insulin ist entscheidend wichtig für die Reduzierung der Glukoneogenese, die Verbesserung der Glukoseverwertung und sowohl für die Reduzierung der Produktion von Ketonkörpern als auch für die Steigerung der Verstoffwechselung von Ketonkörpern. Durch die Reduzierung der Hyperglykämie (und damit der Osmolalität) fördert Insulin einen Flüssigkeitsshift vom extrazellulären Raum in den intrazellulären Raum, wodurch es zu einer weiteren Verstärkung der Hypovolämie kommt. Da Insulin darüber hinaus Elektrolytverschiebungen verursacht, und dadurch Elektrolytmängel demaskiert, wird die Insulintherapie erst nach einer entsprechenden Korrektur dieser Elektrolytmängel (insbesondere Hypokaliämie) und der Hypovolämie eingeleitet. Da auch die Flüssigkeitstherapie selbst zu einer Verbesserung der Hyperglykämie führt, besteht bei einem zu zeitnahen Start der Insulintherapie die Gefahr eines schnellen Abfalls des Blutglukosespiegels. Leitlinien aus der Humanmedizin empfehlen die Einleitung der Insulintherapie frühestens nach einstündiger Flüssigkeitstherapie und mit einem Kaliumwert von mindestens 3,3-3,5 mEq/l 5,18. Eine veterinärmedizinische Studie zeigt, dass eine Einleitung der Insulintherapie innerhalb von sechs Stunden nach Aufnahme des Patienten in die Klinik die Zeit bis zur Resolution der DKA (basierend auf der Ketonurie) reduziert und die Komplikationsrate nicht erhöht 19. Auch wenn diese Studie das Outcome und die Komplikationen in der Zeitspanne 1-6 Stunden nach Aufnahme nicht analysierte, kann es durchaus akzeptabel sein, die Insulintherapie auch zu einem früheren Zeitpunkt einzuleiten als ursprünglich befürwortet, auf jeden Fall aber erst dann, wenn eine notfallmäßige Flüssigkeitstherapie erfolgt ist und die wichtigsten Elektrolytstörungen behoben sind, wie dies auch in den entsprechenden humanmedizinischen Leitlinien beschrieben wird.

Die Gabe von Normalinsulin (Kurzzeitinsulin) per Dauertropfinfusion ist aufgrund des schnellen Wirkungsbeginns, der kurzen Halbwertszeit und der einfachen Titration zu empfehlen. Niedrige Dosierungen sind vorzuziehen mit einer initialen Infusionsrate von 0,1 IU/kg/Stunde 5,11. Aber auch intermittierende intramuskuläre Behandlungsprotokolle können in Betracht gezogen werden, insbesondere in unkomplizierten Fällen mit finanziellen Restriktionen 20 (Tabelle 3). Als Alternative zu Normalinsulin wurden auch einige andere Arten von Kurzzeitinsulinen (Insulin lispro, Insulin aspart) mit vielversprechenden Ergebnissen evaluiert 21,22. Einige humanmedizinische Studien empfehlen die Co-Applikation von subkutanem Langzeitinsulin parallel zur Dauertropfinfusion von Normalinsulin, um den Insulinbedarf zu reduzieren und die Resolution der Ketoazidose zu beschleunigen. Diese Behandlungsstrategie unterstützt auch die Verhinderung der Entstehung einer Rebound-Hyperglykämie, sobald das Normalinsulin abgesetzt wird 23.

Während der intravenösen Insulinbehandlung sollte der Blutglukosespiegel alle 1-2 Stunden kontrolliert werden, und beim intramuskulären Protokoll anfangs stündlich. Unter dieser Behandlung sollte der Blutzuckerwert um 50-75 mg/dl/Stunde (3-4 mmol/l/Std.) fallen, und humanmedizinische Leitlinien empfehlen, die Insulinrate stündlich um 1 Einheit zu steigern, wenn dieses Ziel nicht erreicht wird. Sobald der Blutglukosespiegel 200 mg/dl (11,1 mmol/l) erreicht, sollten die Insulinzufuhr reduziert und eine Dextrosesupplementierung eingeleitet werden (Tabelle 3). Das Ziel ist die Aufrechterhaltung eines Blutglukosespiegels zwischen 150 und 200 mg/dl (8-25 mmol/l), unter Vermeidung der Entstehung einer Hypoglykämie, aber mit fortgesetzter Insulingabe bis zur Resolution der Ketose 5,11. Wenn begleitend zum Absinken des Blutglukosespiegels die gemessene Natriumkonzentration nicht ansteigt, muss die Flüssigkeitstherapie entsprechend modifiziert werden, um das Risiko der Entstehung eines Hirnödems zu senken 15.

Sobald die Ketoazidose zurückgegangen ist (Anionenlücke < 10-12 mEq/l, BHB < 0,6 mmol/l, pH > 7,3), die Glukosekonzentration gut unter Kontrolle ist und der Patient freiwillig Nahrung aufnimmt (oder zu Hause aufnehmen würde) und trinkt, wird die Behandlung mit Langzeitinsulin eingeleitet. Aufgrund des verzögerten Wirkungseintritts ist jedoch eine gewisse Überlappung der beiden Protokolle erforderlich, um die Entstehung einer Rebound-Hyperglykämie nach Absetzen des Normalinsulins zu verhindern. Der Goldstandard für Hunde ist die Gabe von porcinem Lente-Insulin (intermediäre Wirkdauer) in einer Startdosierung von 0,25 IU/kg alle 12 Stunden; der Wirkungseintritt erfolgt nach etwa drei Stunden, der Nadir tritt bei 4-8 Stunden auf 24.

Tabelle 3. Insulinprotokolle.

Monitoring und unterstützende Behandlung 

Das Monitoring und die Behandlung sind beim Management von DKA-Patienten untrennbar miteinander verknüpft. Aufgrund der Notwendigkeit häufiger Blutproben zur Beurteilung des Blutglukosespiegels, der Elektrolyte und des Säure-Basen-Gleichgewichts ist das Legen eines Zentralvenenkatheters zu empfehlen sobald der Patient hämodynamisch stabil ist. Zentrale Katheter reduzieren den Stress für den Patienten, können länger liegen bleiben und machen die Applikation von Flüssigkeiten hoher Osmolarität sicherer.

Ein weiteres hilfreiches Tool, insbesondere, wenn ein zentraler Zugang kontraindiziert ist, sind Geräte zur kontinuierlichen Glukosemessung (Flash Glukose Monitoring) (Abbildung 3). Es handelt sich um kleine Sensoren, die über einen kleinen Messfaden im Unterhautfettgewebe eine kontinuierliche Messung des Glukosegehaltes im interstitiellen Gewebe ermöglichen. Diese Geräte reduzieren den Stress für den Patienten, senken die Arbeitsbelastung für die TFAs und liefern kontinuierliche Glukosewerte, auch wenn sie bei dehydrierten Patienten weniger genaue Resultate zu liefern scheinen 25.

Eine Ketose, freie Fettsäuren, abdominale Schmerzen, Nausea oder Erbrechen können bei DKA-Patienten zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme beitragen. Hält eine Anorexie länger als drei Tage an, ist eine enterale oder parenterale Ernährung ratsam (Erstere gilt als physiologischer und sicherer), vorausgesetzt, der Patient ist gut hydriert, hämodynamisch stabil, und etwaige Elektrolytstörungen und Säure-Basen-Ungleichgewichte sind korrigiert. Eine frühzeitige enterale Ernährung führt bei kritisch kranken Patienten insgesamt zu einem besseren Outcome, und eine humanmedizinische Studie zeigt kürzere Hospitalisierungszeiten von DKA-Patienten, bei denen die enterale Ernährung innerhalb der ersten 24 Stunden nach stationärer Aufnahme eingeleitet wurde 26. Wenn eine nutritive Unterstützung lediglich über einen kürzeren Zeitraum zu erwarten ist, werden nasoösophageale oder nasogastrale Sonden gewählt (Abbildung 4). Auch wenn Diätnahrungen für Diabetes-Patienten einen hohen Gehalt an Fasern und komplexen Kohlenhydraten haben, ist das Hauptziel bei DKA eine qualitativ hochwertige Ernährung, wobei immer auch eventuelle diätetische Implikationen begleitender Erkrankungen berücksichtigt werden müssen. Wenn keine länger anhaltende Anorexie besteht, sollte die Ernährung zunächst mit 25-33 % des Ruheenergiebedarfes begonnen und alle 12-24 Stunden graduell gesteigert werden unter Berücksichtigung der Verträglichkeit der Nahrung durch den Patienten 11.

Schlussfolgerung

Siebzig Prozent aller aufgrund einer DKA behandelten Hunde werden nach median sechstägiger Hospitalisierung erfolgreich entlassen. Mögliche Komplikationen sind eine Hypoglykämie, eine Hypokaliämie, eine Hyperglykämie und (selten) Hirnödeme. Hochgradige Azidose, Pankreatitis oder Hyperadrenokortizismus gehen mit einem schlechteren Outcome einher. Entscheidend für das erfolgreiche Management von DKA-Patienten ist deshalb ein striktes Monitoring der Blutglukose, der Elektrolyte und des Säure-Basen-Gleichgewichts, zusammen mit der frühzeitigen Diagnose von Komorbiditäten und der Erstellung eines individuell auf den Patienten zugeschnittenen Behandlungsplans.