Diagnose der frühen chronischen Nierenerkrankung bei Katzen

Einleitung

Bei Katzen über 12 Jahren hat die chronische Nierenerkrankung (CNE) eine geschätzte Prävalenz von bis zu 32 % 1 und wird bei Katzen ab 5 Jahren in Großbritannien als die zweithäufigste Todesursache beschrieben 2. Bei Menschen ist die CNE als ein weltweites Problem des Gesundheitswesens anerkannt. Interventionsstrategien mit einem Fokus auf der Frühdiagnose gelten als Schlüssel für die Lösung dieser globalen Krise. Die größte Herausforderung für Humanmediziner ist das Erstellen der korrekten Diagnose einer frühen CNE, insbesondere in Anbetracht der Grenzen von Serumkreatinin als Marker der glomerulären Filtrationsrate. Diese Herausforderung betrifft weltweit alle medizinischen Disziplinen. Auch für den Tierarzt wäre eine frühzeitige Diagnose einer CNE bei Katzen natürlich von erheblichem Vorteil, da sie eine enge Überwachung von Patienten auf das Fortschreiten der Erkrankung und die zeitnahe Einleitung geeigneter therapeutischer Interventionen ermöglicht, darüber hinaus aber auch eine frühzeitige Diagnose und Behandlung zugrundeliegender primärer Nierenerkrankungen erlaubt. Es besteht die Hoffnung, dass die seit relativ kurzer Zeit verfügbaren neuen Biomarker – wie zum Beispiel das symmetrische Dimethylarginin (SDMA) – und weitere alternative Lösungsansätze, wie zum Beispiel die Anwendung von Algorithmen, dabei helfen werden, Katzen mit früher Nierenerkrankung besser zu erkennen. Und schließlich sollte die zukünftige Forschung einen Beitrag zur Erweiterung unseres Verständnisses der geeigneten therapeutischen Interventionen leisten, die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen können. Dieser Artikel gibt eine kurze Zusammenfassung der aktuellen Forschungsergebnisse über die Frühdiagnose der felinen CNE und zeigt, wie diese Erkenntnisse in der klinischen Praxis umgesetzt werden können.

Pathogenese und Ätiologie der felinen CNE

Einer einfachen Definition zufolge handelt es sich bei einer CNE um „das Vorhandensein persistierender funktioneller oder struktureller Anomalien in einer oder beiden Nieren“. Die häufigsten histopathologischen Veränderungen sind tubulointerstitielle Entzündungen und eine Fibrose 3. Der Terminus chronische Nierenerkrankung ist jedoch nicht spezifisch und lässt letztlich keine Rückschlüsse auf einen zugrundeliegenden Krankheitsprozess zu. Vielmehr beschreibt der Begriff ein heterogenes klinisches Syndrom, das als eine anhaltende Abnahme oder Einschränkung der Nierenfunktion über einen Zeitraum von mindestens drei Monaten definiert werden kann.

Das weithin anerkannte Modell der Entwicklung einer felinen CNE beschreibt eine Initialphase, in der einer oder mehrere Faktoren eine Schädigung der Niere induzieren, die einen Verlust an Nephronen nach sich zieht, der wiederum zu einer weiterführenden Schädigung der Niere führt – ein Phänomen, das als intrinsische Progression bezeichnet wird (Abbildung 1) 4. Die Kenntnis dieser auslösenden Faktoren kann dabei helfen, die für ein routinemäßiges Screening auf die Erkrankung in Frage kommenden Katzen zu identifizieren. Zu den auslösenden Faktoren gehören primäre Nierenerkrankungen (einschließlich akute Niereninsuffizienz [ANI]), der Alterungsprozess und verschiedene Umweltfaktoren 4.

Primäre Nierenerkrankungen können in erworbene und kongenitale Erkrankungen unterteilt werden. Die häufigste kongenitale Erkrankung ist die autosomal dominant vererbte polyzystische Nierenerkrankung, die ausschließlich bei Perserkatzen oder Persermischlingen weltweit auftritt. Häufige erworbene Erkrankungen, die bei einem Patienten mit CNE auf der Liste der Verdachtsdiagnosen stehen sollten, sind ein Nierenlymphom 3, eine bakterielle Pyelonephritis, Urolithen des oberen Harntraktes, chronische Virusinfektionen (FIV, FeLV, FIP und felines Morbillivirus) 4 und die chronische Fütterung unausgewogener Nahrungen 5.

Akute Niereninsuffizienz (ANI) kann definiert werden als eine plötzliche Abnahme oder Einschränkung der Nierenfunktion, die zu einer Veränderung der glomerulären Filtration, der Harnproduktion und der Tubulusfunktion führt, und von einer ganzen Reihe verschiedener Insulte induziert werden kann. Bei Katzen wurde ANI als Auslöser einer CNE bislang noch nicht ausführlich untersucht, beim Menschen konnte jedoch gezeigt werden, dass eine ANI-Episode das Risiko einer sich nachfolgend entwickelnden CNE erhöht, wobei ein höherer ANI-Grad mit einem höheren Risiko assoziiert ist 6. Bei Katzen können Insulte der Niere durch Nephrotoxine (z. B. Ethylenglykol), Neoplasien, Infektionen, Sepsis oder – vielleicht am wichtigsten im Zusammenhang mit CNE – durch eine Ischämie verursacht werden. Nachgewiesen ist, dass im späteren Erholungsstadium einer experimentell induzierten ischämischen ANI bei Katzen tubulointerstitielle Veränderungen auftreten, die denen einer felinen CNE ähneln 7. Dieser Befund stützt Evidenzen, denen zufolge eine ANI – und spezifischer die ischämische ANI – maladaptive Reparaturmechanismen induziert, die zu einer Entwicklung in Richtung CNE führen können. Nicht untersucht wurde bislang die Möglichkeit, ob auch andere Ursachen einer ANI maladaptive Reparaturmechanismen und damit eine CNE auslösen können.

Bei einer Katze mit CNE wird in der Regel keine singuläre Nierenerkrankung festgestellt. Postuliert wird, dass eine Kombination verschiedener Faktoren, einschließlich singulärer oder wiederholter ANI-Episoden, aber auch patientenspezifischer und umweltbedingter Faktoren, bei der Induzierung einer CNE kumulativ wirken 4. In Anbetracht der zunehmenden Prävalenz der Erkrankung bei älteren Katzen 8 konzentriert sich die Forschung heute auf den Nachweis eines Zusammenhangs zwischen CNE und der Alterung. Bei Katzen über 12 Jahren reichen die Prävalenzschätzungen für CNE von 32 % 1 bis 42 % 8. Der Anteil der geriatrischen Katzen ohne CNE spricht jedoch dafür, dass eine CNE bei alternden Katzen nicht zwangsläufig auftreten muss. Man nimmt jedoch an, dass der Alterungsprozess die protektiven Mechanismen der Niere beeinträchtigt, so dass diese weniger in der Lage sind, sich von Insulten zu erholen. Spekuliert wird zudem, dass auch einige der bei älteren Katzen häufiger auftretenden Erkrankungen, wie zum Beispiel Hyperthyreose 4, Zahnerkrankungen 9, Hypertonie 4 und Inflammatory Bowel Disease 10 einen schädlichen Einfluss auf die Nieren haben können. Und schließlich gibt es die Vermutung, dass die über die vergangenen Jahrzehnte zunehmende Prävalenz der CNE auch auf Veränderungen der Umwelt zurückzuführen sein könnte. Potenzielle Faktoren sind hier die Ernährung, Impfungen und Umweltstress. Eine kürzlich veröffentlichte epidemiologische Studie bei Katzen beschreibt zum Beispiel eine Korrelation zwischen dem Grad von Zahnerkrankungen und der Entwicklung von Azotämie 9. Diätetische Modifikationen können das Fortschreiten der CNE in den IRIS-Stadien 2 und 3 zwar nachweislich verlangsamen, für eine Rolle hoher diätetischer Phosphatgehalte als auslösender Faktor bei CNE gibt es bislang aber keine Evidenzen. Jüngste Studien zeigen allerdings mögliche Risiken für die Nierenfunktion, wenn gesunde adulte Katzen mit großen Mengen Phosphor in einer anorganischen Form gefüttert werden 11. Weitere Studien sind erforderlich, um die tatsächliche Relevanz dieser einzelnen Faktoren besser zu verstehen. Für die klinische Praxis kann das Verständnis dieser potenziell auslösenden Faktoren aber sehr hilfreich sein, indem es Tierärzten ermöglicht, Katzen mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer CNE gezielt zu screenen.

Marker der GFR und der CNE

Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ist ein Maß für das pro Zeiteinheit in den Nephronen gebildete Volumen des Ultrafiltrates und korreliert mit der funktionellen Nierenmasse. Die Messung der Plasmaclearance eines exogenen Filtrationsmarkers, wie zum Beispiel Iohexol, stellt die in der Tiermedizin präziseste Methode für die Beurteilung der funktionellen Nierenmasse dar. In der klinischen Praxis erfolgt die Beurteilung der Nierenfunktion meist durch eine Abschätzung der GFR mit Hilfe der Messung eines Ersatzmarkers, wie zum Beispiel der Kreatininkonzentration im Serum.

Die größte Herausforderung für praktische Tierärzte bei der Verwendung des Kreatininwertes für die Diagnose früher Nierenerkrankungen bei Katzen ist der kurvilineare Zusammenhang zwischen der Serumkreatininkonzentration und der GFR (Abbildung 2). Eine substanzielle Abnahme der GFR ist erforderlich, bevor im klinisch biochemischen Profil ein signifikanter Anstieg der Serumkreatininkonzentration (und folglich der Azotämie) zu erkennen ist. Als Indikator der GFR besitzt das Serumkreatinin folglich eine sehr geringe Sensitivität.

Die Anstiege des Serumkreatinins während der frühen Erkrankungsphase sind geringgradiger Natur und spielen sich oft innerhalb des Referenzintervalls ab. Das IRIS-Klassifikationssystem der chronischen Niereninsuffizienz bei der Katze definiert das Stadium 1 der CNE als eine nicht-azotämische Erkrankung (Serumkreatinin < 140 µmol/l [1,6 mg/dl] bei Katzen) mit einigen anderen renalen Anomalien, wie z. B. einer persistierenden inadäquaten Harnkonzentrierungsfähigkeit ohne nachweisbare extrarenale Ursache, abnormen Nierenbefunden bei der Palpation oder in der Bildgebung, einer persistierenden Proteinurie renalen Ursprungs, abnormen Biopsiebefunden der Niere oder einem Anstieg der Blutkreatininkonzentrationen in einer Verlaufsuntersuchung.¹ Die Identifizierung von Katzen in den IRIS-Stadien 1 und 2 (Kreatinin 140-250 µmol/l [1,6-2,8 mg/dl]) kann sich jedoch als große Herausforderung erweisen, da die Kreatininkonzentration dieser Patienten innerhalb des Referenzbereiches liegen kann, möglicherweise kein auffälliger Kreatinintrend dokumentiert ist und Untersuchungen auf weitere klinische Hinweise einer CNE erforderlich sind.

¹ www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_CAT_Treatment_Recommendations_2019

Zusätzlich erschwert wird diese Aufgabe durch nierenunabhängige Faktoren wie die Muskelmasse 12, das Alter und die Rasse (z. B. Birma) 13, die alle nachweislich einen Einfluss auf die Kreatininkonzentration haben. Deshalb wird empfohlen, die Kreatininkonzentration immer im Serum von Tiere zu messen, die gefastet haben, und die Ergebnisse stets unter Berücksichtigung der Rasse, der Muskelmasse und des Alters der Katze zu interpretieren.

Um diese Einschränkungen bei der Verwendung der Serumkreatininkonzentration als Marker einer frühen Nierenerkrankung in Angriff zu nehmen, fokussiert sich die Forschung in den vergangenen Jahren insbesondere auf alternative, neue Biomarker einer herabgesetzten GFR und einer tubulären und glomerulären Schädigung, die in der Lage sein könnten, Veränderungen bereits früher im Verlauf der Erkrankung nachzuweisen. Der für praktische Tierärzte am einfachsten zugängliche Marker dieser Kategorie ist das symmetrische Dimethylarginin (SDMA).

SDMA – was wissen wir?

Symmetrisches Dimethylarginin (SDMA) ist eine methylierte Form von Arginin, die in allen intrazellulären Proteinen vorkommt und während des Proteinkatabolismus in den Kreislauffreigesetzt wird. Neunzig Prozent der Substanz werden über die Nieren ausgeschieden, und es konnte nachgewiesen werden, dass SDMA ein Ersatzmarker der GFR ist 14. Seit 2015 ist in vielen Ländern ein kommerzieller SDMA-Test verfügbar. Die Quantifizierung der SDMA-Konzentration im Serum oder im Plasma erfolgt mit Hilfe eines patentierten Immunassays, dessen Ergebnisse nachweislich gut übereinstimmen mit denen der Goldstandard-Methode der Flüssigkeitschromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS) 15.

Untersuchungen zufolge kann die SDMA-Serumkonzentration eine Abnahme der GFR bereits nachweisen, bevor die Serumkreatininkonzentration ansteigt (in Relation zum etablierten Referenzintervall). Der SDMA-Test ist heute als hilfreiches Screening-Tool für den Nachweis der frühen CNE anerkannt. In einer Studie mit 21 geriatrischen Katzen mit spontaner CNE waren die SDMA-Serumkonzentrationen bei 17 von 21 Katzen im Durchschnitt 17 Monate vor dem Anstieg des Kreatinins über dessen oberen Referenzwert von 186 µmol/l (2,1 mg/dl) auf 14 µg/dl angestiegen 16.

Darüber hinaus ist SDMA ein hochspezifischer Biomarker einer reduzierten GFR, und wird durch extrarenale Faktoren potenziell weniger beeinflusst als Kreatinin. Auch wenn einige kleinere biologische und individuelle Schwankungen von Tag zu Tag zu erwarten sind, belegen Evidenzen, dass SDMA durch die Muskelmasse 16 17 oder eine vor kurzer Zeit erfolgte diätetische Proteinaufnahme 17 nicht in signifikantem Maße beeinflusst wird. Da das Alter und die Rasse einen gewissen Effekt auf die SDMA-Konzentration haben, finden zurzeit Studien zur Etablierung alters- und rassespezifischer Referenzintervalle statt. Bislang bekannt ist, dass bei juvenilen Katzen eine SDMA-Konzentration von bis zu 16 µg/dl eine physiologische Nierenfunktion widerspiegeln kann 18. Zudem wird berichtet, dass Birmakatzen höhere SDMA-Konzentrationen aufweisen, so dass bei dieser Rasse ein rassespezifisches Referenzintervall von 3,5-18,7 µg/dl vorgeschlagen wird.

In Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei SDMA um einen relativ neuen Biomarker handelt, ist das Verständnis möglicher extrarenaler Einflüsse auf die zirkulierenden SDMA-Konzentrationen immer noch in der Entwicklung. Besonders wichtig für praktische Tierärzte ist in diesem Zusammenhang der mögliche Einfluss von Arzneimitteln und begleitenden Erkrankungen. Bei Hunden wird berichtet, dass das Vorhandensein oder Fehlen einer myxomatösen Mitralklappenerkrankung (MVD) und Symptome (oder die pharmakologische Behandlung) einer kongestiven Herzinsuffizienz keinen Einfluss auf die SDMA-Konzentrationen haben 19. Bei der MVD handelt es sich zwar um eine spezifische Erkrankung des Hundes, Untersuchungen weisen aber darauf hin, dass auch die hypertrophe Kardiomyopathie bei Katzen keine Auswirkungen auf die SDMA-Konzentration hat 20. Diese Studien liefern also präliminäre Evidenzen, die dafür sprechen, dass Herzerkrankungen speziesübergreifend keinen Einfluss auf die SDMA-Konzentration haben. Eine Studie bei Hunden weist darauf hin, dass eine hohe Tumorbelastung ohne begleitende Einschränkung der Nierenfunktion zu erhöhten SDMA-Werten führen könnte 21. Bis weitere Studien vorliegen, sollte man deshalb davon ausgehen, dass dies auch bei Katzen der Fall sein könnte. Präliminären Evidenzen zufolge kann eine Nephrolithiasis bei Katzen zu einer Erhöhung der SDMA-Konzentration über das Referenzintervall hinaus führen, wobei dies möglicherweise eher auf eine frühe Veränderung der Nieren zurückzuführen sein könnte, und weniger auf einen nicht-renalen Einfluss. Signifikant niedrigere SDMA-Konzentrationen werden dagegen bei Katzen mit Diabetes mellitus unter Insulintherapie beschrieben 20, sowie bei unbehandelten hyperthyreoten Katzen 22. Bei der Beurteilung der Nierenfunktion von Katzen mit Endokrinopathien sollte man solche Befunde deshalb stets im Hinterkopf haben. In der Studie mit hyperthyreoten Katzen hatte SDMA eine niedrige Sensitivität (33,3 %) für die Vorhersage der Entstehung einer Azotämie nach Behandlung der Hyperthyreose, die Spezifität war dagegen sehr hoch (97,7 %). Dieser Befund legt nahe, dass ein erhöhter SDMA-Wert vor Einleitung der Behandlung einer Hyperthyreose ein guter Indikator für eine posttherapeutische Azotämie ist, wobei physiologische SDMA-Werte die Erkrankung nicht ausschließen können.

Marker glomerulärer und tubulärer Schäden

Während es sich bei den Serumkonzentrationen von Kreatinin und SDMA um Ersatzmarker der Nierenfunktion (d. h., der GFR) handelt, kann eine glomeruläre oder tubuläre Schädigung oder Dysfunktion durch verschiedene Harnmarker angezeigt werden. In der Tiermedizin wurden mehrere dieser Harnmarker identifiziert.

Die Proteinurie ist ein in der Praxis häufig eingesetzter Marker für glomeruläre oder tubuläre Schädigungen oder Dysfunktionen. In der tierärztlichen Praxis erfolgt die Messung des Proteingehalts im Harn routinemäßig mit Hilfe eines kolorimetrischen Harnstreifentests (Dipstick), der Albumin im Harn nachweist (Abbildung 3). Zu beachten ist jedoch, dass bei Katzen häufig sowohl falsch negative und insbesondere auch falsch positive Ergebnisse vorkommen. Wird eine Proteinurie mittels Dipstick nachgewiesen, sollten im nächsten Schritt mögliche prä- und postrenale Ursachen, wie zum Beispiel eine Hämoglobinurie oder eine Harnwegsinfektion, differenzialdiagnostisch ausgeschlossen werden, und die Proteinurie sollte mit der Goldstandard-Methode – der Bestimmung des Protein-/Kreatinin-Verhältnisses im Harn (UPC) – quantifiziert werden. Nach Bestätigung einer persistierenden Proteinurie sollte eine Klassifizierung gemäß den IRIS-Leitlinien durchgeführt werden. Die Tatsache, dass selbst eine Proteinurie geringer Magnitude mit der Entwicklung einer Azotämie einhergeht, unterstreicht die wichtige Bedeutung der Harnanalyse als Bestandteil des Screenings von Katzen auf eine frühe CNE (Abbildung 4).

Eine Proteinurie kann entstehen, wenn das Proteinverarbeitungssystem der Niere entweder überfordert ist (vermehrter Proteinverlust über das Glomerulum) oder nicht richtig arbeitet (reduzierte Fähigkeit der Tubuluszellen, filtrierte Proteine zu reabsorbieren). In der gesunden Niere können Proteine niedrigen Molekulargewichts (< 40 kDa) die glomeruläre Filtrationsbarriere frei passieren, während Proteine mit mittlerem Molekulargewicht (40-69 kDa) eine von ihrer Ladung abhängige variable Permeabilität aufweisen und die Permeabilität von Proteinen hohen Molekulargewichts (> 70 kDa) aufgrund ihrer Größe generell eingeschränkt ist. Proteine, die in das Tubuluslumen filtriert wurden, werden von gesunden Zellen des proximalen Tubulus über eine rezeptorvermittelte Endozytose reabsorbiert. Liegt eine Schädigung des Glomerulums vor, ist die Permeabilität der Filtrationsbarriere erhöht, und in der Folge entsteht eine ausgeprägte Proteinurie. Auch Tubulusschäden führen zur Proteinurie aufgrund einer Kombination von Proteinschwund aus den geschädigten Tubuluszellen, herabgesetzter Reabsorption von Proteinen und dem vermehrten Auftreten von Proteinen, die an Schädigungen und Reparaturmechanismen beteiligt sind. Neben Albumin könnten in der Zukunft noch weitere Proteine mittleren oder niedrigen Molekulargewichts als Marker für die frühe CNE verwendet werden. Transferrin hat ein ähnliches Molekulargewicht wie Albumin, aber einen anderen isoelektrischen Punkt. Untersuchungen zufolge wird Transferrin im Harn gesunder Katzen in sehr niedriger Konzentration gefunden, ist aber erhöht im Harn von Katzen mit Stadium-1-CNE oder gesunden Katzen, bei denen eine nachfolgende Nierenbiopsie eine chronische interstitielle Nephritis bestätigt. Transferrin könnte also ein sehr spezifischer Marker einer frühen Nierenschädigung sein 23. Gegenwärtig finden Studien über Proteine niedrigen Molekulargewichts wie Retinol-bindende Proteine und das Neutrophilengelatinase-assoziierte Lipocalin statt.

Insgesamt besitzt die Harn-Proteomik das Potenzial, weitere Proteine niedrigen Molekulargewichts zu identifizieren, die eine Frühdiagnose der CNE bei Katzen erleichtern könnten 24. Bevor entsprechende Tests in der klinischen Praxis verfügbar sind, müssen zunächst prospektive Longitudinalstudien zur Identifizierung und Validierung von Harnmarkern der frühen felinen CNE durchgeführt werden.

Diagnose der CNE und maschinelles Lernen

Modelle des maschinellen Lernens, in denen Algorithmen zur Analyse von Daten eingesetzt werden, sind in der Humanmedizin entwickelt worden, um das Patientenrisiko zu beurteilen, individuelle Outcomes vorherzusagen und personalisierte Behandlungen zu empfehlen. Es gilt als wahrscheinlich, dass ähnliche Anwendungsmöglichkeiten in der Zukunft auch für die Tiermedizin entwickelt werden. Erst kürzlich wurde maschinelles Lernen für die Entwicklung eines Algorithmus eingesetzt, der bei Katzen, die einem routinemäßigen Gesundheitsscreening unterzogen werden, den Faktor Alter sowie die an mindestens drei Gelegenheiten gemessenen Parameter spezifisches Harngewicht, Serumkreatinin und Serumharnstoff kombiniert, um das Risiko der Entwicklung einer azotämischen CNE innerhalb eines Jahres vorherzusagen 25. Nach den Angaben dieser Studie hat der Algorithmus eine Spezifität von über 99 % und eine Sensitivität von 63 % bei der Vorhersage des CNE-Risikos ein Jahr bevor die Erkrankung mit konventionelleren Methoden diagnostiziert wird.

Praktische Diagnose der frühen CNE

Klinisches Bild

Katzen in den späteren Stadien einer CNE – d. h., im fortgeschrittenen IRIS-Stadium 2 und im IRIS-Stadium 3 und 4 – zeigen oft Polyurie und Polydipsie sowie unspezifische klinische Symptome wie Gewichtsverlust, reduzierter Appetit und Lethargie. Mögliche klinische Befunde sind palpatorisch kleine Nieren, die unregelmäßige Konturen haben können, oder eine vergrößerte und eine kontralaterale kleine Niere, zum Beispiel im Falle eines Nierenlymphoms oder einer akuten Harnleiterobstruktion mit nachfolgender Hydronephrose. Katzen mit früher CNE zeigen möglicherweise keinerlei klinische Symptome und keine auffälligen klinischen Befunde (Abbildung 5). Bei einem routinemäßigen präanästhetischen Screening oder beim diagnostischen Work-up aufgrund einer begleitenden Erkrankung können eine geringgradige Azotämie, eine Erhöhung des SDMA-Wertes oder eine Proteinurie festgestellt werden. Diagnostische Tests auf CNE, einschließlich biochemisches Profil, Hämatologie und Harnanalyse, können bei geriatrischen Katzen anlässlich routinemäßiger Besuche für einen Gesundheits-Check oder für eine Impfung durchgeführt werden, aber auch bei Katzen, bei denen der behandelnde Tierarzt aufgrund einer Exposition gegenüber den oben diskutierten auslösenden Faktoren ein erhöhtes CNE-Risiko vermutet.

Diagnostische Tests

Die Frühdiagnose der CNE bei Katzen erfordert eine kombinierte Bestimmung der Kreatininkonzentration im Serum oder Plasma und der SDMA-Konzentration sowie eine Harnanalyse anstelle einer isolierten Betrachtung einzelner Parameter, da keiner dieser Einzeltests zu 100 % spezifisch und sensitiv ist. Zur Unterstützung der Diagnose können nach oben zeigende Trends der Kreatininkonzentration, eine Erhöhung der SDMA über das Referenzintervall, eine Abnahme des spezifischen Harngewichts und der Nachweis einer Proteinurie herangezogen werden. Diese Befunde sollten stets gemäß den IRIS-Leitlinien interpretiert werden. Bildgebende Untersuchungen sollten bei Patienten mit abnormen Palpationsbefunden oder Abweichungen bei der Blutuntersuchung und der Harnanalyse durchgeführt werden. Die beiden folgenden klinischen Szenarien dienen als praktische Beispiele für die Frühdiagnose der CNE.

Fallstudie 1

Signalement

„Minnie”, eine Kurzhaarkatze, weiblich kastriert, 13 Jahre alt.

Vorbericht

Über die vergangenen sechs Monate stellte der Besitzer eine zunehmende Polyphagie, Gewichtsverlust und einen allgemein schlechten Fellzustand fest.

Klinische Symptome

Tachykardie, Body Condition Score (BCS) 3/9 (Abbildung 6), Gewichtsverlust (500 g innerhalb von 6 Monaten) und ein ängstliches Verhalten. Der mittels Doppler gemessene Blutdruck lag bei 124 mmHg.

Initiale Diagnostik

Signifikante biochemische Ergebnisse (Normalwerte (Box 1)) : Thyroxin (T4) 150 nmol/l; Kreatinin 106 µmol/l; Harnstoff 7 mmol/l; SDMA 17 µg/dl. Die Harnanalyse war unauffällig, das SHG lag aber bei 1.027.

Behandlung

Die Behandlung der Hyperthyreose wurde eingeleitet mit Thiamazol (2,5 mg alle 12 Std. PO). Nach vierwöchiger Behandlung zeigte die Katze keine Polyphagie mehr. Die Tachykardie war zurückgegangen, die Katze hatte 250 g zugenommen und wies einen BCS von 5/9 auf (Abbildung 7). Blutergebnisse: T4 36 nmol/l; Kreatinin 120 µmol/l; Harnstoff 8,4 mmol/l; SDMA 17 µg/dl. Die Harnanalyse war unauffällig, das SHG lag aber bei 1.025.

Follow-up-Diagnostik

Um das bei der Kontrolluntersuchung nach Abklingen der Hyperthyreose weiterhin erhöhte SDMA zu verfolgen, wurde ein zweiter Bluttest zur Überprüfung der Nierenparameter zwei Wochen später durchgeführt und ergab folgende Werte: Kreatinin 122 µmol/l; Harnstoff 8,8 mmol/l und SDMA 18 µg/dl. Die Harnanalyse war unauffällig, das SHG war mit 1.025 aber nach wie vor niedrig. Aufgrund der persistierenden Erhöhung der SDMA wurde die Diagnose einer CNE im Stadium 1 gestellt, gestützt durch das persistierend unter 1.035 liegende spezifische Harngewicht. Acht Wochen nach Bestätigung der CNE im IRIS-Stadium 1 wurden die Nierenparameter erneut kontrolliert, um das Fortschreiten der Erkrankung zu überwachen: Kreatinin 204 µmol/l; Harnstoff 6,8 mmol/l und SDMA 18 µg/dl. Die Harnanalyse war unauffällig, das SHG lag aber bei 1.019.

Diskussion

Die Katze zeigte klinische Symptome einer Hyperthyreose, und die Verdachtsdiagnose wurde durch Messung des Gesamtthyroxins bestätigt. Vor der Behandlung der Hypothyreose lag Kreatinin innerhalb des Referenzbereiches, und die Harnanalyse war unauffällig. SDMA war jedoch geringgradig erhöht, und das SHG lag unter 1.035. Diese Befunde gaben dem Tierarzt Hinweise auf eine mögliche frühe CNE. Unabhängig von den Werten vor der Behandlung sollten die Nierenparameter parallel zur Behandlung einer Hyperthyreose immer eng überwacht werden. Routinemäßige Blut- und Harntests wurden nach Einleitung der Thiamazol-Therapie alle vier Wochen wiederholt. Die Tests bestätigten, dass die Hyperthyreose unter Kontrolle war und dass das Serumkreatinin innerhalb des Referenzbereiches lag, der SDMA-Wert war aber weiterhin erhöht.

Zur Bestätigung der persistierenden SDMA-Erhöhung bei kontrollierter Hyperthyreose wurde das biochemische Nierenprofil zwei Wochen später wiederholt. Aufgrund des bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von zwei Wochen erhöhten SDMA-Wertes wurde die Diagnose einer frühen CNE im IRIS-Stadium 1 gestellt, gestützt durch ein persistierend unter 1.035 liegendes SHG. Empfohlen wurden weiterführende Untersuchungen einschließlich einer wiederholten Harnanalyse und bildgebender Untersuchungen der Niere zur Abklärung potenziell zugrundeliegender Nierenerkrankungen.

Die Klassifizierung als CNE im IRIS-Stadium 1 veranlasste den Tierarzt zu einer engen Überwachung der Katze auf ein Fortschreiten der Erkrankung. Acht Wochen nach der Erstdiagnose der CNE zeigten die Nierenparameter eine Azotämie mit einem SHG von 1.019. Auf der Grundlage dieser Befunde wurde jetzt eine Stadium-2-CNE diagnostiziert, und eine geeignete Behandlung gemäß den IRIS-Leitlinien wurde eingeleitet.

Fallstudie 2

Signalement

„Jeremy”, eine Norwegische Waldkatze, männlich kastriert, 12 Jahre alt (Abbildung 8)

Vorbericht

Im Besitz des Halters seit dem Welpenalter, vollständig geimpft. Vorgestellt für eine routinemäßige Auffrischungsimpfung. Der Besitzer hatte keine Sorgen bezüglich der Gesundheit seiner Katze.

Klinische Symptome

Klinische Untersuchung ohne besondere Befunde.

Systolischer Blutdruck via Doppler-Messung: 130 mmHg.

Initiale Diagnostik

Jährliche hämatologische und biochemische Tests (einschließlich T4) wurden gemäß den Leitlinien für geriatrische Katzen durchgeführt. Die biochemische Untersuchung ergab: Kreatinin 135 µmol/l; Harnstoff 8 mmol/l; SDMA 18 µg/dl (Normalwerte in (Box 1)). Die Hämatologie war unauffällig. Die Harnanalyse war ebenfalls unauffällig, das SHG lag bei 1.040. Aufgrund des oberhalb des Referenzintervalls liegenden SDMA-Wertes waren wiederholte biochemische Tests angezeigt.

Follow-up Diagnostik

Der Kater wurde nach vier Wochen erneut vorgestellt, um die Nierenparameter zu kontrollieren, eine Harnanalyse wurde bei dieser Visite nicht durchgeführt. Die biochemische Untersuchung ergab folgende Werte: Kreatinin 130 µmol/l; Harnstoff 8,7 mmol/l; SDMA 13 µg/dl. Der SDMA-Wert war bei dieser Untersuchung nicht erhöht und weitere Maßnahmen waren nicht erforderlich.

Diskussion

Ein einmalig erhöhter SDMA-Wert bei einer nicht-azotämischen Katze sollte nicht als diagnostisch für eine CNE betrachtet werden. Die Voraussetzung für die Diagnose einer frühen CNE ist ein persistierend erhöhter SDMA-Wert. Im vorliegenden Fall sprach auch das SHG von 1.040 nicht für eine frühe CNE. Spezifische Harngewichte unter 1.035 werden gelegentlich als Hinweis auf eine herabgesetzte Harnkonzentrierungsfähigkeit gewertet, in einer einzigen Probe hat ein solcher Befund jedoch nur eine geringe Spezifität für eine renale Dysfunktion, wenn nicht noch weitere Indikatoren vorliegen. Dagegen macht ein SHG >1.035 in einer einzigen Probe die Diagnose einer CNE im Frühstadium weniger wahrscheinlich, da dies auf eine adäquate Harnkonzentrierungsfähigkeit hinweist. Bei dieser Katze waren nach dem Follow-up-Test keine weiteren Maßnahmen erforderlich. Das jährliche Monitoring anlässlich der Impfungen sollte jedoch fortgesetzt werden.

Was tun nach der Diagnose – Interventionsmöglichkeiten bei früher CNE

Die IRIS-Leitlinien empfehlen die Einleitung einer Nierendiät bei Katzen im Stadium2 einer CNE ². Die Fütterung einer phosphat- und proteinreduzierten Diätnahrung bei Katzen mit azotämischer CNE führt nachweislich zu einer längeren Überlebenszeit und zu einer Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung 26. Weniger ist bislang über die potenziellen Vorteile ähnlicher Diätnahrungen bei früher CNE im Stadium 1 bekannt. Untersuchungen zur diätetischen Intervention bei geriatrischen Katzen mit CNE im Stadium 1 zeigen, dass eine Testdiätnahrung mit funktionellen Lipiden, Antioxidanzien und qualitativ hochwertigen Proteinen im Vergleich zu „normalen“ Nahrungen (d. h., vom Besitzer gewählte Nahrungen) zu einer signifikanten Abnahme verschiedener Kombinationen von Markern der Nierenfunktion führt, einschließlich SDMA und Kreatinin 27. Die Autoren der Studie spekulieren, dass die Verbesserung der Nierenfunktion infolge der Nierendiät die Stabilität, bzw. die Abnahme der zirkulierenden SDMA-Konzentrationen, erklären könnte. Es fanden jedoch keine Messungen der Clearance statt, um diese Befunde zu bestätigen oder um die Signifikanz von Veränderungen der Serumkreatininkonzentration im Angesicht einer stabilen SDMA-Konzentration oder umgekehrt zu beurteilen. Zu berücksichtigen ist ferner, dass Kreatinin und SDMA zwar die Frühdiagnose der CNE unterstützen können, es sich bei beiden Parametern aber lediglich um Ersatzmarker der GFR handelt, die zudem keine Informationen über den metabolischen Status des Patienten liefern.

² www.iris-kidney.com/pdf/IRIS_CAT_Treatment _Recommendations_2019

Bei Katzen ist eine Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD), also eine chronische Nierenerkrankung mit Störungen des Mineral- und Knochenstoffwechsels, bekannt, die wiederum zu Störungen des Parathormons (PTH), des Fibroblasten-Wachstumsfaktors-23 (FGF-23), des 25-Dihydroxyvitamin-D, des Serumkalziums und des Serumphosphats mit begleitender renaler Osteodystrophie sowie Gefäß-/Weichteilgewebeverkalkung führt. Weder Kreatinin noch SDMA allein können Informationen über das Vorhandensein einer CKD-MBD liefern. Weitere Forschungen sind deshalb erforderlich, um zum einen die bei Katzen mit CNE im Stadium 1 nachweisbaren Störungen der Phosphathomöostase zu etablieren, und zum anderen die Rolle einer Messung von Markern für Störungen des Mineral- und Knochenstoffwechsels (z. B. FGF-23) zu definieren, um damit letztlich entscheiden zu können, welche Katzen eine klinische Intervention in Form einer diätetischen Modifikation benötigen. Gegenwärtig ist eine Bestimmung von FGF-23 kommerziell nicht verfügbar.

Chronische Nierenerkrankungen haben eine signifikante Prävalenz in der felinen Population und sind eine der Haupt-Todesursachen bei älteren Katzen. Eine frühe Diagnose der CNE ist zweifellos von Vorteil, da sie ein enges Monitoring auf das Fortschreiten der Erkrankung und die zeitnahe Einleitung geeigneter therapeutischer Maßnahmen ermöglicht. Die Messung der Serumkreatininkonzentration ist nach wie vor der in der tierärztlichen Praxis am häufigsten eingesetzte diagnostische Test zur Beurteilung der Nierenfunktion. Der jüngst entwickelte SDMA-Test kann frühe Anzeichen einer CNE bereits einige Monate vor der Erhöhung der Kreatininkonzentration über das Referenzintervall nachweisen. Die präzise Frühdiagnose erfordert jedoch eine kombinierte Bestimmung der Kreatininkonzentration im Serum oder Plasma sowie der SDMA-Konzentration und eine Harnanalyse anstelle einer isolierten Betrachtung einzelner Parameter, da keiner dieser Einzeltests zu 100 % spezifisch und sensitiv ist.