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Veterinary Focus

Numero 33.1 Apparato gastrointestinale

Trapianto di microbiota fecale per i disturbi GI

Pubblicato il 28/06/2023

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Il trapianto di microbiota fecale sta iniziando a essere considerato un’opzione praticabile per il trattamento di vari problemi gastrointestinali acuti e cronici nei cani, come spiega Linda Toresson.

FMT eseguito in un cane in stazione quadrupedale

Punti chiave

Il trapianto di microbiota fecale (FMT) può servire per migliorare il microbioma intestinale di un animale, ed è indicato per vari disturbi gastrointestinali.


L’FMT è efficace come terapia aggiuntiva nei cuccioli con infezione da parvovirus e sembra avere successo nel trattamento di alcuni cani con enteropatie croniche che non hanno risposto ad altre terapie.


Al momento c’è un’esperienza molto limitata sull’uso dell’FMT nei gatti.


Mancano protocolli basati sull’evidenza per l’FMT in medicina veterinaria, ma un gruppo internazionale sta elaborando attualmente le linee guida.


Introduzione

Il trapianto di microbiota fecale (FMT) è una tecnica che prevede il trasferimento del microbioma intestinale da un donatore sano a un ricevente malato, al fine di migliorare il microbioma e diminuire la gravità della malattia di quest’ultimo. Sebbene la tecnica sia stata effettivamente indicata in un manuale cinese di medicina d’urgenza nel 320 d.C., è stata usata raramente nella medicina tradizionale fino all’inizio di questo secolo, quando si è notevolmente ampliata la conoscenza del microbioma intestinale e della disbiosi. Nell’uomo, i disturbi gastrointestinali (GI) sono di gran lunga il motivo più comune per eseguire l’FMT, ma sono stati condotti numerosi studi utilizzando la tecnica per altre indicazioni, tra cui disturbi epatici, sindrome metabolica, trattamento dei microbi antibiotico-resistenti, disturbi psichiatrici e obesità 1,2. Negli animali, l’FMT ha dimostrato di avere un effetto benefico nei cuccioli con enterite da parvovirus 3, e sembra essere promettente anche per i cani con diarrea cronica 4,5, ma non è ancora disponibile alcuna relazione di caso clinico felino 6. Attualmente non esistono linee guida basate sull’evidenza o qualsiasi consenso in materia di screening del donatore, dosaggio dell’FMT, o miglior protocollo da seguire per gli animali; tuttavia, un gruppo di esperti internazionali recentemente formato, il Companion Animal Fecal Bank Consortium, sta lavorando su queste linee guida i cui risultati preliminari sono previsti per quest’anno. Nonostante la mancanza di consenso, l’FMT è considerato un trattamento abbastanza sicuro per i cani con disturbi GI cronici acuti o cronici e potrebbe riuscire in molti casi a ridurre la gravità della malattia. Questo articolo esamina varie relazioni sull’uso dell’FMT nei cani con disturbi GI, presenta una descrizione della procedura, e discute alcuni casi clinici.

L’FMT per i disturbi GI

Come notato sopra, l’effetto benefico dell’FMT è stato dimostrato in vari studi. Uno studio controllato randomizzato ha indagato l’enterite da parvovirus 3 in 66 cuccioli con parvovirus ricoverati in due ospedali veterinari e trattati con le sole misure “standard” o con le terapie standard più FMT. FMT ha ridotto significativamente i periodi di ospedalizzazione e il tempo alla guarigione (tempo mediano di 3 giorni contro 6 giorni nel gruppo di controllo); inoltre, la sopravvivenza è risultata maggiore nei cani trattati con FMT (26/33, 79%) rispetto all’altro gruppo (21/33, 64%), sebbene la differenza non fosse statisticamente significativa. In un altro studio condotto su 18 cani con diarrea acuta, un singolo FMT alla presentazione ha migliorato i punteggi fecali della stessa entità rispetto al trattamento con metronidazolo, come valutato al Giorno 7, e al Giorno 28 i cani trattati con FMT avevano una consistenza fecale significativamente migliore rispetto al gruppo trattato con metronidazolo 7. Inoltre, l’FMT ha contribuito a riportare alla norma il microbioma intestinale del primo gruppo al Giorno 28, mentre alla stessa rilevazione temporale i cani trattati con metronidazolo avevano una disbiosi significativa, se confrontati sia ai cani trattati con FMT, sia ai cani sani. Tuttavia, in un piccolo studio pilota controllato con placebo condotto su 8 cani con diarrea emorragica acuta, non è emerso alcun beneficio clinico nei cani trattati con FMT rispetto ai controlli trattati con placebo 8.

Per quanto riguarda i cani con diarrea cronica e/o enteropatia cronica, oltre a due abstract scientifici sono state pubblicate una relazione di caso clinico e una casistica sul successo del trattamento con FMT 4,5,9,10. La casistica includeva 9 cani con malattia intestinale infiammatoria (IBD) refrattaria che non avevano risposto a dieta di eliminazione, antibiotici, corticosteroidi o ciclosporina 4. In tutti i cani è stata osservata una diminuzione significativa dell’indice di attività della malattia intestinale infiammatoria canina (CIBDAI 11 – (Riquadro 1)) post-FMT, come pure un aumento significativo di Fusobacterium spp. fecale. 7 cani su 9 avevano concentrazioni fecali pre-FMT di Fusobacterium inferiori rispetto ai cani donatori. Fusobacterium è un importante produttore di acidi grassi a catena corta (SCFA) e un componente essenziale del microbioma intestinale canino sano, mentre la disbiosi e i livelli ridotti di microbi intestinali produttori di SCFA sono molto comuni nelle enteropatie canine croniche (Riquadro 2) 12. La disbiosi era presente anche in uno studio condotto su 16 cani con diarrea cronica che avevano ricevuto un FMT, con un miglioramento significativo dell’indice di disbiosi fecale* segnalato una settimana dopo il trattamento 10. Lo studio retrospettivo alla base degli altri abstract 5,9 sarà discusso più dettagliatamente nella sezione successiva.

Riquadro 1. Sistema di valutazione a punti CIBDAI. Valuta sei parametri, ognuno dei quali va da 0 a 3, dove 0 = significa normale, 1 = alterazioni lievi, 2 = alterazioni moderate e 3 = alterazioni gravi. I punteggi vengono sommati per dare il CIBDAI.

  • Atteggiamento/attività
  • Appetito
  • Vomito
  • Consistenza fecale
  • Frequenza delle evacuazioni
  • Perdita di peso
Il punteggio complessivo indica il grado di IBD presente;
0-3 4-5 6-8 9 o superiore
Malattia clinicamente non significativa IBD lieve IBD moderata IBD grave

 

Riquadro 2. Cosa sono gli SCFA?

Faecalibacterium, I batteri Faecalibacterium, Fusobacterium, Blautia e Turicibacter sono importanti produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA). Gli SCFA possono esercitare proprietà antinfiammatorie nell’intestino, fornire energia ai colonociti, migliorare la funzione di barriera epiteliale e le giunzioni cellulari strette, e contribuire alla motilità intestinale normale. L’abbondanza di microbi intestinali produttori di SCFA, così come di Clostridium hiranonis (che converte gli acidi biliari primari in acidi biliari secondari nell’intestino), è spesso diminuita nei cani con enteropatie croniche 12.

 

Sono disponibili informazioni molto limitate sull’uso di FMT nei gatti (Figura 1); finora è disponibile una sola relazione di caso clinico, ovvero un gatto con colite ulcerosa non responsiva che ha risposto a due FMT 6.

Questa gatta Norvegese delle foreste, sterilizzata, di 5,5 anni
Figura 1. Questa gatta Norvegese delle foreste, sterilizzata, di 5,5 anni, con enteropatia cronica parzialmente refrattaria ha mostrato un netto miglioramento della qualità delle feci dopo tre trapianti di microbiota fecale (FMT) eseguiti a intervalli di 10-14 giorni.
© Linda Toresson

FMT per le enteropatie croniche scarsamente responsive

L’efficacia dell’FMT nei casi di enteropatia cronica (EC) è stata dimostrata dal seguente studio. Si tratta di una revisione retrospettiva dei dati da una coorte di 36 cani (età 0,6-13 anni, mediana 6,3) con EC che avevano ricevuto FMT come terapia aggiuntiva nell’ospedale dell’autrice tra il 2019 e il 2021 5. Tutti i cani avevano mostrato una risposta scarsa o nulla ai trattamenti standard basati sull’evidenza, e l’inclusione richiedeva un periodo di follow-up post-FMT di almeno 3 mesi. I criteri di esclusione erano (i) l’eventuale aumento della dose per la terapia di mantenimento corrente durante il periodo in esame, (ii) la presenza di parassiti intestinali, o (iii) l’avvio di un nuovo trattamento immunosoppressivo o una nuova dieta in parallelo con FMT. L’FMT è stato somministrato a tutti i cani utilizzando un protocollo standardizzato, utilizzando due cani donatori diversi, entrambi con indice di disbiosi* inferiore a -2 (normobiosi) 12.

All’inclusione, tutti e 36 i cani erano stati trattati per EC per un periodo compreso tra 1 e 110 mesi (mediana 21), e i disturbi principali erano rappresentati da diarrea refrattaria (28/36), letargia (15/36) e vari effetti indesiderati della terapia farmacologica (10/36). All’inclusione, 34/36 cani erano stati trattati con corticosteroidi, e 20/36 avevano ricevuto farmaci immunosoppressori di seconda linea, tra cui micofenolato, clorambucile, ciclosporina o azatioprina. 26/36 cani hanno ricevuto una dieta con proteine idrolizzate, 8/36 una dieta monoproteica, e 2 hanno avuto una dieta “intestinale” a elevata digeribilità.

34 cani hanno ricevuto tra 2 e 5 FMT, e la maggior parte (26) ha ricevuto 3 trattamenti. Gli altri 2 cani, entrambi non responsivi, hanno ricevuto un FMT ciascuno. Nel 75% dei cani (27/36) post-trattamento è stato osservato un miglioramento clinico basato su CIBDAI, e i miglioramenti più comuni erano aumento del livello di attività (20/36), miglioramento dei punteggi fecali (19/36) e incremento ponderale e/o appetito aumentato (10/36). Quest’ultimo gruppo aveva mostrato inappetenza e/o punteggi delle condizioni fisiche inferiori alla norma. In 6/36 cani è stato possibile ridurre gradualmente la terapia di mantenimento con corticosteroidi a un livello inferiore rispetto a quanto possibile pre-FMT. Un cane che aveva sviluppato riacutizzazioni frequenti della diarrea che rispondevano solo alla tilosina non ha avuto bisogno di antibiotici per 21 mesi dopo il terzo FMT (caso n. 2 nella sezione successiva), e un altro cane precedentemente trattato con metronidazolo e farmaci immunomodulatori ha potuto interrompere il metronidazolo dopo l’FMT.

Il CIBDAI all’inclusione era pari a 2-17 (mediana di 6) e questo valore è diminuito significativamente a 1-9 (mediana di 2) nel primo mese successivo all’ultimo FMT. All’inclusione erano disponibili campioni fecali di 23 cani per l’analisi dell’indice di disbiosi* (intervallo di riferimento ≤ 0). I cani non responsivi all’FMT avevano un risultato significativamente maggiore rispetto quelli che rispondevano bene all’inclusione. È stato precedentemente dimostrato che un indice di disbiosi elevato è correlato a una diversità microbica ridotta e un numero inferiore di taxa batterici presenti. Nell’uomo la diversità microbica ridotta pre-FMT è un fattore prognostico negativo per la risposta all’FMT 13. Gli effetti indesiderati erano lievi e non comuni; 6/36 cani (3 responsivi e 3 non responsivi) hanno avuto diarrea entro 48 ore dall’FMT, e due di questi cani mostravano anche segni clinici di dolore addominale o rettale entro 24 ore dall’FMT. Tuttavia, tutti gli effetti indesiderati erano autolimitanti.

Questo studio ha molti limiti. È uno studio retrospettivo, è mancato il follow-up nel tempo del microbioma e del metaboloma, e non è stato incluso un gruppo di controllo. Tuttavia, i risultati suggeriscono che l’FMT possa essere utile come terapia aggiuntiva nei cani con EC scarsamente responsivo.

Linda Toresson

L’FMT è considerato un trattamento abbastanza sicuro per i cani con disturbi GI cronici acuti o cronici, e potrebbe riuscire in molti casi a ridurre la gravità della malattia.

Linda Toresson

Procedura dell’FMT

Come accennato in precedenza, non esistono attualmente dichiarazioni di consenso o linee guida basate sull’evidenza sullo screening del donatore o sul miglior protocollo per l’FMT 14. Le seguenti raccomandazioni si basano sull’esperienza clinica personale dell’autrice e su studi recenti 5,7.

Screening del donatore

L’animale donatore dev’essere un soggetto clinicamente sano, con punteggio delle condizioni fisiche normale e punteggio CIBDAI pari a 0-3 (cioè, nessun segno clinico di malattia GI cronica) 11; essenzialmente l’obiettivo è trovare un donatore con molti microbi benefici e nessun potenziale patogeno fecale. Inoltre, l’animale non deve ricevere una dieta a base di cibi crudi, né alcuna terapia farmacologica a lungo termine, e non deve aver assunto antibiotici per almeno 6 mesi, preferibilmente più a lungo. Per i donatori felini, sono preferiti i gatti che vivono solo in casa per evitare l’esposizione a parassiti di piccoli roditori, ecc. È necessario escludere la presenza di parassiti intestinali, inclusa Giardia intestinalis, da tutti i potenziali donatori. Per garantire livelli elevati di microbi benefici, come ad esempio i batteri produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA) e Clostridium hiranonis, i potenziali donatori vanno sottoposti a screening utilizzando l’indice di disbiosi canino o felino* 12. I donatori di feci canine presso l’ospedale dell’autrice sono anche esenti da Salmonella spp., Campylobacter jejuni, Clostridioides difficile e Clostridium perfringens enterotossinogeno, inclusa la tossina net-F di Clostridium perfringens. Tuttavia, potrebbe non essere necessario uno screening così approfondito dei donatori: è probabilmente molto importante escludere i parassiti intestinali e garantire livelli elevati di microbi benefici, poiché la composizione e la diversità microbiche del trapianto da donatore sono vitali per il successo del trattamento della colite ulcerosa nell’uomo 13. Inoltre, i destinatari con una buona risposta all’FMT avevano una maggiore diversità microbica fecale, sia pre- che post-FMT rispetto ai non responsivi, come pure un aumento dei livelli fecali di SCFA e degli acidi biliari secondari post-FMT.

Dosaggio e procedura dell’FMT

La quantità delle feci utilizzate per l’FMT nei cani può variare notevolmente 14. Per i cani fino a 30 kg e nei gatti, l’autrice utilizza attualmente 5 g di feci da donatore per kg di peso corporeo del ricevente; per i cani riceventi di oltre 30 kg utilizza 2-3 g di feci per kg di peso corporeo. Si tratta di una quantità relativamente alta, ma è stata associata a un esito positivo nella maggior parte dei cani con EC 5. Il ricevente deve restare a digiuno per 6 ore prima dell’FMT, ma l’acqua è consentita e il cane ricevente va portato a camminare per 30-40 minuti appena prima della procedura al fine di andare di corpo. 15 minuti prima si può somministrare una bassa dose di acepromazina (0,1 mg/kg SC), a meno che non sia controindicata; sebbene alcuni medici veterinari non la usino se il ricevente è tranquillo, la premedicazione rende generalmente più facile per il cane rilassarsi e riposare dopo la procedura, consentendo un tempo di contatto prolungato tra il materiale trapiantato e la mucosa del colon. Secondo l’esperienza dell’autrice, i gatti devono essere completamente sedati prima dell’FMT.

Il trapianto fecale può essere effettuato attraverso il tratto GI superiore o inferiore. Nell’uomo, la via di somministrazione non sembra essere correlata all’esito per le indicazioni GI (infezione ricorrente da Clostridioides difficile, colite ulcerosa, e morbo di Crohn) 15,16,17, ma nei rapporti pubblicati sull’FMT nei cani, la via rettale è di gran lunga il metodo di somministrazione utilizzato più spesso, attraverso un clisma da ritenzione o la colonscopia.

Si possono impiegare feci fresche o congelate; nel secondo caso, vanno prima scongelate lasciandole una notte in frigorifero. (Nei pazienti umani con infezione da Clostridioides difficile ricorrente o refrattaria, l’FMT con feci congelate ha dimostrato di essere efficace quanto quello con materiale fresco 18). Le feci devono essere rese omogenee e miscelate con soluzione fisiologica sterile (20-120 mL) fino a ottenere la consistenza desiderata, prima di essere filtrate attraverso un setaccio. Il filtrato viene quindi aspirato in una o più siringhe sterili da 60 mL e lasciato a temperatura ambiente o riscaldato alla temperatura corporea in bagnomaria prima dell’uso, poiché è molto sgradevole per il ricevente ricevere un ampio volume estratto direttamente dal frigorifero. Il trapianto viene eseguito per via rettale utilizzando un catetere da 12-16 Fr 7. Il catetere dev’essere ben lubrificato prima dell’inserimento, e la punta va collocata all’incirca a livello dell’ultima costa (Figura 2). L’FMT può essere eseguito con il cane in stazione quadrupedale, in decubito sternale, o in decubito laterale (Figura 3). Quindi, occorre spiegare al proprietario che deve minimizzare l’esercizio fisico del cane per 4-6 ore, al fine di aumentare il tempo di contatto tra la mucosa intestinale e le feci trapiantate. Anche il cibo va sospeso per lo stesso periodo, poiché la presenza di quest’ultimo nello stomaco stimola le contrazioni del colon. Nell’ospedale dell’autrice, il protocollo standard (Riquadro 3) prevede che i cani con EC ricevano una serie di tre FMT a intervalli di 10-20 giorni, poiché l’esperienza ha dimostrato che un trattamento è spesso inefficace nel ridurre i segni clinici in molti cani, oppure non dura abbastanza a lungo. Tuttavia, se dopo due trattamenti non si notano effetti benefici, il terzo FMT non viene effettuato 5.

Riquadro 3. Il protocollo FMT preferito dall’autrice.

  1. Utilizzare feci fresche o congelate (scongelate), alla dose di 5 g/kg di peso corporeo per i cani fino a 30 kg, e 2-3 g/kg di peso corporeo per i cani >30 kg.
  2. Rimuovere ogni traccia di erba visibile ecc. e miscelare con soluzione salina fino a ottenere una consistenza adatta.
  3. Filtrare con un setaccio e aspirare la miscela in siringhe da 60 mL.
  4. Far camminare il ricevente per 30 minuti prima del trapianto e non dare cibo per 6-8 ore prima della procedura.
  5. Facoltativo: somministrare una dose bassa di acepromazina.
  6. Misurare il catetere dalla punta fino a livello dell’ultima costa.
  7. Inserire il catetere dopo averlo lubrificato ed eseguire il trapianto.
  8. Chiedere al proprietario di trasportarlo a casa guidando a bassa velocità, e non fargli fare passeggiate né dargli cibo per alcune ore.
Misurare il catetere rettale prima dell’inserimento
Figura 2. Misurare il catetere rettale prima dell’inserimento; la punta del catetere deve arrivare a livello dell’ultima costa.
© Linda Toresson
FMT eseguito in un cane in stazione quadrupedale. Il cane non è soggetto a contenimento, e la maggior parte dei cani tollera molto bene la procedura
Figura 3. FMT eseguito in un cane in stazione quadrupedale. Il cane non è soggetto a contenimento, e la maggior parte dei cani tollera molto bene la procedura.
© Linda Toresson

Caso n. 1: Alma

Alma (Figura 4) è una femmina di Golden Retriever, sterilizzata, che ha sviluppato un’EC responsiva agli steroidi a 3 anni di età. All’età di 5 anni assumeva una dose di mantenimento di metilprednisolone orale (0,4 mg/kg a giorni alterni) e una dieta a base di soia idrolizzata. In questo modo, i segni clinici di EC erano parzialmente controllati, ma l’animale aveva ancora letargia, segni di dolore addominale, vomito occasionale, diarrea, e un punteggio delle condizioni fisiche (BCS) inferiore alla norma pari a 3,5/9 (15% inferiore al BCS ideale), come pure atrofia muscolare da lieve a moderata. Erano stati fatti numerosi tentativi per ridurre la dose di metilprednisolone, ma questo portava invariabilmente al peggioramento dei segni clinici. È stato avviato un trattamento con micofenolato come immunosoppressore adiuvante, ma ciò non ha consentito di ridurre la dose di metilprednisolone. Il proprietario ha accettato di provare l’FMT come terapia aggiuntiva, e sono stati somministrati tre FMT separati sotto forma di clisma da ritenzione rettale a intervalli di 10-14 giorni. Alma ha mostrato una risposta clinica molto positiva e rapida; è diventata molto più attiva e vigile, giocava di più con gli altri cani e ha guadagnato 2 kg di peso, consentendo la riduzione graduale del metilprednisolone a 0,2 mg/kg a giorni alterni. L’analisi fecale ha mostrato che Alma aveva un indice di disbiosi* pari a -1,2 (normobiosi) al basale, ma presentava alterazioni marcate dei profili lipidici fecali, come ad esempio steroli e acidi grassi, e l’alterazione più evidente era una concentrazione di coprosterolo fecale 24 volte superiore a quella di un cane normale. Il colesterolo nel lume intestinale viene metabolizzato a coprosterolo dai microbi intestinali, e questa sostanza viene assorbita in modo limitato dall’intestino 19, per cui Alma subiva una conversione eccessiva di colesterolo a coprosterolo. Due settimane dopo FMT 1, il profilo lipidico fecale si è normalizzato, un effetto correlato alla normalizzazione del BCS. Gli effetti positivi di FMT sono durati 7 mesi, ma poi Alma è diventata nuovamente letargica e ha perso peso; tuttavia, una seconda serie di FMT e un aumento temporaneo della dose di metilprednisolone hanno invertito i segni clinici.

Golden Retriever femmina, sterilizzata, di 6 anni
Figura 4. Golden Retriever femmina, sterilizzata, di 6 anni che mostra una buona ripresa al check-up dopo la seconda serie di FMT.
© Linda Toresson

Caso n. 2: Moltas

Moltas è un cane Pastore Tedesco maschio, non sterilizzato, che ha da sempre una diarrea cronica parzialmente refrattaria. Soffre anche di dermatite atopica, piodermite ricorrente e otite cronica. All’età di 1,5 anni era clinicamente abbastanza stabile con dosi giornaliere elevate di prednisolone, ma aveva un BCS pari a 3/9 e la riduzione graduale del prednisolone aveva causato il peggioramento dei segni clinici. L’azatioprina non aveva avuto alcun effetto, e diete ex-adiuvantibus multiple, tra cui una dieta a elevata digeribilità e due diverse diete monoproteiche, non hanno avuto successo. Durante le peggiori riacutizzazioni della diarrea, Moltas aveva risposto alla tilosina o al metronidazolo, e a questo punto è stato inviato all’autrice per una visita di consulto. Quest’ultima ha avviato una dieta con proteine originali idrolizzate e ciclosporina, che ha avuto qualche effetto, consentendo una certa riduzione graduale del prednisolone. A 2,5 anni di età la ciclosporina è stata sostituita con clorambucile, che ha prodotto un miglioramento clinico e un aumento di peso fino a ottenere un BCS normale. Durante il trattamento con clorambucile, è stato possibile sostituire il prednisolone con 3 mg di budesonide a giorni alterni, che aveva meno effetti indesiderati. Moltas è stato inoltre trattato con immunoterapia allergene-specifica, bagni medicati bisettimanali con clorexidina, e 4 mg di metilprednisolone a giorni alterni come dose di mantenimento per la condizione cutanea. Nei 2,5 anni successivi Moltas è rimasto relativamente stabile, ma ha avuto riacutizzazioni della diarrea ogni pochi mesi. Le riacutizzazioni minori sono state controllabili con l’aumento temporaneo della dose di budesonide (3 mg al giorno per 3-10 giorni). Le riacutizzazioni più gravi avvenivano all’incirca ogni sei mesi, e non rispondevano all’immunosoppressione, per cui per Moltas è stata prescritta la tilosina (25 mg/kg ogni 24 ore per 7 giorni). A 5 anni, i segni GI erano aumentati, tanto che si avevano riacutizzazioni mensili di diarrea, rigurgito e letargia. Questa maggiore attività della malattia aveva indotto un aumento della polifarmacoterapia, con uso più frequente della tilosina insieme a budesonide (3 mg a giorni alterni), metilprednisolone (4 mg a giorni alterni), clorambucile (3 mg a giorni alterni) e cobalamina (1 mg per via orale una volta alla settimana).

Alla visita clinica, era evidente un dolore addominale marcato alla palpazione. La profilo biochimico sierico ha rivelato una lieve ipoalbuminemia (28 g/L; intervallo di riferimento 30-45 g/L) e una diminuzione lieve-moderata delle proteine totali (51 g/L; intervallo di riferimento 61-75 g/L). Questi parametri rientravano nell’intervallo di riferimento dell’ultimo check-up avvenuto sei mesi prima. Anche le concentrazioni sieriche di cobalamina erano diminuite significativamente a 221 pmol/L (intervallo di riferimento 180-708 pmol/L), nonostante la terapia di mantenimento settimanale. I campioni fecali erano negativi per i parassiti intestinali.

Moltas è stato trattato con 1 mg di cobalamina a giorni alterni e tre FMT tramite clismi da ritenzione rettali a intervalli di 14 giorni. Dopo FMT 1 gli episodi di rigurgito sono cessati, e dopo FMT 2 la qualità delle feci è migliorata, per cui Moltas è diventato più giocherellone e attivo (Figura 5). Dopo il terzo FMT, la diarrea è cessata e la palpazione addominale non induceva più segni algici. Inoltre, le concentrazioni di albumina sierica e proteine totali erano aumentate e rientrate nell’intervallo di riferimento. Nei 21 mesi successivi, Moltas è diventato molto più stabile, anche se c’erano lievi riacutizzazioni della diarrea ogni tre mesi, che duravano 1-2 giorni ed erano autolimitanti. Dopo 21 mesi, la qualità delle feci è peggiorata progressivamente e si è verificata una grave riacutizzazione. L’aumento della dose di corticosteroidi ha avuto solo un effetto limitato, e Moltas è stato trattato nuovamente con tilosina per una settimana, seguita da una seconda serie di 3 FMT che ha avuto lo stesso effetto positivo del primo trattamento.

Cane Pastore Tedesco, non sterilizzato, di 5 anni
Figura 5. Cane Pastore Tedesco, non sterilizzato, di 5 anni, con diarrea parzialmente refrattaria. Dopo FMT 2, la qualità delle feci è migliorata e il cane è diventato molto più attivo e giocherellone.
© Linda Toresson

Caso n. 3: Harold

Harold è un cane Bulldog francese, maschio, non sterilizzato (Figura 6) che aveva avuto un’infezione persistente da Giardia intestinalis da quando era un cucciolo fino a un anno e mezzo d’età. Alla fine, l’infezione si era risolta, ma la diarrea, la melena e la perdita di peso erano rimaste. Il medico veterinario che chiedeva la visita di consulto aveva trattato Harold con metronidazolo e corticosteroidi, che avevano prodotto un miglioramento appena marginale, e aveva eseguito all’età di un anno biopsie chirurgiche a tutto spessore dall’intestino tenue e dal colon. La diagnosi istopatologica aveva indicato una colite granulomatosa e un’enterite linfoplasmocellulare moderata con modesta dilatazione dei vasi chiliferi. Al trattamento aveva aggiunto la sulfasalazina senza ottenere alcun effetto, quindi Harold che aveva ormai un’età di 1,5 anni, è stato inviato per una visita di consulto al reparto GI dell’ospedale dell’autrice. A quel tempo era leggermente letargico e aveva un BCS di 3/9. È stato avviato un ciclo di 6 settimane di enrofloxacina per risolvere la colite granulomatosa, e questo ha determinato la rapida risoluzione dei segni clinici, incluso l’incremento ponderale. Al check-up post-trattamento, Harold era asintomatico e aveva un BCS di 4/9. Tuttavia, 3 settimane dopo sono riapparsi la diarrea (soprattutto da colite) e il vomito. Poiché all’epoca del prelievo bioptico le biopsie del colon non erano state inviate per la coltura e l’antibiogramma, non era noto se Harold ospitasse già E. coli multifarmacoresistente prima del trattamento con enrofloxacina. Dato che la resistenza ai fluorochinoloni si sviluppa rapidamente durante il trattamento, era molto probabile che E. coli multifarmacoresistente facesse ora parte del microbioma intestinale 20. Nei cani Boxer con colite granulomatosa, è stato dimostrato che la presenza di E. coli fluorochinolone-resistente è associata alla mancanza di risposta completa al trattamento con enrofloxacina, come pure alla concomitante resistenza agli antimicrobici come ad esempio cloramfenicolo, rifampicina, e trimetoprim-sulfadiazina 20; inoltre, la multifarmacoresistenza e l’insuccesso del trattamento portano spesso all’eutanasia dei cani affetti. È stato segnalato che carbapenem è un antibiotico alternativo nei cani con colite granulomatosa ed E. coli fluorochinolone-resistente 21, ma è una classe di antibiotici di importanza fondamentale in medicina umana e l’uso veterinario è vietato in molti Paesi.

A questo punto, il proprietario ha accettato di provare l’FMT. La prima procedura è stata seguita da 2-3 giorni di flatulenza, feci maleodoranti e lieve vomito, e sebbene la qualità delle feci sia poi leggermente migliorata, la diarrea si è ripresentata dopo 14 giorni. Il secondo FMT eseguito 16 giorni dopo il primo è stato nuovamente seguito da 2-3 giorni di segni simili, ma questa volta il miglioramento successivo della qualità fecale è stato più pronunciato. A questo punto, Harold ha ricevuto anche un probiotico multi-ceppo. Dopo FMT 3, non si sono avuti effetti indesiderati, le feci erano normali e Harold era molto più attivo e vigile. Ha continuato a prendere il probiotico multi-ceppo a giorni alterni insieme a una dieta con proteine idrolizzate, e all’ultimo check-up (14 mesi dopo FMT 3), era ancora in remissione completa.

La colite granulomatosa si osserva soprattutto nei cani Boxer o Bulldog francesi
Figura 6. La colite granulomatosa si osserva soprattutto nei cani Boxer o Bulldog francesi.
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Caso n. 4: Ina

Ina è una femmina di Pastore tedesco, non sterilizzata, che mostrava segni di EC da quando aveva un anno, sebbene questi avessero risposto a una dieta con proteine idrolizzate combinata con un probiotico multi-ceppo. A 2 anni, aveva sviluppato un’infezione delle vie urinarie che era stata trattata con antibiotici (non noti) presso la clinica veterinaria locale. Dopo gli antibiotici, Ina ha sviluppato notevole flatulenza, letargia e iporessia, cioè segni clinici simili a quelli degli accertamenti diagnostici iniziali per l’EC. C’era il sospetto che avesse una disbiosi intestinale dovuta al trattamento antibiotico, e l’analisi di un campione fecale ha mostrato un indice di disbiosi* pari a 6,2 (Figura 7), cioè un valore compatibile con la disbiosi grave. Ina era ancora letargica e iporessica sei settimane dopo l’interruzione degli antibiotici, ed era stata programmata una serie di FMT. Dopo FMT 1, Ina è migliorata ma ha avuto una ricaduta prima di FMT 2; tuttavia, dopo due ulteriori trattamenti di FMT era di nuovo estremamente vigile con appetito normale, e l’indice di disbiosi è passato dalla classificazione grave a lieve dopo FMT 1, per passare alla normobiosi dopo FMT 2 (Figura 7).

Indice di disbiosi di una femmina di Pastore Tedesco, non sterilizzata, di 2 anni, con enteropatia responsiva agli alimenti
Figura 7. Indice di disbiosi di una femmina di Pastore Tedesco, non sterilizzata, di 2 anni, con enteropatia responsiva agli alimenti. Dopo il trattamento con antibiotici per un’infezione delle vie urinarie si sono avute iporessia, letargia e disbiosi. La zona grigia è compatibile con una lieve disbiosi; la normobiosi è stata ripristinata dopo FMT 2.
© Linda Toresson/redrawn by Sandrine Fontègne

Conclusione

Il trapianto di microbiota fecale (FMT) è un trattamento promettente nella gastroenterologia degli animali da compagnia, con studi pubblicati che riportano pochissimi effetti indesiderati. Allo stato attuale, il dosaggio e il protocollo dell’FMT variano leggermente tra i medici veterinari per piccoli animali, ma è imminente un consenso sulle linee guida per il trattamento. L’FMT può essere utilizzato in vari casi, compresi i cuccioli con infezione da parvovirus, e sembra essere utile per il trattamento di molti cani con enteropatie croniche scarsamente responsive. Il trattamento con FMT può anche consentire di ridurre l’uso di antibiotici, in casi selezionati.

*L’indice di disbiosi è fornito dal GI Laboratory della Texas A&M University, USA

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