Dermatite e otite da Malassezia nel cane

Introduzione

Malassezia, un genere di funghi, si trova spesso come organismo commensale a livello di cute, condotti uditivi, naso, superfici orali, superfici perianali, sacchi anali, e vagina di cani e gatti sani 1,2,3,4, ed è stato identificato persino sull’epidermide di cuccioli di appena tre giorni 5. Tuttavia, può essere anche coinvolta in caso di manifestazioni dermatologiche e le manifestazioni cliniche comuni includono iperpigmentazione, seborrea oleosa, eritema, e gradi variabili di prurito (Figura 1). 

La specie più comune di lievito isolata nel cane è Malassezia pachydermatis (nota anche come Pityrosporum canis, Pityrosporum pachydermatis, e Malassezia canis). Questo organismo non miceliale è un lievito saprofita, lipofilo, non lipide-dipendente, che si riproduce in modo asessuato per gemmazione simpodiale o monopolare. Malassezia obtusa, M. restricta, M. sloofiae, M. furfur (nota anche come Pityrosporum ovale), e M. sympodialis sono tutte specie lipofile lipide-dipendenti che sono state isolate anche dalla cute e dalle orecchie di cani e gatti, sebbene meno spesso 6.

Malassezia pachydermatis ha una diversità genetica significativa. Sono state identificate sette sequevar o ceppi (da 1a, fino a 1g) dell’organismo 7. La sequevar tipo 1a ha prevalenza maggiore e si trova in tutte le specie ospiti, mentre il tipo 1d è stato trovato solo nei cani. Nessun tipo di sequevar è stato finora specificamente associato a cute sana o lesionale, e un singolo ospite può essere colonizzato da più di una sequevar 8,9.

Patogenesi 

Nella patogenesi della dermatite da Malassezia sono coinvolti molteplici fattori, come ad esempio i meccanismi di aderenza ai corneociti dell’ospite, la prevalenza di organismi simbiotici concomitanti e la risposta immunitaria dell’ospite. 

L’aderenza ai corneociti canini può essere un fattore importante nella patogenesi della dermatite da Malassezia in alcuni cani. Le pareti cellulari del lievito, che sono costituite da chitina, glucano, chitosano, e mannano 1, contengono proteine o glicoproteine tripsina-sensibili che contribuiscono all’aderenza ai corneociti canini. Inoltre, M. pachydermatis esprime specificamente adesine che si legano ai residui di carboidrati ricchi di mannosio sul corneocita canino. Questo meccanismo di aderenza, tuttavia, non sembra svolgere un ruolo nella patogenesi della dermatite da Malassezia nei Basset Hound (che sono predisposti all’iperproliferazione di Malassezia), ma sembra essere significativo in altre razze 10.

M. pachydermatis sembra avere un rapporto simbiotico con specie commensali di stafilococchi, anche se non è stata dimostrata l’ipotesi che la dermatite da Malassezia sia associata a una precedente terapia antibiotica. I due organismi producono fattori di crescita e alterazioni micro-ambientali che sono reciprocamente vantaggiosi. Per questa ragione, nei cani con Malassezia concomitante si trovano quantità maggiori di Staphylococcus pseudo-intermedius o di S. intermedius 1,4,8. In effetti, il 40% dei cani con iperproliferazione di Malassezia riceve una diagnosi di piodermite stafilococcica, dato il rapporto simbiotico tra i due organismi 3,11.

Il lievito può scatenare un’ampia varietà di risposte immunologiche nell’ospite. La risposta umorale viene stimolata, come dimostrano le quantità maggiori di anticorpi osservati rispetto ad altri antigeni nei cani con Malassezia contro i cani sani 12,13. Tuttavia, i livelli elevati di IgA e IgG riscontrati nei cani con dermatite da Malassezia non sembrano offrire alcuna protezione aggiuntiva contro l’infezione causata dal lievito. L’immunità cellulo-mediata può giocare un ruolo più ampio nella protezione dalla malattia, rispetto all’immunità umorale. Ad esempio, i Basset Hound sembrano avere risposte linfocitarie alla Malassezia ridotte rispetto ai cani sani che non sviluppano iperproliferazione del lievito 14.

Un altro tipo di risposta immunologica che può interessare i cani è una reazione di ipersensibilità o una reazione infiammatoria. Le precedenti reazioni ai prodotti e agli antigeni del lievito sembrano essere il responsabile principale nella patogenesi della dermatite da Malassezia, poiché il lievito stesso rimane nel livello superiore dell’epidermide 4,8. Non appena il lievito aderisce ai corneociti canini, secerne varie sostanze tra cui zimosano, ureasi, proteasi, fosfoidrolasi, fosfolipasi (soprattutto fosfolipasi A2), lipossigenasi, fosfatasi, glucosidasi, galattosidasi, e leucina arilamidasi. Questi fattori di virulenza causano alterazione del pH locale, proteolisi, lipolisi, attivazione del complemento, e rilascio di eicosanoide nella cute, così da scatenare la risposta infiammatoria e il prurito 1,4,8. Inoltre, nei cani atopici sono stati trovati livelli maggiori di IgE Malassezia-specifiche per gli allergeni da 45, 52, 56 e 65 kDa rispetto ai cani normali, confermando ulteriormente il potenziale di ipersensibilità del lievito 15.

Fattori che predispongono alla patogenicità 

I fattori che possono predisporre M. pachydermatis a diventare patogena, piuttosto che rimanere commensale, possono includere uno dei seguenti: umidità aumentata, pliche cutanee, malattie endocrine, disturbi della cheratinizzazione, predisposizione genetica, disfunzione immunologica, malattie da ipersensibilità, e aumento nel numero degli stafilococchi simbiotici. 

L’umidità potrebbe essere importante poiché gli organismi di Malassezia sembrano essere più comuni nei canali uditivi e nelle pliche cutanee, e la prevalenza aumenta nei climi umidi 1. Le malattie endocrine, come ad esempio ipotiroidismo, iperadrenocorticismo primario e iatrogeno, e diabete mellito, possono consentire una maggiore disponibilità di nutrienti e fattori di crescita per il lievito. Ciò può essere dovuto ad anomalie nelle concentrazioni di acidi grassi cutanei, nella lipogenesi del cheratinocita e nella funzione delle ghiandole sebacee 16,17. Cocker Americano, Shih-Tzu, Setter Inglese, West Highland White Terrier, Basset Hound, Barbone toy e nano, Boxer, Australian Silky Terrier, Cavalier King Charles Spaniel, Bassotto e Pastore Tedesco sembrano essere a rischio maggiore per la dermatite da Malassezia, suggerendo una componente genetica della malattia 4,6,8. In alcuni cani, alla patogenicità può anche contribuire una disfunzione nell’IgA secretoria o nell’immunità cellulo-mediata 2,4. Ad esempio, i Basset Hound con dermatite da Malassezia hanno una risposta blastogenica dei linfociti in vitro diminuita per l’antigene di M. pachydermatis rispetto ai Basset Hound sani, il che indica una disfunzione immunitaria cellulo-mediata 14. Anche le malattie da ipersensibilità, come ad esempio dermatite allergica da pulci, reazione avversa cutanea all’alimento, e dermatite atopica, possono predisporre i cani alla dermatite da Malassezia poiché scatenano la cascata infiammatoria e il prurito risultante.

In sintesi, ogni dermatosi che compromette la barriera dello strato corneo, indipendentemente dal fatto che ciò avvenga per via meccanica (a causa del prurito), o biochimica (endocrinopatie, cheratinizzazione o disturbi immunologici), potrebbe consentire ai fattori di virulenza di Malassezia di entrare in contatto con il sistema immunitario subcorneale, determinando così la patogenicità del lievito. 

Diagnosi 

Presentazione clinica 

Le lesioni dermatologiche della dermatite da Malassezia possono essere localizzate (Figura 2) o generalizzate. Si manifestano spesso in aree calde e umide, come ad esempio pliche labiali, canali uditivi, ascelle, inguine, parte ventrale del collo, cosce mediali, spazi cutanei interdigitali, regioni perianali e perivulvari, e altre aree intertriginose (Figura 3). Nel 70% dei cani affetti, si osservano dermatosi concomitanti, come ad esempio piodermite stafilococcica, allergie, o disturbi della cheratinizzazione 1,4. La comparsa delle lesioni inizia spesso nei mesi estivi umidi, che sono anche il momento di picco per le allergie stagionali, e possono persistere durante i mesi invernali. Secondo l’anamnesi, i pazienti non rispondono ai glucocorticoidi.

Un segno clinico costante è il prurito, che può essere da lieve a grave 1. I riscontri dell’esame obiettivo possono variare, ma sono più spesso costituiti da eritema (Figure 4 e 5), desquamazione di colore giallo/grigio aderente o non aderente, e talvolta formazione di croste aderenti. Altre manifestazioni includono dermatite papulo-crostosa, cisti interdigitali, colorazione bruno-rossastra dei letti ungueali e degli artigli (Figura 6), macule e chiazze eritematose, e cattivo odore. Inoltre, si possono rilevare lesioni secondarie come ad esempio essudazione cerea o grassa, lichenificazione, iperpigmentazione, ed escoriazioni.

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Figura 4 mostra un cane con dermatite da Malassezia diffusa, mentre la Figura 5 illustra un cane con pododermatite da Malassezia. L’eritema è un riscontro comune nei cani con Malassezia. 
© Dr. Katherine Doerr/Dermatology for Animals

Le diagnosi differenziali per la dermatite da Malassezia possono includere una o più delle seguenti: follicolite stafilococcica superficiale, demodicosi, scabbia, dermatofitosi, ipersensibilità al morso delle pulci, reazione avversa cutanea all’alimento, dermatite da contatto, dermatite atopica, dermatite seborroica, linfoma epiteliotropico, e acanthosis nigricans. Perché il trattamento del paziente abbia successo, è importante escludere ogni possibilità differenziale con metodi diagnostici specifici. 

Citologia 

L’esame citologico è il metodo più vantaggioso e conveniente per la diagnosi di dermatite da Malassezia 1. Esistono diverse modalità per ottenere il campione citologico, tra cui raschiato cutaneo superficiale, stripping dei peli con nastro adesivo trasparente in acetato o cellophane, strisci per impronta diretta, e strisci con tampone di cotone 1,4. Lo stripping dei peli con nastro adesivo può essere molto efficace in molte localizzazioni anatomiche, comprese le lesioni secche e oleose. Gli strisci con tampone di cotone, sebbene efficaci per i campioni otologici, sembrano essere significativamente inferiori nel recupero dei lieviti dalla cute rispetto all’impronta diretta, allo stripping dei peli con nastro adesivo, e ai metodi di raschiato superficiale 18. Il campione viene messo su un vetrino, fissato con il calore (se non si usa il nastro adesivo), e colorato con una miscela tipo Romanowsky commerciale. I campioni prelevati mediante nastro adesivo possono essere preparati introducendo sotto il nastro un colorante come ad esempio nuovo blu di metilene, quindi mettendo sul nastro olio da immersione per la valutazione microscopica.

Al microscopio, i lieviti hanno solitamente forma arrotondata od ovale, ma possono assomigliare a un “birillo da bowling” o una “nocciolina”, e presentarsi sia come singoli organismi, sia in grappoli, oppure aderenti ai cheratinociti (Figura 7). I lieviti M. pachydermatis hanno un diametro di 3-8 μm, con gemmazione monopolare da un lato della parete cellulare e formazione di una cicatrice o collare di gemmazione nella sede di sviluppo della cellula figlia 8. Non è necessario un numero esatto di organismi per emettere una diagnosi, poiché possono esistere quantità diverse di lievito in sedi corporee differenti, e le quantità normali di lieviti possono variare fra le razze. Tuttavia, alcuni studi confermano una diagnosi di dermatite da Malassezia se viene soddisfatta una delle seguenti condizioni: più di due organismi per campo ad alto ingrandimento (400x) osservati con qualsiasi tecnica di prelievo 4, quattro o più lieviti visibili per campo microscopico con olio da immersione (Oil Immersion Field, OIF a 1000x) 3, più di dieci organismi osservati in quindici diversi OIF utilizzando un metodo di stripping con nastro adesivo 2, oppure uno o più lieviti visibili in dieci OIF 11. Tuttavia, nei pazienti con sospetta risposta di ipersensibilità ad antigeni lievito-derivati, può risultare significativo persino il recupero di un piccolo numero di lieviti.

Coltura 

Fuori dall’ambito sperimentale, l’utilità della coltura per la diagnosi di dermatite da Malassezia è discutibile. M. pachydermatis è relativamente facile da coltivare su agar Sabouraud destrosio a 32-37 °C, dal momento che risulta non-lipide dipendente. Alcuni ceppi possono essere difficili da coltivare, per cui creare un’atmosfera con biossido di carbonio al 5-10% determina solitamente una frequenza maggiore di isolamento e conte delle colonie più alte 19. I terreni che consentono la crescita di Malassezia sia lipide-dipendente che non lipide-dipendente includono l’agar di Dixon modificato e il terreno di Leeming 5,19. Se necessario, per la coltura quantitativa si possono usare i metodi con scrub detergente o le piastre a contatto 6. Anche in questo caso è prudente ricordare che, a prescindere dai risultati colturali anche quantitativi, Malassezia rimane un organismo commensale e i risultati possono avere un valore diagnostico pratico nullo o limitato.

Biopsia 

La biopsia non è specifica per la diagnosi, poiché l’istologia consente di rilevare i lieviti Malassezia solo nel 70% dei casi (Figura 8). Le caratteristiche istologiche includono paracheratosi, dermatite superficiale perivascolare o interstiziale con iperplasia irregolare, spongiosi, notevole esocitosi dei linfociti (CD3-positivi) e accumulo sottoepiteliale di mastociti 4. Poiché gli organismi risiedono nella cheratina superficiale, possono essere rimossi durante l’esecuzione della biopsia. In molte dermatosi, il lievito può essere osservato anche nella cheratina superficiale ed essere non patogeno. Tuttavia, lieviti presenti a livello follicolare vanno sempre considerati patogeni 20.

Test allergologici intradermici 

La reattività a M. pachydermatis viene spesso valutata durante i test allergologici intradermici (Intra-Dermal Allergy Testing, IDAT). Uno studio ha rilevato che i cani sani e i cani atopici senza dermatite da Malassezia non mostrano alcuna reazione all’antigene appropriato, mentre è stata osservata una reattività positiva per M. pachydermatis in tutti i cani atopici con dermatite da Malassezia concomitante, e nel 30% di quarantasei cani con dermatite seborroica 21. I risultati degli IDAT possono essere considerati nella formulazione di un’immunoterapia allergene-specifica, ma non vanno utilizzati per diagnosticare la dermatite da Malassezia.

Risposta alla terapia 

La diagnosi di dermatite da Malassezia può essere stabilita quando un cane con una popolazione anormalmente elevata di M. pachydermatis sulla cute lesionale risponde alla terapia antifungina 1. Alcuni cani possono avere una quantità citologicamente molto bassa di lievito, ma rispondere bene alla terapia antifungina. Come accennato in precedenza, gli antigeni lievito-derivati possono scatenare una risposta di ipersensibilità in alcuni cani, per cui quantità anche relativamente basse di organismi possono essere patogene.

Trattamento 

La terapia per la dermatite e/o l’otite da Malassezia deve essere personalizzata considerando la gravità dei segni clinici del paziente, eventuali malattie concomitanti, l’aderenza al trattamento del proprietario, e altri fattori variabili. La maggior parte delle terapie per i lieviti punta ai componenti della parete cellulare dell’organismo. Finora, non sono stati caratterizzati meccanismi di resistenza alla terapia per M. pachydermatis. Si noti che l’uso di alcuni o di tutti i seguenti farmaci, sia topici che sistemici, può essere off-label in alcuni paesi. 

Terapia topica 

La terapia topica è solitamente efficace se l’aderenza al trattamento del paziente e del proprietario sono elevati. Tuttavia, nei cani di razza grande, in quelli a pelo lungo, nei cani litigiosi, o con clienti anziani o disabili fisici, la terapia topica può non essere una valida opzione. La terapia topica può essere utilizzata focalmente nei canali uditivi, nelle pliche del muso e della coda, e negli spazi interdigitali, utilizzando creme, lozioni, unguenti, e salviette. La dermatite generalizzata può essere trattata con l’applicazione di shampoo e/o lavaggi coinvolgenti l’intero corpo 4.

La Tabella 1 mostra gli ingredienti localmente efficaci contro Malassezia 1,3,4,22. La terapia deve essere applicata due volte al giorno, a giorni alterni, fino alla risoluzione. Tuttavia, la revisione sistematica basata sulle evidenze più recenti ha concluso che esiste una buona evidenza a sostegno dell’uso di uno shampoo contenente miconazolo e clorexidina entrambi al 2%, due volte alla settimana per tre settimane, come monoterapia, mentre esisteva un’evidenza insufficiente per avallare l’uso di altre terapie topiche in uso esclusivo 22. Inoltre, l’uso di uno shampoo cheratolitico e sgrassante prima dello shampoo medicato può aiutare a rimuovere dal paziente grasso e squame in eccesso, aumentando di conseguenza l’efficacia dello shampoo medicato. Le preparazioni otologiche per l’otite esterna da Malassezia, composte da miconazolo, clotrimazolo, ketoconazolo, o tiabendazolo, vanno applicate due volte al giorno per un minimo di 2-4 settimane fino alla risoluzione.

Tabella 1. Ingredienti topici efficaci contro la Malassezia.

Terapia sistemica 

Se la terapia topica è inefficace o scomoda per il paziente o il cliente, si può utilizzare la terapia sistemica (Tabella 2). I derivati azolici vengono usati spesso perché ostacolano la sintesi dell’ergosterolo nelle pareti cellulari fungine per inibizione della lanosterolo 14-demetilasi, l’enzima del citocromo P450, arrestando così la conversione del lanosterolo a ergosterolo nell’organismo. Inoltre, inibiscono la sintesi di chitina della parete cellulare, nonché la biosintesi intracellulare di trigliceridi e fosfolipidi 1. Il ketoconazolo è la terapia usata più spesso e deve essere somministrato assieme a un pasto grasso per massimizzare l’assorbimento 1,6. Il farmaco può avere anche attività antinfiammatoria ed è un inibitore generale degli enzimi del P450 mitocondriale 1. Se vi sono controindicazioni per l’uso nel cane del ketoconazolo o la terapia non ha successo, può essere adatto un triazolo 1,22. Un’altra possibilità include l’antifungino terbinafina, appartenente alla classe delle allilamine, somministrato anch’esso assieme a un pasto grasso 23. Sia i triazoli che le allilamine persistono nella cute grazie alle loro proprietà lipofile e cheratinofiliche, così da rendere possibili regimi terapeutici pulsati. Infatti, è stato osservato che in alcuni cani sono efficaci regimi terapeutici pulsati di due giorni consecutivi alla settimana con itraconazolo o terbinafina 6,24. Normalmente si osservano miglioramenti entro una settimana di terapia, e tuttavia il trattamento deve continuare per almeno una settimana dopo la guarigione clinica, con una durata media richiesta di quattro settimane 1. È importante notare che l’antifungino griseofulvina è inefficace nella dermatite da Malassezia.

Con qualsiasi antifungino sistemico, gli enzimi epatici sierici e la bilirubina totale devono essere monitorati prima del trattamento, quindi ogni due-quattro settimane durante il corso della terapia 1. I possibili effetti indesiderati generali comprendono vomito, diarrea, anoressia, dolore addominale ed epatotossicità. Se si osservano eventi avversi di qualunque tipo, l’uso del farmaco deve essere interrotto.

Tabella 2. Farmaci orali spesso usati nel trattamento della dermatite da Malassezia nel cane.

Prevenzione 

La ricaduta è comune nei pazienti con dermatite da Malassezia se la causa sottostante non è ben controllata. Per alcuni pazienti può essere necessaria una terapia di mantenimento settimanale o bisettimanale con shampoo/lavaggi topici. I regimi terapeutici pulsati con antifungini orali vanno utilizzati solo se assolutamente necessari a causa dei possibili effetti indesiderati. Ancora più importante, deve essere diagnosticata e trattata adeguatamente la causa sottostante la dermatite da Malassezia ricorrente. Se si sospettano allergie, va istituito un controllo rigoroso delle pulci e/o utilizzata una dieta di prova contenente proteine mai usate prima o idrolizzate per escludere le pulci e/o le allergie alimentari, rispettivamente, mentre i pazienti con dermatite atopica devono essere trattati usando procedure di iposensibilizzazione o una gestione medica. Ogni condizione sottostante, come disturbi della cheratinizzazione, endocrinopatie, e neoplasie, va trattata come richiesto. Per i pazienti con pliche cutanee significative, può essere necessaria la correzione chirurgica per il comfort del paziente e la prevenzione dell’infezione. 

Potenziale zoonotico 

Le implicazioni zoonotiche di M. pachydermatis nell’uomo sono rare. Il lievito è stato coltivato da LCS, urina e sangue di neonati con basso peso alla nascita in un’unità di terapia intensiva neonatale che era gestita da un operatore sanitario il cui cane aveva una dermatite da Malassezia 25. La risoluzione delle infezioni è avvenuta una volta istituite procedure di lavaggio delle mani. I proprietari di cani con infiammazione cutanea possono trasportare gli organismi ricevuti dal proprio animale, ed è quindi importante discutere e far rispettare misure igieniche precauzionali nella gestione dei pazienti con dermatite da Malassezia 1.

Conclusione 

Malassezia è una causa comune di prurito, dermatite e otite nei cani. I fattori di virulenza secreti dal lievito possono indurre una risposta di ipersensibilità in alcuni cani, anche quelli con pochissimi microrganismi. La diagnosi è raggiunta in base alla presenza di segni clinici appropriati e dell’analisi citologica di conferma, assieme alla risposta clinica e micologica alla terapia antifungina. Il successo del trattamento per la dermatite e l’otite da Malassezia richiede combinazioni personalizzate di terapia topica ed eventualmente orale, nonché il trattamento della causa scatenante sottostante.