Linfoma mediastínico felino

Introducción

El linfoma (antiguamente denominado linfosarcoma; LSA) representa un grupo heterogéneo de neoplasias que se originan en los linfocitos. Estas neoplasias suelen aparecer en tejidos linfoides como los ganglios linfáticos, la médula ósea y el bazo, pero pueden encontrarse en casi cualquier tejido debido a su amplia diseminación y a la naturaleza migratoria de los linfocitos. El linfoma es una de las neoplasias más frecuentes del gato y debería incluirse en la lista de diagnósticos diferenciales del gato con prácticamente cualquier tipo de masa.

Con el transcurso del tiempo se ha producido un cambio significativo en la epidemiología y las características clínicas del linfoma felino, coincidiendo con la implementación de pruebas para detectar el virus de la leucemia felina (FeLV) y de programas para su eliminación, a finales de los años 70 y 80, y con el desarrollo de vacunas contra el FeLV a finales de los años 80. La menor prevalencia de linfoma asociado al FeLV refleja la disminución de la incidencia de infección por el FeLV. No obstante, es interesante señalar que, a pesar de estos hechos, la prevalencia global del linfoma felino está en aumento; lo que parece deberse principalmente a la mayor frecuencia de la forma gastrointestinal, así como al linfoma en otras localizaciones anatómicas 1.

Se desconoce la verdadera incidencia del linfoma felino. No hay una reseña típica del paciente, puesto que varía mucho en función del lugar anatómico y del estado respecto al FeLV. Se ha sugerido que el gato Siamés presenta un mayor riesgo de padecer linfoma, pudiendo incluso desarrollar subtipos distintivos de la enfermedad con un comportamiento biológico único 2.

Etiología del linfoma felino

Factores víricos

Históricamente, el FeLV ha sido la principal causa de linfoma felino y la mayoría de los casos estaban asociados a una infección activa. Los gatos afectados con más frecuencia eran jóvenes, con una media de edad de 3 años. Además, existían ciertos subtipos anatómicos muy relacionados con la infección por FeLV, incluyendo la forma mediastínica. Sin embargo, dada la actual baja prevalencia de FeLV, se ha producido un cambio sustancial y ahora el linfoma afecta a gatos significativamente mayores, predominando la afectación de ciertas localizaciones anatómicas, como en el linfoma gastrointestinal.

El FeLV está directamente implicado en la génesis del linfoma al insertarse en el genoma del gato, dando lugar a la proliferación celular y la alteración de la expresión génica 1. La infección por el virus de la inmunodeficiencia felina (FIV) puede aumentar el riesgo de linfoma en gatos, aunque en este caso, las evidencias sugieren un papel indirecto, secundario a los efectos inmunosupresores del virus. Existe una mayor probabilidad de que el linfoma asociado a FIV sea de células B, mientras que el linfoma asociado a FeLV es predominantemente de células T 3.

Factores genéticos y moleculares

Los gatos de raza Oriental o Siamés están predispuestos a padecer linfoma, lo que sugiere una posible predisposición genética hereditaria 2.

Factores ambientales

Algunos datos sugieren que los gatos expuestos al humo de tabaco del ambiente presentan mayor riesgo de padecer linfoma 4.

Inmunosupresión

Además del mayor riesgo de linfoma en gatos con infección inmunosupresora por VIF, existen evidencias de que los gatos en tratamiento con ciclosporina tras un trasplante renal tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores, incluyendo el linfoma 5.

Inflamación crónica

Se ha sugerido la relación entre el linfoma intestinal y la enfermedad inflamatoria intestinal, así como la posible asociación, en el gato, entre la infección por Helicobacter y el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) gástrica, que es un síndrome reconocido en medicina humana. En un estudio en gatos se encontró un aumento estadísticamente significativo de la prevalencia de bacterias invasoras de la mucosa y de bacterias intravasculares en muestras de biopsia de linfoma de células grandes 6. Se ha sugerido que la inflamación crónica en el punto de inyección puede aumentar el riesgo de desarrollar linfoma subcutáneo en gatos 7.

Linfoma mediastínico – signos clínicos

La forma mediastínica puede afectar al timo y a los ganglios linfáticos regionales (mediastínicos, traqueobronquiales y esternales). La mayoría de los gatos presentan signos de enfermedad torácica, ya sea por el efecto del espacio ocupado por el tumor o por un derrame pleural secundario, lo que es muy frecuente. Los signos clínicos asociados al linfoma mediastínico incluyen distrés respiratorio (80%), taquipnea, un tórax craneal no compresible y con sonidos cardíacos y pulmonares mates. Es posible que el gato presente síndrome de Horner, así como síndrome de la vena cava superior (SVCS), con el asociado edema de la cabeza y el cuello por compresión de los vasos que drenan la cabeza. Sin embargo, según la experiencia del autor, el síndrome caval es muy poco frecuente en el gato con linfoma mediastínico, a diferencia de en el perro con linfoma/timoma mediastínico. La hipercalcemia también es frecuente en el perro con linfoma mediastínico, pero en el gato es raro que se produzca.

La mayoría de los pacientes presentan algún grado de distrés respiratorio y el manejo inicial está orientado a la estabilización y el tratamiento de urgencia, de manera que cuando el paciente esté lo suficientemente estable se realizarán las pruebas diagnósticas necesarias. El tratamiento de urgencia puede implicar la administración de oxígeno, con una manipulación mínima para reducir el estrés, pudiendo ser necesaria la sedación o analgesia (p. ej., con butorfanol). Se debe realizar una evaluación rápida para comprobar la presencia de derrame pleural (mediante ecografía, radiografía); si existe un gran volumen de líquido, se debe realizar rápidamente un drenaje, ya que la presencia de líquido contribuye significativamente al distrés respiratorio.

En la mayoría de los casos, la enfermedad se limita al mediastino, aunque también pueden verse afectados otros grupos ganglionares regionales o localizaciones distantes. El autor ha observado con frecuencia la afectación de ganglios linfáticos preescapulares, o incluso mandibulares, especialmente en el transcurso de la enfermedad, muchas veces, en el momento de la recurrencia del tumor. El autor también ha observado algunos casos en los que inicialmente, aparece de forma repentina una gran masa en la región preescapular. Lo cual se comprobó mediante tomografía computarizada (TC), observándose una gran masa mediastínica, en lugar de un ganglio linfático preescapular.

En el pasado, la mayoría de los gatos con linfoma mediastínico eran de edad joven (2-4 años de media), FeLV positivos y con inmunofenotipo de células T. Sin embargo, como era de esperar, al disminuir las infecciones por FeLV, el fenotipo típico ha cambiado. En un estudio reciente, en Reino Unido, de 55 gatos con linfoma mediastínico, la mayoría (>90%) eran antigénicamente FeLV/FIV negativos, jóvenes (3 años de media), machos (proporción machos: hembras de 3,2:1) y, casi un tercio, de raza Siamés 8. No se registraron datos del inmunofenotipo, posiblemente, porque en el gato esta prueba se realiza muy poco. Esto podría deberse a que la mayoría de los estudios sugieren que, en el gato, a diferencia del perro, el inmunofenotipo parece tener menos importancia pronóstica.

También existe una forma de linfoma mediastínico que afecta principalmente al gato Siamés, de edad joven y negativo al FeLV, y parece ser biológicamente menos agresivo y con mejor respuesta a la quimioterapia que las formas asociadas al FeLV.

Linfoma mediastínico– diagnóstico

En las radiografías torácicas es posible observar una masa mediastínica evidente (Figura 1), aunque a veces, la presencia de derrame pleural, puede dificultar o imposibilitar su visualización (Figura 2), por lo que puede ser necesario repetir las radiografías o la ecografía después de realizar el drenaje (Figura 3). La TC puede ser útil, ya que permite visualizar la presencia de una masa independientemente del derrame; sin embargo, esta prueba de imagen no suele contribuir al diagnóstico definitivo, ya que existen varios diagnósticos diferenciales para el gato con una masa mediastínica.

La citología por punción y aspiración con aguja fina (PAAF) de la masa o la evaluación citológica del líquido pleural pueden ser suficientes para determinar el diagnóstico. El linfoma felino suele exfoliar bien las células, obteniéndose una muestra adecuada mediante aspiración con aguja fina. La presencia de una población monomórfica de células linfoides de tamaño mediano a grande confirma el diagnóstico (Figura 4). A veces, el diagnóstico definitivo de linfoma en un gato con una masa mediastínica puede ser más complicado.

Uno de los principales diagnósticos diferenciales del linfoma mediastínico es el timoma. Muchas veces es posible diferenciar las características citológicas del timoma de las del linfoma, pero el diagnóstico puede complicarse debido a la presencia predominante de linfocitos de pequeño tamaño en el timoma. También se pueden observar mastocitos en hasta el 50% de los aspirados de timomas (Figura 5). La realización adicional de estudios inmunofenotípicos y de clonalidad puede ser útil en casos dudosos.

Si el diagnóstico es equívoco, las pruebas diagnósticas adicionales que se pueden realizar incluyen:

• Citometría de flujo: consiste en el análisis, empleando un citómetro de flujo, de células neoplásicas (en suspensión en un medio especial proporcionado por el laboratorio) obtenidas a partir de una muestra de aspirado por PAAF o de líquido pleural. El diagnostico de linfoma y la determinación del fenotipo (B o T) se basa en el tamaño celular, la complejidad y la identificación de marcadores específicos de la superficie celular. Aunque es una técnica bien establecida en el perro, en el gato se utiliza con menos frecuencia y actualmente, algunos laboratorios pueden no recomendar su realización en esta especie.
• Análisis PARR (PCR para detectar el reordenamiento del receptor de antígeno): esta técnica detecta la clonalidad y se basa en la extracción y el análisis del ADN de muestras de citología o biopsia (incluso teñidas y secadas o fijadas con formalina). La mayoría de los linfomas se originan en linfocitos B o T y las células son todas clónicas entre sí. Esta prueba detecta si todas las células analizadas tienen receptores de células B o T genéticamente idénticos (y, por tanto, son células neoplásicas) o si son genéticamente diferentes (no son neoplásicas y son, por ejemplo, una población inflamatoria de linfocitos).

Por último, la biopsia con aguja gruesa o tru-cut puede ser útil en el caso de masas grandes que se comunican con la pared torácica (para garantizar que existe menor riesgo de causar un neumotórax iatrogénico), aunque en la clínica del autor esta técnica actualmente apenas se utiliza.

Opciones terapéuticas y pronóstico

La quimioterapia es, con diferencia, el tratamiento más utilizado en gatos con linfoma mediastínico. En general, el linfoma se considera una enfermedad sistémica, aunque parezca estar localizado en el momento del diagnóstico. Esto significa que en un gato con linfoma localizado (p. ej., linfoma mediastínico), a pesar de parecer libre de enfermedad en otros órganos según las pruebas de imagen (o incluso en la citología, por ejemplo, del hígado o el bazo), se debe considerar la posibilidad de que tenga células neoplásicas en otras localizaciones a nivel microscópico. Por tanto, el objetivo de la quimioterapia citotóxica es tratar tanto la enfermedad macroscópica conocida, como cualquier enfermedad microscópica oculta.

La cirugía no está indicada en gatos con linfoma mediastínico por los motivos indicados anteriormente y por la morbilidad y riesgos asociados a la cirugía torácica. Además, la cicatrización de la herida también retrasaría la quimioterapia. Las opciones de tratamiento farmacológico suelen ser (al menos inicialmente) muy eficaces, con una respuesta muy rápida. Por tanto, aunque en algunos tipos de tumores se obtiene una rápida mejoría clínica con la extirpación quirúrgica, no sucede lo mismo con el linfoma mediastínico.

Los protocolos de quimioterapia que se utilizan en la mayoría de los gatos con linfoma en cualquier localización, incluyendo la mediastínica, son el COP (ciclofosfamida, vincristina (oncovin) y prednisolona/prednisona) o el CHOP (COP junto con doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina)), tal y como se indica en las Tablas 1 y 2. El protocolo estándar de los linfomas más frecuentes en medicina humana es el CHOP. Del mismo modo, el tratamiento de elección del linfoma canino (especialmente el de células B) es el protocolo CHOP (es decir, incluyendo doxorrubicina). En el caso del linfoma felino, independientemente de su localización, no está tan claro cuál es la mejor opción y se utilizan tanto el protocolo COP como el CHOP, puesto que la mayoría de los estudios no han podido demostrar que el protocolo CHOP sea significativamente superior al COP. Además, en el gato, la doxorrubicina parece ser menos eficaz como agente único que en el perro y la nefrotoxicidad es un posible efecto adverso en gatos. Este hecho se debe tener en cuenta al elaborar el plan terapéutico en un gato de edad avanzada, dada la mayor tendencia a presentar enfermedad renal crónica. La doxorrubicina también es un vesicante muy potente, que puede causar una extensa descamación tisular en caso de extravasación, por lo que, para administrarla de forma segura, puede ser necesaria la sedación, dependiendo del temperamento del gato. Sin embargo, es muy poco probable que la doxorrubicina cause cardiotoxicidad en gatos a las dosis e intervalos de administración habituales. 

Tabla 1. Protocolo COP estándar (ciclofosfamida, vincristina (oncovin) y prednisolona/prednisona) para gatos.

Tabla 2. Protocolo CHOP estándar (COP más doxorrubicina (hidroxidaunorrubicina)) para gatos.

En gatos con linfoma mediastínico se obtiene una respuesta global del 95% con los protocolos COP o CHOP y un tiempo medio de supervivencia de algo más de un año (y 980 días si se consigue una respuesta completa) 8. El porcentaje de respuesta completa (RC) y de respuesta parcial (RP) no difirieron significativamente entre el protocolo COP y el CHOP y se indicó un tiempo medio de supervivencia de 373 días (rango de 20-2015 días). El tiempo de supervivencia fue mayor en los gatos con RC (980 días frente a 42 días con RP). La edad, la raza, el sexo, la localización (mediastínica frente a mediastínica junto con otras localizaciones), el estado viral y el pretratamiento con esteroides no afectaron a la respuesta ni a la supervivencia. En este estudio la prevalencia de gatos positivos a FeLV fue baja (9%), pareciendo estar sobrerrepresentados los machos y los gatos de raza Siamés jóvenes.

Sin embargo, en gatos jóvenes positivos a FeLV, el linfoma mediastínico generalmente está asociado a un mal pronóstico y el tiempo medio de supervivencia es de aproximadamente 2-3 meses tras el tratamiento con un protocolo CHOP o COP. Recientemente, en un pequeño estudio retrospectivo realizado en Brasil, se obtuvieron resultados algo más prometedores y el tiempo medio de supervivencia de gatos con linfoma mediastínico (de una población 90% positiva a FeLV) fue de unos 7 meses con un protocolo nuevo basado en la combinación de vincristina, prednisolona, doxorrubicina y lomustina 9.

Los protocolos de quimioterapia no se deben considerar como una “fórmula” y, aunque son útiles como punto de partida, se deben modificar en función de cada individuo. Los efectos adversos pueden incluir molestias gastrointestinales, mielosupresión (principalmente neutropenia) y, en raras ocasiones, toxicidad específica del fármaco, como daño renal inducido por doxorrubicina. Para ajustar la dosis de manera óptima, es decir, decidir si la dosis se debe aumentar, reducir o mantener, es necesario tener en cuenta la historia clínica del paciente, su respuesta previa a la quimioterapia y la presencia de cualquier efecto adverso, así como los resultados de los análisis de sangre. La mayoría de los veterinarios comienzan la quimioterapia cuando el recuento absoluto de neutrófilos (no el recuento total de leucocitos) es superior a 2,5 x 10⁹/l, pero también se puede administrar de forma segura cuando el recuento es inferior, dependiendo de varios factores. En realidad, no hay un límite definitivo de recuento de neutrófilos a partir del cual se considere seguro continuar con un protocolo determinado y cada veterinario tendrá diferentes experiencias y diferentes puntos de corte para diversos fármacos. Por ejemplo, la doxorrubicina es un fármaco especialmente mielosupresor que puede causar una neutropenia grave, por lo que, si se utiliza, algunos veterinarios especialistas en oncología establecerán un “umbral” más alto para el recuento de neutrófilos antes de administrar la siguiente dosis. Del mismo modo, algunos veterinarios pueden adoptar un enfoque más prudente cuando el estado del paciente sea frágil, haya presentado antes una neutropenia grave o cuando el cuidador esté especialmente preocupado por los posibles efectos adversos. Por el contrario, cuando el paciente no tiene neutropenia/mielosupresión ni efectos adversos clínicos, algunos veterinarios pueden considerar aumentar la dosis del fármaco elegido en los siguientes tratamientos. En un estudio reciente, los perros con linfoma recibieron un protocolo CHOP de 19 semanas, manteniendo el tratamiento siempre que el recuento de neutrófilos fuera >1,5 x 10⁹/l; así se redujeron los retrasos en la administración de dosis sin producirse un aumento significativo de los efectos adversos. Aunque actualmente no se han publicado estudios de este tipo en gatos, es probable que un umbral para la quimioterapia inferior a 2,5 x 10⁹/l sea “seguro”, aunque en caso de neutropenia grave, puede ser necesario reducir la dosis del fármaco o aumentar el intervalo de dosificación. Así, si el recuento de neutrófilos de un gato está por debajo del punto de corte elegido, se debe retrasar la siguiente dosis entre 2-7 días (dependiendo de la intensidad de la neutropenia). Si esta situación se mantiene en las siguientes dosis o la neutropenia es grave, puede estar justificado reducir la dosis.

Esto es un ejemplo del “arte” de la quimioterapia, en donde cuenta en parte la experiencia, pero también el tiempo tratando al paciente individualmente, y, de hecho, la mayoría de los gatos toleran bien la quimioterapia. Así, con la experiencia y la habilidad adecuada para cambiar de fármaco o de dosis, reducir la dosis o suprimirla temporalmente, cambiar el intervalo de dosificación y administrar antieméticos profilácticamente, los gatos podrán tener una excelente calidad de vida mientras reciben quimioterapia. Cabe destacar que los gatos parecen ser resistentes a la cistitis inducida por la ciclofosfamida y a la cardiotoxicidad inducida por la doxorrubicina y la sepsis es rara, incluso con neutropenia grave inducida por los fármacos. Varios estudios indican que la mayoría de los cuidadores están satisfechos con la calidad de vida de su mascota durante el tratamiento del linfoma con quimioterapia 10 (Figura 6).

Existen varios protocolos de quimioterapia de rescate en caso de que los signos clínicos reaparezcan, en los que se utilizan diferentes fármacos a los que las células neoplásicas aún no han sido expuestas (Tabla 3). Lamentablemente, a menudo se produce quimiorresistencia intrínseca o resistencia cruzada adquirida a muchos de estos fármacos. Muchos gatos presentan signos graves en la recurrencia del tumor, lo que puede dejar menos tiempo para probar varios protocolos de rescate y poder determinar cuál es el más eficaz. La respuesta suele ser moderada y no duradera, aunque en pacientes con una fuerte respuesta parcial o completa, el pronóstico mejora significativamente.

Tabla 3. Protocolos de quimioterapia de “rescate” frecuentes en caso de recurrencia del linfoma felino. 

La radioterapia se ha utilizado mucho y con éxito en gatos con ciertos tipos de linfoma solitario, particularmente, con linfoma nasal, pero curiosamente se ha utilizado muy poco en casos de linfoma mediastínico. Las razones probablemente sean multifactoriales, incluyendo la previa asociación con el FeLV y un mal pronóstico, la escasez de centros disponibles para el tratamiento, la posible mala candidatura del paciente para la anestesia (repetida), la dificultad de alcanzar el tumor debido al movimiento respiratorio, el volumen elevado de derrame pleural, el gran tamaño del tumor y la percepción de la sensibilidad a la radiación de los tejidos intratorácicos normales próximos al tumor (particularmente el pericardio, el corazón y los pulmones). Los linfocitos son sumamente sensibles a la radiación y mueren muy rápidamente y, muchas veces, las dosis necesarias para el tratamiento eficaz del linfoma son más bajas que las de la mayoría de otros tumores. Por tanto, con la introducción de instalaciones de radioterapia más sofisticadas, este tratamiento puede llegar a ser una opción. Por ejemplo, en pacientes con linfoma mediastínico es frecuente la recurrencia en el mediastino, por lo que, con la radioterapia sola, o junto con quimioterapia, se pueden erradicar los linfocitos neoplásicos más eficazmente que con la quimioterapia sola y podría formar parte del tratamiento definitivo de primera elección. Hasta la fecha, el autor ha utilizado la radioterapia principalmente como tratamiento paliativo en recidivas tras el tratamiento inicial con quimioterapia sistémica, obteniendo buenos resultados (aunque temporales) (Figura 7).

a

b

 

Figura 7. Radiografía en modo “Port film” de un gato con linfoma mediastínico en tratamiento con radioterapia paliativa. Previamente respondió al protocolo CHOP de quimioterapia, pero a los pocos meses, el tumor recurrió en el mediastino y ganglios mandibulares/preescapulares. Al reintroducir la quimioterapia no se produjo ninguna respuesta. La radiografía previa al tratamiento (a) muestra la ausencia de silueta cardiaca y el derrame pleural. Al final del tratamiento, solo 4 días después (b), la radiografía mostró una respuesta completa al tratamiento. Las líneas rojas delimitan el área tratada con radioterapia.
© James Elliott

 

Conclusión

La mayoría de los gatos con linfoma mediastínico suelen presentar signos respiratorios de inicio relativamente agudo, siendo muchas veces necesario realizar un triaje para instaurar el tratamiento de urgencias, aunque el diagnóstico es relativamente fácil de obtener. Hoy en día, los gatos con linfoma mediastínico suelen ser FeLV negativos y, con la quimioterapia adecuada, pueden tener un pronóstico de supervivencia superior al año. Si se logra la remisión completa, la duración de la misma puede ser muy duradera (>2,5 años). Existe un subgrupo de gatos jóvenes de raza Oriental o Siamés, machos y FeLV negativos que pueden tener un pronóstico particularmente bueno, aunque la mayoría de los gatos responden bien a la quimioterapia y pueden tener una buena calidad de vida.