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Veterinary Focus

Ausgabe nummer 33.1 Verdauungstrakt

Fäkale Mikrobiota-Transplantation bei GI-Erkrankungen

veröffentlicht 28/06/2023

Geschrieben von

Auch verfügbar auf Français , Italiano , Português , Español , English und 한국어

Die fäkale Mikrobiota-Transplantation wird zunehmend als eine praktikable Option zur Behandlung verschiedener akuter und chronischer gastrointestinaler Probleme bei Hunden betrachtet, wie uns Linda Toresson erläutert.

FMT bei einem stehenden Hund

Kernaussagen

Fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) kann eingesetzt werden, um das intestinale Mikrobiom eines Individuums zu verbessern, und ist bei verschiedenen gastrointestinalen Erkrankungen angezeigt.


FMT ist eine wirksame adjunktive Therapie bei Hundewelpen mit Parvovirus-Infektion und scheint auch bei der Behandlung einiger Hunde mit chronischen Darmerkrankungen, die auf andere Therapien nicht ansprechen, erfolgreich zu sein.


Gegenwärtig gibt es sehr wenige Erfahrungen mit der Anwendung der FMT bei Katzen.


Evidenzbasierte Protokolle für FMT fehlen bislang in der Tiermedizin, zurzeit werden aber Leitlinien von einer internationalen Gruppe erarbeitet.


Einleitung

Bei der fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) handelt es sich um eine Technik, bei der das intestinale Mikrobiom eines gesunden Spenders auf einen erkrankten Empfänger übertragen wird, um so das Mikrobiom des Empfängers zu verbessern und den Grad seiner Erkrankung zu lindern. Auch wenn diese Methode bereits im Jahr 320 n. Chr. in einem chinesischen Lehrbuch zur Notfallmedizin erwähnt wird, wurde sie in der traditionellen Medizin bis zum Beginn dieses Jahrhunderts nur selten eingesetzt, und rückte erst mit der substanziellen Erweiterung des Wissens über das intestinale Mikrobiom und die intestinale Dysbiose weiter ins Zentrum des Interesses. In der Humanmedizin sind gastrointestinale (GI) Erkrankungen der bei weitem häufigste Grund für die Durchführung einer FMT, es gibt inzwischen aber zahlreiche Studien, die eine Anwendung dieser Technik auch für andere Indikationen untersuchen, wie zum Beispiel Lebererkrankungen, metabolisches Syndrom, die Behandlung Antibiotika-resistenter Erreger, psychiatrische Erkrankungen und Adipositas 1,2. Die FMT hat nachweislich vorteilhafte Effekte bei Hundewelpen mit Parvovirus-Enteritis 3 und scheint auch bei Hunden mit chronischer Diarrhoe vielversprechend zu sein 4,5. Dagegen gibt es über die Anwendung bei Katzen bis heute nur einen einzigen Fallbericht 6. Gegenwärtig existieren keine evidenzbasierten Leitlinien oder ein wissenschaftlicher Konsens über Aspekte wie das Screening von Spendern, die Dosierung oder das beste FMT-Protokoll für Tiere, eine erst jüngst gebildete Fachgruppe aus internationalen Experten – das Companion Animal Fecal Bank Consortium – arbeitet zurzeit aber an der Erstellung solcher Leitlinien, und erste Ergebnisse sollen noch in diesem Jahr veröffentlicht werden. Trotz eines bislang fehlenden Konsenses gilt die FMT unter Gastroenterologen als eine relativ sichere Behandlungsoption für Hunde mit akuten oder chronischen GI-Erkrankungen und besitzt in vielen Fällen das Potenzial, den klinischen Erkrankungsgrad zu lindern. Dieser Artikel betrachtet verschiedene Berichte über die Anwendung der FMT bei Hunden mit GI-Erkrankungen, beschreibt die Durchführung der Methode und diskutiert schließlich einige klinische Fälle.

FMT bei GI-Erkrankungen

Wie oben erwähnt werden die vorteilhaften Wirkungen der FMT in verschiedenen Studien gezeigt. Eine Studie untersuchte die FMT bei Hundewelpen mit Parvovirus-Enteritis 3. In zwei tierärztlichen Kliniken wurden insgesamt 66 Tiere mit Parvovirose im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie entweder mit „Standardmaßnahmen“ allein behandelt oder mit einer Standardbehandlung plus FMT. Die FMT führte zu einer signifikanten Abnahme der Hospitalisierungszeiten und der Zeit bis zur Erholung (mediane Zeit 3 Tage gegenüber 6 Tagen in der Kontrollgruppe). Auch die Überlebensrate war in der Gruppe der mit FMT behandelten Hunde höher (26/33, 79 %) als in der Kontrollgruppe (21/33, 64%), auch wenn dieser Unterschied statistisch nicht signifikant war. In einer weiteren Studie über 18 Hunde mit akuter Diarrhoe führte eine einzige FMT zum Zeitpunkt der Vorstellung der Patienten zu einer Verbesserung der fäkalen Scores an Tag 7 in gleichem Maße wie eine Behandlung mit Metronidazol, und an Tag 28 hatten die mit FMT behandelten Hunde sogar eine signifikant bessere Kotkonsistenz als die Hunde aus der Metronidazol-Gruppe 7. Darüber hinaus förderte die FMT die Wiederherstellung eines gesunden intestinalen Mikrobioms der ersten Gruppe an Tag 28, während bei den mit Metronidazol behandelten Hunden an Tag 28 eine signifikante Dysbiose vorlag, und zwar sowohl im Vergleich mit den FMT-behandelten Hunden als auch im Vergleich mit gesunden Hunden. Im Unterschied hierzu konnte in einer kleinen Placebo-kontrollierten Pilotstudie über acht Hunde mit akuter hämorrhagischer Diarrhoe im Vergleich mit scheinbehandelten Kontrollhunden kein klinischer Vorteil einer FMT-Behandlung beobachtet werden 8.

Über Hunde mit chronischer Diarrhoe und /oder chronischer Enteropathie gibt es lediglich einen veröffentlichten Fallbericht und eine veröffentlichte Fallserie über eine erfolgreiche FMT-Behandlung, sowie zwei wissenschaftliche Abstracts 4,5,9,10. Eine Fallserie umfasste neun Hunde mit einer auf diätetische Maßnahmen, Antibiotika, Kortikosteroide oder Cyclosporin therapierefraktären Inflammatory Bowel Disease (IBD) 4. Nach FMT wurde bei allen Hunden eine signifikante Abnahme des Canine Inflammatory Bowel Disease Activity Index (CIBDAI 11– (Box 1)) festgestellt, ebenso wie ein signifikanter Anstieg von fäkalen Fusobacterium spp. Bei 7/9 Hunden war vor der FMT eine im Vergleich zu den Spender-Hunden niedrigere fäkale Konzentration von Fusobacterium spp. festgestellt worden. Fusobakterien gehören zu den Hauptproduzenten kurzkettiger Fettsäuren (SCFA) und sind wichtiger Bestandteil eines gesunden intestinalen Mikrobioms bei Hunden, während man bei Hunden mit chronischen Darmerkrankungen sehr häufig eine Dysbiose und verringerte Konzentrationen SCFA-bildender intestinaler Bakterien beobachtet (Box 2) 12. Eine Dysbiose wurde auch in einer Studie über 16 Hunde mit chronischer Diarrhoe festgestellt, die dann eine Woche nach einer FMT eine signifikante Verbesserung des Fecal Dysbiosis Index* aufwiesen 10. Die retrospektive Studie hinter den anderen Abstracts 5,9 wird im folgenden Abschnitt detaillierter diskutiert.

Box 1. Das CIBDAI Scoring-System. Sechs Parameter werden jeweils von 0-3 bewertet: 0 = normal, 1 = geringgradige Veränderungen, 2 = mittelgradige Veränderungen und 3 = hochgradige Veränderungen. Die Summe der einzelnen Scores ergibt den CIBDAI.

  • Allgemeinbefinden/Aktivität
  • Appetit
  • Erbrechen
  • Kotkonsistenz
  • Kotabsatzhäufigkeit
  • Gewichtsverlust
Die Punktesumme gibt den Grad der IBD an;
0-3 4-5 6-8 9 oder höher
klinisch unbedeutende Erkrankung geringgradige IBD mittelgradige IBD hochgradige IBD

 

Box 2. Was sind SCFAs?

Die Bakterien Faecalibacterium spp., Fusobacterium spp., Blautia spp. und Turicibacter spp. sind wichtige Produzenten kurzkettiger Fettsäuren (SCFAs). SCFAs können im Darm antiinflammatorische Wirkungen haben, liefern Energie für die Kolonozyten, stärken die Funktion der epithelialen Barriere und der Tight Junctions und tragen zur normalen Darmmotilität bei. Hunde mit chronischer Enteropathie weisen oft verringerte Mengen SCFA-bildender Darmbakterien und auch von Clostridium hiranonis (die im Darm primäre Gallensäuren in sekundäre Gallensäuren umwandeln) auf 12.

 

Über die Anwendung der FMT bei Katzen gibt es insgesamt nur sehr wenige Informationen (Abbildung 1), und gegenwärtig liegt nur ein einziger Fallbericht vor über eine Katze mit nicht-responsiver ulzerativer Kolitis, die auf zwei FMTs ansprach 6.

Diese 5,5 Jahre alte, kastrierte weibliche Norwegische Waldkatze mit teilweise therapierefraktärer chronischer Enteropathie zeigte eine deutliche Besserung der Kotqualität nach drei fäkalen Mikrobiota-Transplantationen (FMTs) im Abstand von jeweils 10-14 Tagen
Abbildung 1. Diese 5,5 Jahre alte, kastrierte weibliche Norwegische Waldkatze mit teilweise therapierefraktärer chronischer Enteropathie zeigte eine deutliche Besserung der Kotqualität nach drei fäkalen Mikrobiota-Transplantationen (FMTs) im Abstand von jeweils 10-14 Tagen.
© Linda Toresson

FMT bei therapierefraktären chronischen Darmerkrankungen

Die Wirksamkeit der FMT bei chronischer Enteropathie (CE) wurde in der folgenden Studie gezeigt. Analysiert wurden retrospektive Daten einer Kohorte von 36 Hunden (Alter 0,6-13 Jahre, Median 6,3 Jahre) mit CE, bei denen die FMT in der Klinik der Autorin in den Jahren 2019-2021 als adjunktive Therapie eingesetzt worden war 5. Sämtliche Hunde zeigten entweder ein schwaches oder gar kein Ansprechen auf evidenzbasierte Standardbehandlungen. Eine Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war die Gewährleistung einer Follow-up-Periode von mindestens drei Monaten nach der FMT. Ausschlusskriterien waren (i) eine Erhöhung der Dosierung einer begleitenden Erhaltungstherapie während des Beobachtungszeitraumes, (ii) ein Befall mit Darmparasiten oder (iii) der Beginn einer neuen immunsuppressiven oder diätetischen Behandlung parallel zur FMT. Bei allen Hunden erfolgte die FMT gemäß eines standardisierten Protokolls unter Verwendung von zwei unterschiedlichen Spender-Hunden, die beide einen Dysbiose-Index* von unter -2 aufwiesen (Normobiose) 12.

Sämtliche 36 Hunde waren zum Zeitpunkt der Aufnahme bereits über einen Zeitraum von 1-110 Monaten (median 21 Monate) gegen CE behandelt worden. Die am häufigsten genannten Probleme waren eine therapieresistente Diarrhoe (28/36), Lethargie (15/36) und verschiedene Nebenwirkungen der eingesetzten Medikationen (10/36). Zum Zeitpunkt der Aufnahme wurden 34/36 Hunden mit Kortikosteroiden behandelt, und 20/36 erhielten Second-Line-Immunsuppressiva wie Mycophenolat, Chlorambucil, Cyclosporin oder Azathioprin. 26/36 Hunden erhielten eine hydrolysierte Diätnahrung, 8/36 eine Diätnahrung mit nur einem einzigen Protein, und 2/36 eine hochverdauliche „intestinale“ Diätnahrung.

34 Hunde erhielten zwischen zwei und fünf FMTs, wobei die Mehrzahl (26 Hunde) drei Behandlungen erhielt. Die zwei anderen Hunde, beide Non-Responder, hatten jeweils nur eine FMT bekommen. Eine klinische Besserung auf der Basis des CIBDAI wurde nach der Behandlung bei 75 % der Hunde (27/36) festgestellt, wobei die am häufigsten beobachteten Verbesserungen ein erhöhtes Aktivitätslevel (20/36), verbesserte fäkale Scores (19/36) und eine Gewichtszunahme und/oder ein gesteigerter Appetit (10/36) waren. Diese letzte Gruppe hatte zuvor einen schlechten Appetit und/oder einen subnormalen Body Condition Score gezeigt. Bei 6 Hunden konnte die Kortikosteroid-Erhaltungstherapie auf ein niedrigeres Niveau heruntergefahren werden als dies vor der FMT möglich war. Ein Hund, der zuvor häufige Flare-ups von Diarrhoe entwickelt hatte, die ausschließlich auf Tylosin ansprachen, brauchte über einen Zeitraum von 21 Monaten nach der dritten FMT keine Antibiotika mehr (siehe Fall 2 im folgenden Abschnitt), und bei einem weiteren Hund, der zuvor mit Metronidazol und immunmodulatorischen Arzneimitteln behandelt worden war, konnte das Metronidazol nach der FMT vollständig abgesetzt werden.

Der CIBDAI bei Aufnahme in die Studie lag bei 2-17 (median 6) und sank während des ersten Monats nach der letzten FMT in signifikantem Maße auf Punktewerte von 1-9 (median 2). Kotproben für die Analyse des Dysbiose-Index* (Referenzintervall ≤ 0) waren für 23 Hunde bei Aufnahme in die Studie verfügbar. Hunde, die auf eine FMT nicht ansprachen, hatten zum Zeitpunkt der Aufnahme einen im Vergleich zu guten Respondern signifikant höheren Dysbiose-Index aufgewiesen. In einer früheren Studie konnte gezeigt werden, dass ein hoher Dysbiose-Index mit einer reduzierten mikrobiellen Diversität, also einer geringen Zahl bakterieller Taxa, korreliert. Bei Menschen ist eine niedrige mikrobielle Diversität vor der Durchführung einer FMT ein negativer prognostischer Faktor für das Ansprechen auf die FMT 13). Nebenwirkungen waren geringgradiger Natur und traten insgesamt nur selten auf: Sechs von 36 Hunden (3 Responder und 3 Non-Responder) zeigten eine Diarrhoe innerhalb von 48 Stunden nach der FMT, und zwei dieser Hunde entwickelten klinische Symptome abdominaler oder rektaler Schmerzen innerhalb von 24 Stunden nach der FMT. Sämtliche beobachteten Nebenwirkungen waren selbstlimitierend.

Diese Studie hat jedoch einige Einschränkungen. So handelt es sich um eine retrospektive Studie, das Mikrobiom und das Metabolom wurden nicht über die Zeit verfolgt, und es gab keine Kontrollgruppe. Dennoch weisen die Ergebnisse darauf hin, dass die FMT bei Hunden mit schlecht ansprechender chronischer Enteropathie als adjunktive Therapie eingesetzt werden kann.

Linda Toresson

FMT wird als eine relativ sichere Behandlungsoption für Hunde mit akuten oder chronischen GI-Erkrankungen betrachtet und besitzt in vielen Fällen das Potenzial, den Erkrankungsgrad zu lindern.

Linda Toresson

FMT – die praktische Durchführung

Wie bereits erwähnt, gibt es derzeit keinen Konsens und keine evidenzbasierten Leitlinien für das Spender-Screening oder das beste FMT-Protokoll 14. Die folgenden Empfehlungen basieren daher auf den persönlichen klinischen Erfahrungen der Autorin und auf neuesten Studien 5,7.

Spender-Screening

Ein Spender-Tier sollte gesund sein, einen normalen Body Condition Score aufweisen und einen CIBDAI-Score von 0-3 zeigen (d. h., keine klinischen Symptome einer chronischen GI-Erkrankung) 11. Ziel ist es im Wesentlichen, einen Spender zu finden mit reichlich vorteilhaften Darmbakterien und ohne potenzielle pathogene Erreger. Zudem darf der Spender nicht mit Rohnahrung gefüttert werden, keine medikamentöse Langzeitbehandlung erhalten und über mindestens sechs Monate, vorzugsweise noch länger, keine Antibiotika bekommen haben. Bei Katzen werden ausschließlich Indoor lebende Tiere bevorzugt, um eine Exposition gegenüber Parasiten von kleinen Nagetieren etc. zu vermeiden. Bei allen potenziellen Spendern sollten intestinale Parasiten einschließlich Giardia intestinalis ausgeschlossen werden. Um hohe Konzentrationen vorteilhafter Darmbakterien sicherzustellen, wie zum Beispiel Bakterien, die kurzkettige Fettsäuren (SCFA) bilden und Clostridium hiranonis, sollte bei allen potenziellen Spendern der canine bzw. feline Dysbiose-Index* ermittelt werden 12. Die in der Klinik der Autorin als Spender eingesetzten Hunde sind zudem frei von Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridoides difficile und Clostridium perfringens-Enterotoxinogen, einschließlich Clostridium perfringens NetF-Toxin. Ein derartig ausgedehntes Spender-Screening ist unter Praxisbedingungen aber vielleicht gar nicht unbedingt notwendig, und die wichtigsten Aspekte sind wahrscheinlich der Ausschluss von Darmparasiten und das Sicherstellen eines hohen Gehalts vorteilhafter Bakterien. Denn bei Menschen hat sich zum Beispiel gezeigt, dass die mikrobielle Zusammensetzung und die mikrobielle Diversität der Spenderfäzes ganz entscheidend sind für die erfolgreiche Behandlung einer ulzerativen Kolitis (Colitis ulcerosa) 13. Zudem wiesen auch gute FMT-Responder sowohl vor als auch nach der FMT eine im Vergleich zu Non-Respondern höhere fäkale mikrobielle Diversität auf, sowie höhere fäkale Konzentrationen von SCFAs und höhere Konzentrationen sekundärer Gallensäuren nach einer FMT.

FMT – Dosierung und praktische Durchführung

Die Menge der für eine FMT bei Hunden eingesetzten Fäzes kann beträchtlich variieren 14. Die Autorin verwendet gegenwärtig 5 g Spenderfäzes pro kg Körpergewicht des Empfängers bei Hunden bis 30 kg und bei Katzen, während bei Hunden über 30 kg 2-3 g Fäzes pro kg Körpergewicht transplantiert werden. Es handelt sich hierbei um eine relativ große Menge, die aber bei der Mehrzahl der transplantierten Hunde mit CE zu guten Ergebnissen führt 5. Über einen Zeitraum von sechs Stunden vor der FMT erhält der Empfänger keine Nahrung, während Trinkwasser erlaubt ist. Unmittelbar vor der Übertragung sollte der Empfänger-Hund über etwa 30-40 Minuten ausgeführt werden, damit er Kot absetzt. Wenn keine Kontraindikation vorliegt, kann 15 Minuten vor der Transplantation eine niedrige Dosis Acepromazin (0,1 mg/kg SC) verabreicht werden. Auch wenn einige Tierärzte und Tierärztinnen bei von vorn herein eher ruhigen und entspannten Empfängern auf diesen Schritt verzichten, macht es eine solche Prämedikation für den Hund einfacher, im Anschluss an die Transplantation zu entspannen und zu ruhen, so dass eine lange Kontaktzeit zwischen Transplantat und Kolonschleimhaut gewährleistet ist. Katzen müssen nach den Erfahrungen der Autorin vor der Durchführung einer FMT vollständig sediert werden.

Das fäkale Transplantat kann über den oberen oder über den unteren GI-Trakt verabreicht werden. Bei Menschen scheint die Applikationsroute bei gastrointestinalen Indikationen (rezidivierende Clostridioides difficile-Infektion, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn) keinen Einfluss auf das Outcome zu haben 15,16,17. In veröffentlichten Berichten über die FMT bei Hunden ist die rektale Route unter Verwendung eines Retentionseinlaufes oder über eine Koloskopie die bei weitem häufigste Applikationsmethode.

Für die Transplantation können frische oder gefrorene Fäzes eingesetzt werden. Letztere sollten zunächst über Nacht im Kühlschrank aufgetaut werden. Bei Menschen mit rezidivierenden oder refraktären Clostridioides difficile-Infektionen ist die FMT mit gefrorenen Fäzes nachweislich ebenso wirksam wie mit frischem Material 18. Die Fäzes werden mit steriler physiologischer Kochsalzlösung (20-120 ml) gemixt, bis eine erwünschte Textur entsteht. Die so hergestellte Suspension wird anschließend durch ein Sieb gefiltert. Das Filtrat wird dann in sterile 60 ml-Spritzen aufgezogen und bis zur Applikation entweder bei Raumtemperatur gelagert oder in einem Wasserbad mit Körpertemperatur, da es für den Empfänger höchst unangenehm ist, größere Volumina direkt aus dem Kühlschrank zu erhalten. Das Transplantat wird rektal über einen 12-16 G Katheter appliziert 7. Vor dem Einführen sollte der Katheter gut lubrifiziert werden, und die erforderliche Länge sollte zuvor außen am Tier abgemessen werden wobei die Katheterspitze etwa bis auf Höhe der letzten Rippe reicht (Abbildung 2). Die FMT kann beim stehenden Hund, aber auch in Sternal- oder Seitenlage durchgeführt werden (Abbildung 3). Der Besitzer wird angewiesen, die körperliche Aktivität des Hundes nach der Transplantation über einen Zeitraum von etwa vier bis sechs Stunden zu minimieren, um eine möglichst lange Kontaktzeit zwischen transplantierten Fäzes und der Darmschleimhaut zu gewährleisten. In dieser Zeit sollte der Hund auch nicht gefüttert werden, da Nahrung im Magen Kolonkontraktionen stimuliert. Gemäß dem in der Klinik der Autorin angewendeten Standard-Protokoll (Box 3) erhalten Hunde mit CE eine Serie von drei FMTs im Abstand von jeweils 10-20 Tagen, da die Erfahrung zeigt, dass eine einzige Behandlung bei vielen Hunden oft nicht zu einer wirksamen Reduktion der klinischen Symptome führt oder die Wirkung nicht ausreichend lange Zeit anhält. Werden nach zwei Behandlungen keine vorteilhaften Wirkungen festgestellt, wird eine dritte FMT nicht mehr durchgeführt 5.

Box 3. Das von der Autorin bevorzugte FMT-Protokoll.

  1. Frische oder gefrorene (aufgetaute) Fäzes, 5 g/kg KG für Hunde bis 30 kg, 2-3 g/kg KG für Hunde >30 kg.
  2. Sichtbare Beimengungen wie Gras etc. entfernen und mit Kochsalzlösung mixen bis die geeignete Textur entsteht.
  3. Durch ein Sieb filtrieren und das Filtrat in 60 ml-Spritzen aufziehen.
  4. Empfänger vor der Transplantation 30 Minuten ausführen und über 6-8 Stunden vor der Transplantation nicht füttern.
  5. Optional: Prämedikation mit gering dosiertem Acepromazin.
  6. Katheterlänge außen am Hund abmessen, wobei die Katheterspitze die Höhe der letzten Rippe erreicht.
  7. Den lubrifizierten Katheter einführen und das Transplantat applizieren.
  8. Den Besitzer anweisen, langsam nach Hause zu fahren, über einige Stunden keine Spaziergänge und kein Futter.
Abmessung der erforderlichen Katheterlänge vor der rektalen Einführung
Abbildung 2. Abmessung der erforderlichen Katheterlänge vor der rektalen Einführung. Die Katheterspitze sollte die Höhe der letzten Rippe erreichen.
© Linda Toresson
FMT bei einem stehenden Hund
Abbildung 3. FMT bei einem stehenden Hund. Zu beachten ist, dass keine Zwangsmaßnahmen angewendet werden. Die meisten Hunde tolerieren diese Maßnahme sehr gut.
© Linda Toresson

Fall 1 – „Alma”

Alma (Abbildung 4) ist eine kastrierte Golden Retriever-Hündin, die im Alter von drei Jahren eine steroidresponsive CE entwickelt hatte. Im Alter von fünf Jahren erhielt sie Methylprednisolon oral in einer Erhaltungsdosierung (0,4 mg/kg, alle zwei Tage) und eine hydrolysierte Diätnahrung auf Soja-Basis. Diese Maßnahmen konnten die klinischen Symptome der CE bis zu einem gewissen Grad kontrollieren, die Hündin zeigte aber weiterhin Lethargie, Anzeichen für abdominale Schmerzen, gelegentliches Erbrechen, Diarrhoe und einen subnormalen Body Condition Score (BCS) von 3,5/9 (15 % unter dem idealen BCS), sowie eine gering- bis mittelgradige Muskelatrophie. Es wurden mehrere Versuche unternommen, die Methylprednisolon-Dosis zu senken, jedes Mal verstärkten sich aber die klinischen Symptome. Eine Behandlung mit Mycophenolat als zusätzliches Immunsuppressivum wurde eingeleitet, ermöglichte aber ebenfalls keine Reduktion der Methylprednisolon-Dosis. Der Besitzer stimmte schließlich einer FMT als adjunktive Therapie zu, und die Hündin erhielt drei separate FMTs über einen rektalen Retentionseinlauf im Abstand von jeweils 10-14 Tagen. Alma zeigte eine sehr positive und schnelle klinische Reaktion, sie war sehr viel aktiver und aufmerksamer, spielte mehr mit anderen Hunden und nahm 2 kg Gewicht zu, so dass die Methylprednisolon-Dosis auf 0,2 mg/kg alle zwei Tage halbiert werden konnte. Eine Kotanalyse zeigte, dass Alma zu Beginn zwar einen Dysbiose-Index* von -1,2 (Normobiose) hatte, aber deutlich ausgeprägte Veränderungen des fäkalen Lipidprofils aufwies, z. B. bei Sterolen und Fettsäuren. Die auffälligste Veränderung war jedoch die im Vergleich zu gesunden Hunden um den Faktor 24 höhere fäkale Coprostanol-Konzentration. Coprostanol entsteht im Darmlumen bei der Metabolisierung von Cholesterin durch intestinale Bakterien, und wird im Darm nur in sehr geringem Maße absorbiert 19. Bei Alma wurde also eine übersteigerte Umwandlung von Cholesterin in Coprostanol festgestellt. Zwei Wochen nach der ersten FMT hatte sich das fäkale Lipidprofil normalisiert, und dies korrelierte auch mit einer Normalisierung des BCS. Die positiven Effekte der FMT hielten über einen Zeitraum von sieben Monaten an, dann wurde Alma wieder lethargisch und verlor erneut an Gewicht. Eine zweite FMT-Serie und eine vorübergehende Erhöhung der Methylprednisolon-Dosis konnten die klinischen Symptome aber wieder zurückdrängen.

Dieser sechs Jahre alten, kastrierten Golden Retriever-Hündin geht es beim Check-up nach der zweiten FMT-Serie gut
Abbildung 4. Dieser sechs Jahre alten, kastrierten Golden Retriever-Hündin geht es beim Check-up nach der zweiten FMT-Serie gut.
© Linda Toresson

Fall 2 – „Moltas”

Moltas ist ein intakter Deutscher Schäferhund-Rüde, der schon über sein gesamtes Leben unter chronischer, teilweise therapierefraktärer Diarrhoe leidet. Zudem zeigt er eine atopische Dermatitis, eine rezidivierende Pyodermie und eine chronische Otitis. Im Alter von 1,5 Jahren war der Rüde unter hohen täglichen Dosen von Prednisolon klinisch relativ stabil, wies aber einen BCS von 3/9 auf, und eine Senkung der Prednison-Dosierung führte zu einer Verschlimmerung der klinischen Symptome. Azathioprin hatte keinen Effekt, und auch mehrere diätetische Behandlungsversuche, unter anderem mit einer hochverdaulichen Diätnahrung und zwei verschiedenen Diätnahrungen mit jeweils nur einem einzigen Protein zeigten keine therapeutischen Erfolge. Während der ersten Diarrhoe-Flare-ups hatte Moltas auf Tylosin oder Metronidazol angesprochen, und war in dieser Zeit in die Klinik der Autorin überwiesen worden. Die hier eingeleitete Behandlung mit einer Diätnahrung mit einem neuen, hydrolysierten Protein und Cyclosporin zeigte eine gewisse Wirkung und ermöglichte eine geringgradige Senkung der Prednisolon-Dosis. Im Alter von 2,5 Jahren wurde das Cyclosporin durch Chlorambucil ersetzt, was zu einer klinischen Besserung und zu einer Gewichtszunahme bis zu einem normalen BCS führte. Während der Chlorambucil-Behandlung konnte das Prednisolon durch das mit weniger Nebenwirkungen einhergehende Budesonid (3 mg, alle zwei Tage) ersetzt werden. Aufgrund seiner Hauterkrankung erhielt Moltas darüber hinaus eine allergenspezifische Immuntherapie, zwei wöchentliche medizinische Bäder mit Chlorhexidin und 4 mg Methylprednisolon alle zwei Tage als Erhaltungsdosis. Während der folgenden 2,5 Jahre blieb Moltas relativ stabil, entwickelte aber alle paar Monate Diarrhoe-Flare-ups. Geringgradigere Flare-ups konnten mit einer vorübergehenden Erhöhung der Budesonid-Dosierung (3 mg täglich über 3-10 Tage) unter Kontrolle gebracht werden. Hochgradigere Flare-ups traten aber etwa alle sechs Monate auf, und sprachen nicht auf eine Immunsuppression an, so dass Moltas dann Tylosin (25 mg/kg alle 24 Std. über 7 Tage) erhielt. Im Alter von 5 Jahren hatten sich die GI-Symptome verstärkt, so dass nun monatliche Diarrhoe-Flare-ups, Regurgitation und Lethargie auftraten. Diese verstärkte Krankheitsaktivität hatte zu vermehrter Polypharmazie geführt mit häufigerem Einsatz von Tylosin, zusammen mit Budesonid (3 mg alle zwei Tage), Methylprednisolon (4 mg alle zwei Tage), Chlorambucil (3 mg alle zwei Tage) und Cobalamin (1 mg oral einmal pro Woche).

Bei der klinischen Untersuchung wurden ausgeprägte abdominale Schmerzen bei der Palpation festgestellt. Die Serumbiochemie ergab eine geringgradige Hypoalbuminämie (28 g/l; Referenzintervall 30-45 g/l) und eine gering- bis mittelgradige Abnahme des Gesamtproteins (51 g/l; Referenzintervall 61-57 g/l). Bei der letzten Kontrolle sechs Monate zuvor waren diese Parameter noch innerhalb ihrer Referenzintervalle gelegen. Die Serumcobalaminkonzentration war ebenfalls signifikant gefallen auf 221 pmol/l (Referenzintervall 180-708 pmol/l), und dies trotz der wöchentlichen Erhaltungstherapie. Kotproben waren negativ auf intestinale Parasiten.

Behandelt wurde Moltas daraufhin mit 1 mg Cobalamin jeden zweiten Tag und drei FMTs über rektale Retentionseinläufe im Abstand von jeweils 14 Tagen. Nach der ersten FMT sistierten die Regurgitationsperioden, nach der zweiten FMT verbesserte sich die Kotqualität, und Moltas wurde verspielter und aktiver (Abbildung 5). Nach der dritten FMT hatte die Diarrhoe vollständig sistiert, und die abdominale Palpation löste keine Schmerzsymptome mehr aus. Darüber hinaus waren die Konzentrationen von Serumalbumin und Gesamtprotein angestiegen und lagen jetzt wieder innerhalb ihrer Referenzintervalle. Während der darauffolgenden 21 Monate war Moltas sehr viel stabiler, auch wenn etwa jeden dritten Monat geringgradige Diarrhoe-Flare-ups zu verzeichnen waren, die einen bis zwei Tage anhielten aber selbstlimitierend waren. Nach dieser 21-monatigen stabilen Phase verschlechterte sich die Kotqualität zunehmend, und es trat ein hochgradiger Flare-up auf. Eine Steigerung der Kortikosteroid-Dosierung hatte nur einen begrenzten Effekt, und Moltas wurde erneut über eine Woche mit Tylosin behandelt, gefolgt von einer zweiten Serie mit drei FMTs, die denselben positiven Effekt zeigte wie die erste Serie.

Fünf Jahre alter, intakter Deutscher Schäferhund-Rüde mit teilweise therapierefraktärer Diarrhoe
Abbildung 5. Fünf Jahre alter, intakter Deutscher Schäferhund-Rüde mit teilweise therapierefraktärer Diarrhoe. Nach der zweiten FMT verbesserte sich die Kotqualität, und der Hund wurde sehr viel aktiver und verspielter.
© Linda Toresson

Fall 3 – „Harold”

Harold ist ein intakter Französischer Bulldoggen-Rüde (Abbildung 6), der als Welpe und als junger Hund eine persistierende Giardia intestinalis Infektion hatte. Die Infektion ging schließlich zurück, aber Diarrhoe, Melaena und Gewichtsverlust setzten sich fort. Der überweisende Tierarzt hatte Harold mit Metronidazol und Kortikosteroiden behandelt, diese Therapie hatte aber nur zu einer marginalen Besserung geführt. Im Alter von einem Jahr wurden transmurale chirurgische Biopsien des Dünndarms und des Kolons genommen. Die histopathologische Diagnose lautete granulomatöse Kolitis und mittelgradige lymphozytär-plasmazelluläre Enteritis mit mittelgradiger Erweiterung lymphatischer Kapillaren. Die Behandlung wurde um Sulfasalazin erweitert, allerdings ohne Effekt, und so wurde Harold im Alter von 1,5 Jahren an die Klinik der Autorin überwiesen. Zu diesem Zeitpunkt war der Rüde geringgradig lethargisch und hatte einen BCS von 3/9. Eine aufgrund der granulomatösen Kolitis eingeleitete sechswöchige Behandlung mit Enrofloxacin führte schnell zur Resolution der klinischen Symptome und zu einer Gewichtszunahme. Bei einer Kontrolluntersuchung unmittelbar nach Ende der Behandlung war Harold frei von klinischen Symptomen und wies einen BCS von 4/9 auf. Drei Wochen später rezidivierten jedoch die Diarrhoe (vorwiegend vom Kolitis-Typ) und das Erbrechen. Da bei der Darmbiopsie keine Kolonproben für eine kulturelle Untersuchung mit Empfindlichkeitstest entnommen worden waren, war nicht bekannt, ob Harold bereits vor der Enrofloxacin-Behandlung multiresistente E. coli beherbergt hatte. Vor dem Hintergrund, dass sich Resistenzen gegen Fluoroquinolone während der entsprechenden Behandlung schnell entwickeln können, war es sehr wahrscheinlich, dass multiresistente E. coli zum jetzigen Zeitpunkt Teil von Harold’s intestinalem Mikrobiom waren 20. Bei Boxern mit granulomatöser Kolitis konnte gezeigt werden, dass das Vorhandensein Fluoroquinolon-resistenter E. coli mit einem unvollständigen Ansprechen auf eine Enrofloxacin-Behandlung einhergeht, sowie mit einer begleitenden Resistenz gegenüber Chloramphenicol, Rifampicin und Trimethoprim-Sulfat 20. Multiresistenzen und Therapieversagen führen bei betroffenen Hunden oft zur Euthanasie. Carbapenem wird als alternatives Antibiotikum für Hunde mit granulomatöser Kolitis und Fluoroquinolon-resistenten E. coli beschrieben 21, dieser Wirkstoff gehört aber zu den wichtigen Reserveantibiotika in der Humanmedizin und ist daher in vielen Ländern nicht für die Anwendung in der Veterinärmedizin zugelassen. Zu diesem Zeitpunkt stimmte der Besitzer einem Behandlungsversuch mit FMT zu. Nach der ersten Transplantation kam es zu zwei- bis dreitägiger Flatulenz, übelriechendem Kot und geringgradigem Erbrechen. Auch wenn sich die Kotqualität im Anschluss geringfügig verbesserte, rezidivierte die Diarrhoe nach 14 Tagen erneut. Auch die zweite FMT 16 Tage nach der ersten Behandlung wurde von ähnlichen Symptomen gefolgt, dieses Mal war die nachfolgende Besserung der Kotqualität aber deutlicher ausgeprägt. Zu diesem Zeitpunkt wurde auch eine Behandlung mit einem Multistamm-Probiotikum eingeleitet. Nach der dritten FMT traten keine Nebenwirkungen auf, der Kot war normal und Harold war sehr viel aktiver und aufmerksamer. Weiterhin erhielt der Rüde das Multistamm-Probiotikum an jedem zweiten Tag und eine Diätnahrung auf Basis hydrolysierter Proteine. Beim letzten Check-up (14 Monate nach der dritten FMT), war Harold immer noch in vollständiger Remission.

Granulomatöse Kolitis tritt am häufigsten bei Boxern und französischen Bulldoggen auf
Abbildung 6. Granulomatöse Kolitis tritt am häufigsten bei Boxern und französischen Bulldoggen auf.
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Fall 4 – „Ina“

Ina ist eine intakte Deutsche Schäferhündin, die seit dem Alter von einem Jahr Symptome einer chronischen Enteropathie gezeigt hatte, die zum damaligen Zeitpunkt aber auf eine Diätnahrung auf Basis hydrolysierter Proteine, kombiniert mit einem Multistamm-Probiotikum, angesprochen hatten. Im Alter von zwei Jahren entwickelte die Hündin eine Harnwegsinfektion, die in der örtlichen tierärztlichen Praxis mit (unbekannten) Antibiotika behandelt worden war. Im Anschluss an die Antibiotikabehandlung entwickelte Ina eine ausgeprägte Flatulenz, eine Lethargie und eine Hyporexie, also ähnliche klinische Symptome wie bei der ersten Vorstellung aufgrund der CE. Es bestand der Verdacht auf eine intestinale Dysbiose infolge einer Behandlung mit Antibiotika, und die Analyse einer Kotprobe ergab einen Dysbiose-Index* von 6,2 (Abbildung 7), einen Wert also, der für eine hochgradige Dysbiose spricht. Sechs Wochen nach Ende der Antibiotikabehandlung war Ina immer noch lethargisch und hyporektisch, und schließlich wurde eine Serie von FMTs terminiert. Nach der ersten FMT verbesserte sich Ina’s Zustand, aber noch vor der planmäßigen zweiten FMT entwickelte sich erneut ein Rezidiv. Nach zwei weiteren FMTs war die Hündin aber wieder extrem aufmerksam und zeigte einen normalen Appetit. Nach der ersten FMT war der Dysbiose-Index von hochgradig auf geringgradig gesunken, und bereits nach der zweiten FMT wurde eine Normobiose festgestellt (Abbildung 7).

*der Dysbiosis-Index wird vom GI Laboratory der Texas A&M University, USA, erstellt.

Dysbiose-Index einer zwei Jahre alten, intakten Deutschen Schäferhündin mit Diät-responsiver Enteropathie
Abbildung 7. Dysbiose-Index einer zwei Jahre alten, intakten Deutschen Schäferhündin mit Diät-responsiver Enteropathie. Im Anschluss an eine Antibiotika-Behandlung aufgrund einer Harnwegsinfektion traten Hyporexie, Lethargie und Dysbiose auf. Die graue Zone entspricht einer geringgradigen Dysbiose. Nach der zweiten FMT war die Normobiose wieder hergestellt.
© Linda Toresson/redrawn by Sandrine Fontègne

Schlussfolgerung

Bei der fäkalen Mikrobiota-Transplantation (FMT) handelt es sich um eine vielversprechende Behandlungsoption in der Kleintiergastroenterologie, und veröffentlichte Studien beschreiben nur sehr wenige unerwünschte Nebenwirkungen. Aktuell werden in der Kleintierpraxis unterschiedliche Dosierungen und Behandlungsprotokolle eingesetzt, ein Konsens über Behandlungsleitlinien wird zurzeit jedoch erarbeitet. Eine FMT kann in verschiedenen Fällen eingesetzt werden, wie z. B. bei Hundewelpen mit Parvovirose, und scheint auch vorteilhafte Wirkungen in der Behandlung vieler Hunde mit schlecht ansprechenden chronischen Enteropathien zu haben. In ausgewählten Fällen kann eine Behandlung mit FMT auch eine Reduktion der Anwendung von Antibiotika ermöglichen.

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