Ipoadrenocorticismo canino atipico

Introduzione

L’ipoadrenocorticismo nella sua forma tipica (morbo di Addison) è spesso una diagnosi semplice quando i segni tipici e le alterazioni clinicopatologiche sono evidenti e si collegano bene con l’anamnesi e il segnalamento del paziente; quindi, può sembrare strano che un gastroenterologo debba valutare questa condizione quando visita un animale. Tuttavia, il quadro clinico dei cani affetti, in particolare quelli con ipoadrenocorticismo atipico spontaneo, può essere aspecifico. Questo può includere segni gastrointestinali cronici con alternanza di miglioramenti e peggioramenti, possono essere innescati o aggravati da eventi stressanti, e rispondono spesso alla fluidoterapia e al trattamento sintomatico. Pertanto, l’ipoadrenocorticismo, e in particolare la sua forma atipica, può mimare malattie gastrointestinali primarie, e non va omesso dalla lista delle diagnosi differenziali nei cani che presentano segni gastrointestinali vaghi e aspecifici.

Alcuni dettagli del contesto

Terminologia

L’ipoadrenocorticismo, o morbo di Addison, si sviluppa quando la corteccia surrenale non riesce a produrre e rilasciare quantità sufficienti di glucocorticoidi endogeni e, in particolare nei casi tipici, anche di mineralcorticoidi (Figura 1) 1. Contrariamente alla presentazione tipica dell’ipoadrenocorticismo, con caratteristiche cliniche e clinicopatologiche causate dal deficit di glucocorticoidi e mineralcorticoidi concomitante, i casi di ipoadrenocorticismo atipico nei cani sono più difficili da diagnosticare, poiché questa forma di insufficienza surrenalica è non solo meno comune, ma produce anche un quadro clinico più subdolo e aspecifico 1,2. È possibile che si abbia una transizione dall’ipoadrenocorticismo atipico a quello tipico, e questo spiega perché i casi atipici vanno monitorati nel tempo 2. Nei cani con la presentazione tipica, che possono avere uno scompenso clinico con disidratazione e shock ipovolemico (crisi addisoniana), la progressione dovuta al solo deficit di glucocorticoidi può essere ipotizzata solo pensando retrospettivamente al lento esordio della malattia e dei segni clinici associati. Tuttavia, questa progressione è difficile da dimostrare nei casi tipici di ipoadrenocorticismo. Predisposizioni di razza sono segnalate per Barbone standard, Cào de Agua, Nova Scotia Duck Tolling Retriever, Soft Coated Wheaten Terrier, e Bearded Collie, ma entrambe le forme di questa condizione possono colpire cani di qualsiasi razza ed età 2,3,4,5. Rispetto ai casi tipici, i cani con ipoadrenocorticismo atipico tendono a essere più anziani.

Eziologia 

L’ipoadrenocorticismo può essere dovuto a qualsiasi condizione che riduce la produzione e il rilascio di ormoni dalla corteccia surrenale. Più spesso è causato da un processo immunomediato che riduce la massa funzionale della corteccia surrenale produttrice di ormoni, in particolare la porzione medio-interna che produce glucocorticoidi (zona fascicolata) 5,6,7. Altre cause meno comuni o rare di ipoadrenocorticismo primario includono condizioni come malattie granulomatose (ad es. malattia fungina), cause vascolari (ad es. emorragia, ischemia), depositi di amiloide (in particolare nelle razze predisposte allo sviluppo dell’amiloidosi), necrosi o neoplasia metastatica 8,9,10. L’ipoadrenocorticismo secondario (centrale) può evolvere da condizioni che influenzano la produzione e il rilascio dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) dell’ipotalamo, e/o dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) dell’ipofisi, tra cui infiammazione, infezioni, traumi, e neoplasie 1,11.

Fisiopatologia

Nella forma tipica dell’ipoadrenocorticismo, il deficit di glucocorticoidi e mineralcorticoidi non compensato produce i caratteristici shift elettrolitici plasmatici (iperkaliemia, iponatriemia) 1. Al contrario, nella forma atipica, c’è solo un deficit di glucocorticoidi o un deficit combinato di corticosteroidi (glucocorticoidi e mineralcorticoidi) senza shift elettrolitici, grazie ai meccanismi compensatori indipendenti dall’aldosterone (ad es. compenso renale) 1,2.

Rilevamento dell’ipoadrenocorticismo: il grande impostore

Segni clinici

Dati i vari effetti sul corpo dei glucocorticoidi rilasciati a livello endogeno (Figura 2), comprese le funzioni cardiache e gastrointestinali 12,13, i cani con ipoadrenocorticismo atipico hanno di solito segni aspecifici e vaghi, con alternanza di miglioramenti e peggioramenti, come ad esempio attività ridotta (ad es. durante prove di agility), letargia, debolezza, inappetenza, perdita di peso o basso punteggio delle condizioni fisiche (Figura 3), vomito (con o senza ematemesi) o rigurgito, diarrea (che può essere emorragica), dolore addominale e incontinenza 1,2,13,14.

Diagnostica di laboratorio

La banca dati minima deve comprendere esame emocromocitometrico completo, profilo biochimico sierico e analisi dell’urina (con valutazione del sedimento urinario e, se indicato, coltura batterica con antibiogramma e rapporto urinario proteine/creatinina). Nei cani con ipoadrenocorticismo atipico, questi test possono generalmente rivelare alterazioni subdole e aspecifiche. Tuttavia, una lieve anemia non rigenerativa è un riscontro frequente, poiché il cortisolo aumenta l’eritropoiesi e riduce il turnover eritrocitario; tuttavia, l’assenza del previsto leucogramma da stress (o persino tendenze opposte nelle singole conte cellulari, spesso indicate come “leucogramma da stress inverso”) può essere un indicatore subdolo e sfuggire all’identificazione se non valutato in modo specifico (Riquadro 1). Dati gli effetti opposti dei glucocorticoidi sulle conte neutrofile e linfocitarie, un rapporto neutrofili-linfociti ≤2,3 deve sollevare il sospetto di ipoadrenocorticismo 15.

Riquadro 1. Riscontri ematologici significativi in una cagna di 6 anni con ipoadrenocorticismo. Si nota la presenza di un “leucogramma da stress inverso” con lieve linfocitosi, eosinofilia, e rapporto neutrofili-linfociti (N/L-R) ridotto pari a 1,31. Qualsiasi N/L-R ≤2,3 deve sollevare il sospetto di ipoadrenocorticismo. 

Sono possibili riscontri condizioni come ipoglicemia (o una concentrazione glicemica da bassa a normale), ipoalbuminemia, ipocolesterolemia, attività aumentata degli enzimi epatici (con un pattern epatocellulare di aumento enzimatico, cioè l’aumento di ALT sierica è superiore a quello dell’ALP), e si potrebbe identificare un’azotemia prerenale da lieve a moderata 1. Tuttavia, può essere difficile la distinzione dall’azotemia renale, poiché i cani con ipoadrenocorticismo hanno spesso una capacità di concentrazione dell’urina ridotta (peso specifico urinario <1,030). Nella migliore delle ipotesi, alcuni o tutti questi riscontri clinicopatologici potrebbero far sorgere il sospetto di ipoadrenocorticismo, o almeno dovrebbero essere un motivo per non trascurare la possibilità che la condizione sia la causa sottostante la presentazione clinica, prima di valutare altre diagnosi differenziali (ad es. enteropatia proteinodisperdente, epatopatia cronica) con un approccio diagnostico più invasivo e che prevede l’anestesia generale. Questo è importante, perché lo stress associato a procedure invasive potrebbe mettere il cane in una situazione potenzialmente letale di ipoadrenocorticismo scompensato se la condizione rimane non riconosciuta. L’iperkaliemia e l’iponatriemia, che sono spesso espresse dalla riduzione del rapporto sodio/potassio (Na/K <27), sono riscontri caratteristici nella forma tipica di ipoadrenocorticismo, ma sono assenti nella forma atipica (Riquadro 2) 4. Gli strumenti digitali per la salute, in particolare gli algoritmi che incorporano i risultati di numerosi riscontri di routine, potranno aiutare in futuro a migliorare il rilevamento dei casi di ipoadrenocorticismo atipico 16.

Riquadro 2. Profilo biochimico sierico con gli elettroliti del cane Boxer nella Figura 3. Salvo la lieve ipoalbuminemia e le concentrazioni sieriche di colesterolo e glucosio da basse a normali, il profilo biochimico sierico di questo cane era non significativo, ed è stata sospettata un’enteropatia proteinodisperdente.

Test endocrinologici

La misurazione della concentrazione sierica basale di cortisolo è un utile test di screening (Riquadro 3). L’utilizzo di un valore basale cut-off di 2 µg/dL (55 nmol/L) esclude la diagnosi di ipoadrenocorticismo (100% di sensibilità, 63-78% di specificità) (Riquadro 4) 17,18. Se la concentrazione basale di cortisolo sierico è <2 µg/dL, per diagnosticare o escludere l’ipoadrenocorticismo occorre eseguire un test di stimolazione con ACTH 1,17,18; un cortisolo sierico <2 µg/dL è diagnostico, mentre livelli >6 µg/dL escludono la condizione. Il test di stimolazione con ACTH a basso dosaggio (utilizzando 1 µg/kg di cosintropina EV invece della dose standard da 5 µg/kg) è efficace nella diagnosi di ipoadrenocorticismo nei cani 19. La misurazione della concentrazione di ACTH endogeno (eACTH) può servire per confermare e classificare ulteriormente la natura primaria o secondaria dell’ipoadrenocorticismo (Riquadro 5) 1,15. L’ipoadrenocorticismo primario (cioè di origine surrenale) è associato a una concentrazione normale o elevata di eACTH, mentre l’ipoadrenocorticismo secondario (cioè di origine centrale che coinvolge l’ipotalamo e/o la ghiandola ipofisaria) è associato a una concentrazione di eACTH non rilevabile o bassa). 

Riquadro 3. Il profilo tiroideo e gastrointestinale del cane Boxer con ipoadrenocorticismo atipico nella Figura 3. Si rilevano basse concentrazioni di tiroxina totale e libera, ipercobalaminemia (senza precedente integrazione) e ipocortisolemia (inferiore alla concentrazione di cut-off di 55 nmol/L utilizzata per lo screening dell’ipoadrenocorticismo). Questi risultati vanno seguiti da un test di stimolazione con ACTH.

Il rapporto urinario cortisolo/creatinina (UCCR) ha ricevuto recentemente attenzione per la diagnosi di ipoadrenocorticismo canino, e un basso livello di UCCR (≤2 misurato mediante radioimmunodosaggio o ≤10 mediante immunodosaggio a chemiluminescenza) era fortemente sensibile e specifico per distinguere i cani affetti da quelli con una malattia che mima l’ipoadrenocorticismo 20.

Il deficit di mineralcorticoidi senza iperkaliemia e/o iponatriemia, che si presume sia principalmente compensato tramite meccanismi renali, può essere rilevato misurando l’aldosterone sierico prima e dopo la stimolazione con ACTH (Riquadro 6). Questo test può aiutare a differenziare i casi di ipoadrenocorticismo atipico con solo deficit di glucocorticoidi dai cani con deficit combinato di corticosteroidi ma senza alterazioni elettrolitiche 21. I profili tiroidei nei cani con ipoadrenocorticismo possono rivelare un aumento dei livelli sierici di TSH e, in alcuni casi, una diminuzione dei livelli di tiroxina (Riquadro 3); questi test non riflettono il vero ipotiroidismo e i livelli si normalizzano entro settimane (fino a 4 mesi) dopo l’avvio del trattamento dell’ipoadrenocorticismo 22.

Riquadro 6. Livelli sierici di cortisolo e aldosterone stimolati pre- e post-ACTH del cane Boxer nella Figura 3. Dopo la stimolazione con ACTH non si osservano aumenti nella concentrazione sierica sia del cortisolo che dell’aldosterone, e ciò conferma che questo cane ha un deficit di glucocorticoidi e anche un deficit di mineralcorticoidi (compensato). 

Diagnostica per immagini

Le radiografie toraciche e addominali sono generalmente poco utili nei cani con ipoadrenocorticismo, salvo quando si valuta la presenza del megaesofago associato all’ipoadrenocorticismo, ma possono essere considerate per escludere alcune diagnosi differenziali. Anche l’ecografia addominale, inclusa una valutazione approfondita di entrambe le ghiandole surrenali, è spesso non significativa, ma può suggerire l’ipoadrenocorticismo se il diametro della ghiandola surrenale è piccolo (Figura 4). L’ecografia è inoltre raccomandata nei casi sospetti per diagnosticare o escludere condizioni come neoplasia, infarto, o emorragia della surrenale 1.

Trattamento dell’ipoadrenocorticismo atipico

Avvio del trattamento

Di solito, i cani con ipoadrenocorticismo atipico sono clinicamente stabili e possono essere trattati in regime ambulatoriale. Tuttavia, l’evidenza di disidratazione all’esame obiettivo richiede almeno un breve periodo di cure in regime di ricovero con l’uso di una terapia reidratante (con una soluzione elettrolitica bilanciata) e un trattamento sintomatico aggiuntivo (ad es. farmaci antiemetici e gastroprotettivi) come indicato. L’ipoglicemia dev’essere corretta mediante somministrazione di glucosio EV (soluzione di destrosio) e occorre monitorare la glicemia.

Il prednisolone (o prednisone) è il farmaco di prima scelta per sostituire il deficit di glucocorticoidi endogeni 1,2,3. I glucocorticoidi ad azione rapida (cioè, desametasone, idrocortisone) sono usati più spesso per la terapia sostitutiva acuta con glucocorticoidi nei pazienti con crisi addisoniana. Inizialmente si somministra prednisone o prednisolone a una bassa dose antinfiammatoria (0,3-0,5 mg/kg PO ogni 12-24 ore) per alcuni giorni 1,2. Dopo questa breve fase di induzione si prosegue con la riduzione graduale della dose al minimo livello possibile (“fisiologico”) capace di trattare ancora efficacemente il deficit di glucocorticoidi endogeni senza causare effetti indesiderati evidenti, e si prosegue in questo modo come terapia di mantenimento. Trovare la dose ottimale per il singolo cane richiede qualche tempo (e pazienza da parte del proprietario), ma è generalmente compresa tra 0,05 e 0,2 mg/kg PO ogni 24 ore, a seconda della taglia e dell’età del cane (Riquadro 7). A seconda del carattere e del temperamento del cane, nei periodi di prevedibile stress si può valutare l’aumento a breve termine della dose di mantenimento di prednisone/prednisolone 1,2.

Encadré 7. Recommandations pour adapter la dose de glucocorticoïdes à l’évolution des signes cliniques et à une suspicion de sous- ou de surdosage.

La terapia sostitutiva con mineralcorticoidi è indicata nei casi di ipoadrenocorticismo tipico (cioè, nei cani con alterazioni elettrolitiche che riflettono un concomitante deficit di mineralcorticoidi), ma dev’essere considerata con cautela nei cani con diagnosi di ipoadrenocorticismo atipico a seconda dello stato dei mineralocorticoidi endogeni. Se le concentrazioni sieriche di aldosterone sono basse o non rilevabili, devono essere attentamente monitorati gli elettroliti sierici. In alternativa, si potrebbe valutare l’integrazione con mineralcorticoidi a basso dosaggio (desossicorticosterone pivalato a una dose iniziale di 1,5 mg/kg SC ogni 25-28 giorni) 23. Mentre questa, almeno in teoria, può alleviare i meccanismi che compensano il deficit di mineralcorticoidi (misurato), la terapia sostitutiva con mineralcorticoidi a lungo termine richiede anche un attento monitoraggio del paziente (elettroliti sierici, pressione arteriosa sistemica) e può comportare il rischio di potenziali effetti avversi 24. I cani con diagnosi di ipoadrenocorticismo atipico e concentrazioni normali di aldosterone sierico al basale e/o post-stimolazione con ACTH richiedono solo la sostituzione dei glucocorticoidi, ma in questi cani gli elettroliti sierici devono essere monitorati regolarmente. 

Monitoraggio del trattamento

Gli effetti indesiderati dei glucocorticoidi (ad es. polidipsia/poliuria, polifagia, incremento ponderale, perdita di massa muscolare magra, respiro affannoso, alterazioni della cute e del mantello, alterazioni comportamentali) possono verificarsi anche con dosi molto basse di prednisone/prednisolone e richiedono una riduzione della dose di circa 10-15% (Riquadro 7). In alcuni cani, stabilire se l’idrocortisone possa essere una buona scelta alternativa all’integrazione con glucocorticoidi richiede ulteriori indagini. Letargia, debolezza, iporessia o anoressia, vomito e diarrea possono indicare una sostituzione subottimale dei glucocorticoidi nei cani con ipoadrenocorticismo, e richiedono un aumento della dose di circa il 50% 1,2,3.

Nei cani con ipoadrenocorticismo atipico che ricevono la sostituzione dei mineralcorticoidi è necessario ripetere inizialmente la verifica ogni 2-4 settimane (di solito 10-14 giorni e, di nuovo, 25-28 giorni dopo l’avvio dell’integrazione con desossicorticosterone pivalato) 23. Se le concentrazioni sieriche di elettroliti (sodio e potassio) rientrano negli intervalli target, la pressione arteriosa sistemica è normale, e la dose di desossicorticosterone non è stata aggiustata di recente, si raccomanda di proseguire con il monitoraggio del trattamento ogni 1-3 mesi (a seconda della capacità del proprietario di eseguire le iniezioni di mineralcorticoidi a casa), e ogni 3-6 mesi nei cani ben controllati (a meno che l’iniezione mensile di desossicorticosterone non vada eseguita presso la clinica veterinaria). Il rilevamento di ipokaliemia, ipernatriemia o ipertensione sistemica (pressione arteriosa sistolica >140 mmHg) richiede una riduzione della dose di desossicorticosterone pivalato di circa il 10-20%, o quanto meno la sua sospensione temporanea 23. Nei cani con ipoadrenocorticismo è necessaria un’attenta valutazione degli eventuali effetti indesiderati del trattamento. La poliuria e la polidipsia, che sono tipicamente interpretate come un effetto indesiderato dell’integrazione (o eccessiva integrazione) con prednisone o prednisolone, possono anche riflettere un sovradosaggio di mineralcorticoidi (cioè, desossicorticosterone) 1,23.

Prognosi per i casi di ipoadrenocorticismo

Con un’integrazione adeguata con glucocorticoidi e, se indicato o preferito, un’integrazione con mineralcorticoidi e una valutazione di follow-up del paziente a intervalli regolari, l’ipoadrenocorticismo atipico ha generalmente una prognosi a lungo termine ottima (Figura 5) 1,2,25. Il monitoraggio della progressione verso l’ipoadrenocorticismo tipico (cioè, lo sviluppo di iperkaliemia e/o iponatriemia) è un aspetto importante nella gestione a lungo termine dei cani con ipoadrenocorticismo atipico che ricevono una monoterapia con glucocorticoidi 2,21. In questi casi, l’autrice raccomanda di ricontrollare gli elettroliti sierici ogni 3-6 mesi, e tuttavia mancano attualmente linee guida sulla frequenza del monitoraggio degli elettroliti sierici o sull’avvio dell’integrazione con mineralcorticoidi nei cani con deficit di aldosterone senza alterazioni elettrolitiche. 

Conclusione

Spesso, i proprietari riconoscono il lento esordio dell’ipoadrenocorticismo e le relative alterazioni cliniche subdole solo in via retrospettiva quando notano il rapido miglioramento e la qualità di vita superiore del loro pet in risposta al trattamento. La malattia richiede una terapia e una gestione della condizione che durano tutta la vita, e questo aspetto viene spesso percepito come un rafforzamento del legame pet-uomo; tuttavia, alcuni proprietari temono lo sviluppo di una crisi addisoniana e sono riluttanti a lasciare il cane senza sorveglianza. Ma la maggior parte dei proprietari si sente perfettamente a proprio agio nel gestire a casa un cane affetto da una qualsiasi forma di ipoadrenocorticismo spontaneo e sa, o impara presto, cosa osservare per capire se i cambiamenti nella qualità di vita richiedono ulteriore assistenza veterinaria.